CC BY
29ОБЗОРЫ
doi: 10.1 711 6/terarkh201 587469-76 © Коллектив авторов, 201 5
Эволюция представлений о микроскопическом колите
И.В. МАЕВ, Ю.А. КУЧЕРЯВЫЙ, Д.Н. АНДРЕЕВ, С.В. ЧЕРЁМУШКИН
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Evolution of ideas on microscopic colitis
I.V. MAEV, Yu.A. KUCHERYAVYI, D.N. ANDREEV, S.V. CHEREMUSHKIN
A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Аннотация
В обзоре литературе представлены современные взгляды на дефиницию, этиологию, патогенез, диагностику и лечение микроскопического колита (МК). По современным представлениям МК — это воспалительное заболевание кишечника неизвестной этиологии, характеризующееся хронической водянистой диареей, отсутствием макроскопических признаков поражения толстой кишки при наличии специфических патоморфологических изменений. Выделяют две основные формы МК, сходные по клинической картине, однако различные по гистологическим критериям: коллагенозный колит (КК) и лимфоцитарный колит (ЛК). В настоящее время распространенность МК составляет около 100 случаев на 100 000 населения, что сопоставимо с другими воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит и болезнь Крона. МК преобладает у женщин, как правило, в возрасте старше 50 лет. Этиология и патогенез МК до конца не изучены. У всех пациентов, страдающих МК, доминирующим патогномоничным симптомом служит водянистая диарея. Основным гистологическим критерием диагностики КК является утолщение субэпителиальной коллагеновой выстилки (более 10 мкм), а для ЛК — повышенное количество интраэпителиальных лимфоцитов (более 20 интраэпителиальных лимфоцитов/100 эпителиоцитов). В настоящее время топический глюкокортикостероид будесонид является единственным препаратом, эффективность которого как для индукции, так и для поддержания ремиссии МК доказана во многих клинических исследованиях.
Ключевые слова: микроскопический колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, будесонид.
The literature review gives the present-day views of the definition, etiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment of microscopic colitis (MC). In the present view, MC is an inflammatory bowel disease of unknown etiology, which is characterized by chronic watery diarrhea, no macroscopic signs of large bowel involvement in the presence of specific pathomorphological changes. There are two major forms of MC, which are similar in its clinical picture, yet, heterogeneous in histological criteria: collagenous colitis (CC) and lymphocytic colitis (LC). As of now, the prevalence of MC is about 100 cases per 100,000 population, which is similar with that in other inflammatory bowel diseases, such as ulcerative colitis and Crohn's disease. MC generally prevails in women aged over 50 years. The etiology and pathogenesis of MC have not fully investigated. Watery diarrhea is as a predominant pathognomonic symptom in all the patients with MC. The major histological criterion for the diagnosis of CC is subepithelial collagen lining thickening (more than 10 |jm) and that for LC is higher intraepithelial lymphocyte counts (more than 20 intraepithelial lymphocytes/100 epitheliocytes). The topical glucocorticosteroid budesonide is currently the only agent, the efficacy of which has been proven in both inducing and maintaining remission in patients with MC in many clinical trials.
Key words: microscopic colitis, collagenous colitis, lymphocytic colitis, budesonide.
5-АСК — 5-аминосалициловая кислота
БК — болезнь Крона
ГКС — глюкокортикостероиды
ЖК — желчные кислоты
КК — коллагенозный колит
ЛК — лимфоцитарный колит
МК — микроскопический колит
ММП — матриксные металлопротеиназы
ОШ — отношение шансов
СО — слизистая оболочка
СОТК — СО толстой кишки
СРК — синдром раздраженного кишечника
ТИМП — тканевые ингибиторы металлопротеиназ
ФР — фактор риска
ЯК — язвенный колит
VEGF — фактор роста эндотелия сосудов
История изучения и терминология. Микроскопический колит (МК) можно охарактеризовать относительно «новым» заболеванием, история изучения которого не превышает полувека. В 1976 г. шведский патоморфолог C. Lindström [1] описал клиническое наблюдение пациентки, страдающей на протяжении 2,5 года хронической водянистой диареей в отсутствие патологических изменений как лабораторных (бактериология, серология), так и инструментальных (рентгеноскопия, колоноскопия) показателей. Однако при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) C. Lindström [1] обнаружил микроскопические воспалительные изменения в сочетании с
утолщением субэпителиальной выстилки коллагеновых волокон, ввиду чего автор ввел новый термин — «коллагенозный колит» (КК) [1]. Чуть позже в 1980 г. N. Read и соавт. [2] описали серию случаев у пациентов с хронической водянистой диареей, у которых в отсутствие патологических макроскопических признаков при проведении колоноскопии идентифицировали микроскопические признаки воспалительного инфильтрата в СОТК, введя понятие «микроскопический колит». В 1989 г. A. Lazenby и соавт. [3] провели исследование, ставшее в своем роде фундаментальным для становления современной дефиниции и классификации МК. Авторы, выполнив комплексную сравнительную гистологи-
ческую оценку биоптатов толстой кишки у пациентов как с КК, так и с МК, установили, что определяющим гистологическим критерием диагностики МК является повышенное содержание интраэпителиальных лимфоцитов, и представили более точное описание данной патологии: лимфоцитарный колит (ЛК). В свою очередь термин «микроскопический колит» предложено использовать как обобщающий для описания хронической водянистой диареи с гистологическими признаками КК и ЛК [3].
Дефиниция и классификация. Согласно современным представлениям МК — воспалительное заболевание кишечника неизвестной этиологии, характеризующееся хронической водянистой диареей, отсутствием макроскопических признаков поражения толстой кишки при наличии специфических патоморфологиче-ских изменений [4, 5]. Выделяют две основные формы МК, сходные по клинической картине, однако различные по гистологическим критериям: КК и ЛК [4, 6, 7].
В период с конца прошлого — начала нынешнего века в литературе стали появляться упоминания об атипичных гистологических формах МК: гигантоклеточный МК, криптальный ЛК, олигоклеточный ЛК и псевдомембранозный КК [8—11]. По нашему мнению, а также мнению иностранных экспертов, эти формы не являются «новыми», а представляются редкими морфологическими изменениями, возникающими на фоне КК и ЛК [4, 7].
Эпидемиология и потенциальные факторы риска (ФР). Эпидемиологические данные, полученные в последние 10 лет, свидетельствуют о неуклонном росте распространенности и заболеваемости МК [12, 13]. В настоящее время распространенность МК составляет 103 случая (42 — КК, 69 — ЛК) на 100 000 населения, что сопоставимо с другими воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [14]. Заболеваемость КК варьируют от 2,6 до 10,8 на 100 000 популяции и ЛК — от 2,2 до 14 на 100 000 [14—16].
МК преобладает у женщин, как правило, в возрасте старше 50 лет [4, 7, 14]. Такая гендерная специфичность особенно характерна для КК: женщины в 7 раз чаще, чем мужчины, страдают МК этой формы [14, 17].
Стоит отметить, что у 30—50% пациентов с МК имеется по крайней мере одно сопутствующее аутоиммунное заболевание (синдром Шегрена, синдром Рейно, ревматоидный артрит, псориаз, целиакия и гипер- или гипотиреоидизм) [18]. Наиболее часто, в 10—20% случаев существует связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [19—21] и целиакией, выявляемой у 5—25% пациентов с МК [20—22]. В целом ассоциации МК с аутоиммунными заболеваниями более четко прослеживаются в популяции пациентов с КК [7, 23].
Помимо сопутствующих аутоиммунных заболеваний клинически значимым ФР развития МК является курение [24]. Недавно завершенное крупное проспективное исследование случай— контроль F. Fernández-Bañares и соавт. [25] наглядно показали, что курение является независимым ФР развития как КК (отношение шансов — ОШ 2,4), так и ЛК (ОШ 3,8).
В ряде исследований выявлена ассоциация развития МК с приемом лекарственных препаратов, что позволило некоторым авторам ввести понятие лекарственно-индуцированного МК [26]. В небольших сериях случаев и исследованиях случай—контроль продемонстрирована связь между заболеваемостью МК и применением нестероидных противовоспалительных препаратов, тиклопидина, ингибиторов протонного насоса (в частности лансопразола), статинов, блокаторов гистаминовых H2-рецепторов и карбамазепина, ингибиторов обратного захвата се-ротонина и р-блокаторов [26—31]. В ранее упомянутом исследовании F. Fernández-Bañares и соавт. [25] среди лекарственных ФР
Сведения об авторах:
Маев Игорь Вениаминович — д.м.н., проф., проректор по учебной работе, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, член-корр. РАН, засл. врач РФ, засл. деятель науки РФ Кучерявый Юрий Александрович — к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
Черёмушкин Сергей Викторович — к.м.н., ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
развития КК установлены лансопразол (ОШ 6,4), низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (ОШ 3,8), |3-блокаторы (ОШ 3,6), а для ЛК — серталин (ОШ 17,5), омепразол (ОШ 2,7) и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (ОШ 4,7) [25]. В настоящее время неизвестно, являются ли перечисленные препараты истинными причинными и пусковыми факторами развития МК, так как с учетом, что данные препараты принимают большое число людей, а заболеваемость МК не так уж и высока, скорее всего, лекарственно-индуцированные формы МК могут являться результатом идиосинкразии [32].
Этиология и патогенез. Этиология и патогенез МК до конца не изучены [4, 7, 18]. В литературе обсуждаются различные механизмы, потенциально ассоциированные с развитием МК, среди которых инфекционные и иммунологические; мальабсорбция желчных кислот (ЖК); генетическая предрасположенность; нарушения метаболизма коллагена (для КК).
Инфекционные и иммунологические механизмы. Многие исследователи связывают развитие МК с патологическим иммунным ответом на неизвестные до настоящего времени люминаль-ные антигены. Предположительно аутоиммунный механизм может индуцировать хронический воспалительный ответ в СОТК с увеличением содержания интраэпителиальных лимфоцитов. Действительно, связь МК с другими аутоиммунными заболеваниями, хороший терапевтический ответ на применение глюкокортикостероидов (ГКС) и нередкое спонтанное разрешение симптомов свидетельствуют в пользу аутоиммунного компонента [4, 18, 33].
В отдельных случаях показано достижение терапевтического эффекта при применении антибиотиков (например, метронида-зола), что свидетельствует о возможной бактериальной природе МК [34, 35]. В настоящее время наиболее активно обсуждается возможная роль иерсиниозной инфекции в генезе МК. В одном исследовании показано, что у 3 из 6 пациентов до верификации диагноза КК диагностировалась иерсиниозная инфекция (вызванная Yersinia enterocolitica), подтвержденная результатами культурального и серологического анализа кала [36]. В другом исследовании у 28% пациентов с КК выявлен положительный титр антител к Yersinia, намного превышающий результаты контрольной группы (6%) [37]. Более того, у пациентов с КК и ЛК антитела IgG к иерсиниозному белку YopH обнаруживаются чаще, чем в контроле [38]. В совокупности эти данные могут свидетельствовать о возможной роли иерсиниозной инфекции в патогенезе МК, хотя в недавнем исследовании C. Tamboli и соавт. [39] подобных, закономерностей описанным выше, не найдено.
Мальабсорбция ЖК. В некоторых исследованиях демонстрируется потенциальная роль мальабсорбции ЖК в патогенезе МК. Так, при проведении теста абсорбции (SeHCAT-тест) выявлена мальабсорбция ЖК у пациентов с МК [40, 41]. Этими же авторами показано, что применение холестирамина положительно влияет на клиническое течение заболевания [40]. Тем не менее контролируемые исследования в этой области не проводились.
Генетическая предрасположенность. Данные литературы о генетической предрасположенности к МК весьма противоречивы. С учетом редких случаев семейной кластеризации МК ассоциация развития заболевания с цитогенетическими дефектами большинством авторов ставится под сомнение [42]. Тем не менее в ряде исследований показано, что заболеваемость ЛК выше у пациентов с генотипами HLA-A1 и HLA-DRW53, а заболеваемость КК ниже у пациентов с генотипом HLA-DQ2 [43, 44].
С учетом того, что гистологическая картина КК с выраженным воспалением крипт и метаплазией клеток Панета, а также с повышенным содержанием интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке (СО) терминальных отделов подвздошной кишки похожа на БК, предприняты попытки изучить роль мутаций гена NOD2/CARD-15 у пациентов с МК [45]. Полиморфизмы гена NOD2/ CARD-15 являются первой и наиболее изученной ге-
Контактная информация:
Андреев Дмитрий Николаевич — ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии; тел.: +7(905)524-2553; e-mail: dna-mit8@mail.ru
нетической вариацией, ассоциированной с развитием БК [46, 47]. Однако в одном из крупных исследований (75 пациентов с КК и 250 лиц группы контроля) не выявлено различий по распространенности основных полиморфизмов гена NOD2/CARD-15 у пациентов с КК и группы контроля [48].
Нарушения метаболизма коллагена. Причина возникновения отложений коллагена при КК до сих пор окончательно не определена. Еще в 80-х годах XX века высказано предположение, что КК связан с альтерацией синтеза коллагена. При проведении иммуно-гистохимического анализа установлено, что субэпителиальные слои состоят из коллагена I и III типов [49, 50]. Тем не менее в последующем исследовании, проведенном T. Aigner и соавт. [51], показано, что количество коллагена I и III типов при КК и в группе контроля не различается. Позже впервые продемонстрировано повышенное накопление коллагена IV типа и тенасцина (гликопро-теина, являющегося продуктом миофибробластов) в субэндотели-альном матриксе [52]. Так как коллаген IV типа и тенасцин являются обычными компонентами внеклеточного матрикса, а концентрация м-РНК коллагена IV типа не была повышена, то, вероятно, что при КК процессы синтеза коллагена не нарушены, а наблюдается снижение интенсивности его деградации [51, 52].
Матриксные металлопротеиназы (ММП), тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играют важную роль в механизмах ремоделирова-ния внеклеточного матрикса. В исследовании T. Griga и соавт.
[53] показано, что у пациентов с КК по сравнению со здоровыми лицами экспрессия VEGF значительно повышена. Подобные результаты продемонстрированы в исследовании Y. Taha и соавт.
[54]. Помимо этого, в подтверждение гипотезы местного угнете-
ния деградации коллагена показано, что у пациентов с КК снижена экспрессия и активность ММП 1-го типа, а также повышена активность ТИМП [52].
Тем не менее до сих пор детально не изучено возможное участие генетических полиморфизмов в реализации указанных механизмов. С учетом полученных ранее результатов A. Madisch и соавт. [55] изучали роль генетических полиморфизмов отдельных ММП в развитии КК. В работе авторы анализировали полиморфизмы генов, кодирующих ММП 1, 7 и 9-го типа (MMP-1, MMP-7, MMP-9) ввиду их ключевой роли в метаболизме коллагена. Данные ММП учавствуют в деградации коллагена I и III типов, а субстратом ММП-7 служит коллаген IV типа. ММП-9 секретиру-ется в форме про-ММП-9 в комплексе с ТИМП-1. Таким образом, ММП-9 обладает высоким сродством к ТИМП-1, который ингибирует все ММП. В работе упомянутых авторов у пациентов с КК частота генотипа G/G в 6-м экзоне гена MMP-9 составила 24%, а у здоровых лиц — 14,3%. Напротив, частота полиморфизмов генов MMP-1 и MMP- 7 у пациентов с КК и у здоровых лиц не различалась [55]. Полученные результаты доказывают предположение о том, что патологическое накопление коллагена в большей степени связано со снижением интенсивности его деградации. Тем не менее представляется, что полиморфизм гена MMP-9 — лишь часть комплексного патогенетического механизма развития КК, требующего дальнейших исследований.
Таким образом, учитывая современные данные, можно предположить, что вероятнее всего в развитии МК имеется сочетание сразу нескольких независимых причинных, пусковых и патогенетических факторов, определяющих многогенную этиопа-тогенетическую модель данного заболевания (рис. 1).
Рис. 1. Возможная модель этиологии и патогенеза МК.
Таблица 1. Гистологические критерии основных форм МК
Критерий КК ЛК
Основной Утолщение субэпителиальной коллагеновой выстилки Повышенное количество интраэпителиальных
(более 10 мкм) лимфоцитов (более 20 интраэпителиальных лимфоцитов/100 эпителиоцитов)
Дополнительные Небольшое повышение количества интраэпителиальных Дегенерация поверхностного эпителия
лимфоцитов (более 10—20%) Повышение содержания лимфоцитов и плазмоци-
Дегенерация поверхностного эпителия тов в собственной пластинке СО
Повышение содержания лимфоцитов и плазмоцитов в Нормальное строение крипт собственной пластинке СО
Клиническая картина и естественное течение. У всех пациентов, страдающих МК, доминирующим патогномоничным симптомом является водянистая диарея. Несколько реже болезнь проявляется болью в животе и снижением массы тела [4]. Важно отметить, что большинство пациентов могут испытывать симптомы заболевания на протяжении 2—3 лет до установления диагноза [7].
Наиболее изучена клиническая картина КК, хотя, по мнению большинства специалистов, существенной разницы в симптоматике между двумя основными формами МК не существует. На примере большой популяции из 163 пациентов с КК I. Bohr и соавт. [56] определили следующую частоту симптомов: ночная диарея (27%), снижение массы тела (42%), боли в животе (41%), усталость (21%) и метеоризм (12%).
Причины снижения массы тела при МК разнообразны. С одной стороны, МК определенно не является истощающим заболеванием, с другой стороны, вследствие хронической водянистой диареи происходит постоянная потеря жидкости. Наконец, следует иметь в виду, что многие пациенты изменяют свое пищевое поведение и выбирают такую диету, которая позволяет снизить частоту дефекаций, однако может привести к снижению массы тела [4].
Согласно результатам длительного обсервационного исследования O.K. Bonderup и соавт. [57], течение МК доброкачественное: 44% пациентов продолжали испытывать хроническую или интермиттирующую водянистую диарею; у 17% пациентов отмечается спонтанная ремиссия с отсутствием симптомов в течение 2—10 лет.
В отличие от БК и ЯК риск возникновения колоректального рака у пациентов с МК не увеличивается в перспективе [58, 59].
Диагностика и дифференциальный диагноз. На первичном приеме предположить диагноз МК возможно при наличии у пациента следующих признаков [4]: 1) интермиттирующая или пер-систирующая, а также ночная водянистая диарея в течение нескольких недель (частота дефекации 3 раза в сутки и более); 2) возраст обычно старше 50 лет; 3) преимущественно женский пол; 4) жалобы на недержание кала; 5) курение; 6) сопутствующее лечение с применением НПВС, ингибиторов протонного насоса, блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, статинов, тиклопидина, карбамазепина; 7) сопутствующая аутоиммунная патология (ревматоидный артрит, глютеновая энтеропатия, заболевания щитовидной железы, псориаз, синдром Шегрена, синдром Рейно).
С целью подтверждения или исключения диагноза МК необходима дальнейшая диагностика с использованием колоно-скопии и биопсии толстой кишки для гистопатологического исследования. При эндоскопическом обследовании пациента необходим тотальный осмотр толстой кишки с проведением биопсии из разных ее отделов [60]. При этом большинством специалистов подчеркивается крайняя целесообразность сдачи материала биопсии на анализ осведомленным патоморфологам, способным дать наиболее квалифицированную гистологическую оценку биоптата [7, 61].
Диагностика МК базируется на данных гистологического исследования биоптатов, характерных для КК и ЛК (табл. 1), в отсутствие макроскопических изменений при выполнении эндо-
скопического исследования. Основным гистологическим критерием диагностики КК является утолщение субэпителиальной коллагеновой выстилки (более 10 мкм) (рис. 2 см. на цв. вклейке), а для ЛК — повышенное количество интраэпителиальных лимфоцитов (более 20 интраэпителиальных лимфоцитов/100 эпителиоцитов) (рис. 3 см. на цв. вклейке) [4, 5, 7].
В рамках верификации диагноза МК необходимо исключение ряда заболеваний, включая инфекционные колиты, другие воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и глютеновую энтеропатию [7].
Для исключения инфекционной причины симптоматики (например, сальмонеллез, иерсиниоз и т.д.) необходимо комплексное лабораторное обследование пациента с проведением бактериологического исследования кала и определением антител к возбудителям в сыворотке крови. Исключение БК и ЯК требует оценки как клинико-анамнестических, так и лабораторно-ин-струментальных данных [4, 5, 7]. СРК в отличие от МК, как правило, поражает лиц моложе 50 лет. Важно отметить, что для СРК характерны вариабельная консистенция стула, боли и дискомфорт в животе, а также ощущение неполного опорожнения кишечника (табл. 2) [4, 62, 63]. Для исключения глютенчувствитель-ной целиакии целесообразно проведение серологического анализа (антиэндомизиальные антитела, антиглиадиновые антитела, антиретикулиновые антитела) и гистологического исследования биоптатов двенадцатиперстной и тощей кишки [64].
Лечение. Основными целями лечения больных МК являются индукция клинической ремиссии и улучшение или нормализация качества жизни [4, 5, 7, 18, 65]. В целом стоит отметить, что у отдельных пациентов с МК возможна спонтанная ремиссия заболевания, особенно характерная для ЛК, однако многие больные нуждаются в назначении терапии [66]. Стоит отметить, что несмотря на 30-летнюю историю изучения МК к настоящему времени большинство методов лечения основаны на эмпирических подходах, тогда как доказанные методы терапии, базирующиеся на результатах крупных рандомизированных контролируемых исследований, единичны.
В настоящее время топический ГКС будесонид является единственным препаратом, эффективность которого как для индукции, так и для поддержания ремиссии МК доказана во многих клинических исследованиях. Согласно результатам метаанализов [67, 68] индукция ремиссии при лечении больных МК будесони-дом в дозе 9 мг/сут в течение 6—8 нед составляет около 80%, при этом число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного, составило 2 для КК и 3 для ЛК.
С учетом высокой частоты рецидивов после завершения индукционной терапии, которая составляет 60—80%, целесообразно рассматривать тактику назначения длительной поддерживающей терапии. В двух рандомизированных плацебо-контролируе-мых исследованиях показано, что клиническая ремиссия в сочетании с гистологическим ответом может поддерживаться у большинства пациентов с КК при терапии будесонидом в дозе 6 мг/сут в течение 6 мес [69, 70]. Аналогичных исследований в рамках поддерживающей терапии ЛК нет, однако существенной разницы в результатах не предполагается [18]. Несмотря на хороший профиль безопасности будесонида, целесообразно применение
Таблица 2. Критерии дифференциальной диагностики СРК и МК
Критерий
СРК
МК
Возраст пациентов Консистенция стула Боли и дискомфорт в животе Ночная диарея
Ощущение неполного опорожнения кишечника Снижение массы тела Недержание кала Ощущение переполнения/вздутия Сочетание с аутоиммунными заболеваниями Влияние стресса
Сочетание с психосоматическими заболеваниями Предполагаемая лекарственно-индуцируемая диарея
В большинстве случаев младше 50 лет Варьирует от мягкой до твердой Обязательно Очень редко Часто Редко
Часто Нет Часто
Нет
В большинстве случаев старше 50 лет Водянистая/мягкая Вариабельно Возможна Нет Часто
Редко Да Возможно Редко Да
Активный МК - алгоритм терапии
С учетом лекарственно-индуцированного МК и прекращения курения
Рис. 4. Алгоритм лечения МК, предложенный Европейской группой по изучению микроскопического колита (EMCG) [6].
препаратов кальция и витамина Б при назначении длительных курсов терапии [4].
Помимо будесонида для лечения пациентов с МК в клинической практике применяли широкий спектр лекарственных средств, часть из которых до сих пор используется клиницистами. Тем не менее место этих препаратов в терапии МК оценивается неоднозначно ввиду отсутствия существенной доказательной базы, основанной на результатах рандомизированных плаце-бо-контролируемых исследований.
Антидиарейные препараты, в частности лоперамид, часто используются при симптоматическом лечении больных МК. В ретроспективных исследованиях показана эффективность ло-перамида в дозе от 2 до 16 мг/сут, однако стойкая клиническая ремиссия при его применении развивается редко [17, 34, 56].
Перспективы применения системных ГКС (преднизолон) в терапии МК в настоящее время не рассматриваются. В единственном плацебо-контролируемом исследовании доказано отсутствие эффективности преднизолона (40 мг/сут) в течение 2 нед при терапии КК [71].
Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), например месалазин, проявили эффективность в ряде ретроспективных исследований и в одном проспективном исследовании без плацебо-контроля [34, 72]. Однако недавно завершенное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивалась эффективность месалазина (3 г/сут), будесо-нида (9 мг/сут) и плацебо при терапии КК в течение 8 нед, продемонстрировало неубедительную эффективность месалазина в индукции ремиссии заболевания (44%) по сравнению с плацебо (37%) при явном преимуществе будесонида (80%) [73]. Таким образом, целесообразность применения препаратов 5-АСК в рамках монотерапии МК в настоящее время ставится под сомнение.
В небольшом плацебо-контролируемом исследовании доказана эффективность применения висмута субсалицилата при терапии МК [74]. Однако ввиду небольшой выборки пациентов и неполного опубликования результатов исследования оценить перспективы этого препарата не представляется возможным.
Применение пробиотиков на основе Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animalis subspp. lactis BB12 (AB-Cap-10) в течение 12 нед в рамках рандомизированного двойного слепого исследования не выявило достоверных различий по их эффективности по сравнению с плацебо [75].
В небольших сериях случаев показана эффективность имму-носупрессоров, таких как азатиоприн и метотрексат, у пациентов с КК, резистентных или зависимых от ГКС [76, 77]. Аналогичные результаты продемонстрированы при применении инфликсима-ба и адалимумаба у резистентных к другим методам лечения пациентов с МК [78, 79]. Таким образом, несмотря на то что эффективность этих препаратов не подтверждена в контролируемых исследованиях, их целесообразно рассматривать в качестве перспективных средств при лечении тяжелых резистентных к ГКС форм МК.
В заключение, опираясь на доступные к настоящему времени доказательные данные, можно сделать вывод, что будесонид является единственным лекарственным средством, предназначенным для индукции и поддержания ремиссии обеих форм МК. Применение будесонида как препарата выбора при МК рекомендовано Европейской группой по изучению МК (EMCG) от 2012 г. [6]. В случае непереносимости будесонида или в отсутствие терапевтического ответа на его применение в клинической практике следует применять эмпирически выработанные альтернативные методы лечения (рис. 4).
ЛИТЕРАТУРА
1. Lindström C.G. Collagenous colitis' with watery diarrhoea — a new entity? Pathol Eur 1976; 11: 87—89.
2. Read N.W., Krejs G.J., Read M.G., Santa Ana C.A., Morawski S.G., Fordtran J.S. Chronic diarrhea of unknown origin. Gastroenterology 1980; 78: 264—271.
3. Lazenby A.J, Yardley J.H., Giardiello F.M., Jessurun J., Bayless T.M. Lymphocytic («microscopic») colitis: a comparative histopathologic study with particular reference to collagenous colitis. Hum Pathol 1989; 20: 18—28.
4. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Микроскопический колит: пособие для врачей. М: Форте принт 2014.
5. Ianiro G., Cammarota G., Valerio L., Annicchiarico B.E., MilaniA., Siciliano M, Gasbarrini A. Microscopic colitis. World J Gastroenterol 2012; 18 (43): 6206—6215.
6. Münch A., Aust D., Bohr J., Bonderup O., Fernández Bañares F., HjortswangH., Madisch A., MunckL.K., Ström M., Tysk C., Miehl-ke S.; European Microscopic Colitis Group (EMCG). Microscopic colitis: Current status, present and future challenges: statements of the European Microscopic Colitis Group. J Crohns Colitis 2012; 6 (9): 932—945.
7. Tromm A. Microscopic colitis. Bremen: UNI-MED 2012.
8. Goldstein N.S., Bhanot P. Paucicellular and asymptomatic lymphocytic colitis. Am J Clin Pathol 2004; 122: 405—411.
9. Yuan S., Reyes V., Bronner M.P. Pseudomembranous collagenous colitis. Am I Surg Pathol 2003; 27: 1375—1379.
10. Libbrecht L, Croes R., Ectors N, Staels F., Geboes K. Microscopic colitis with giant cell. Histopathology 2002; 40: 335—338.
11. Rubio C.A., Lindholm J. Cryptal lymphocytic coloproctitis: a new phenotype of lymphocytic colitis? J Clin Pathol 2002; 55: 138—140.
12. Gentile N.M., Khanna S., Loftus E.V. Jr, Smyrk T.C., Tremaine W.J., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R., Kammer P.P., Pardi D.S. The epidemiology of microscopic colitis in Olmsted County from 2002 to 2010: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 (5): 838—842.
13. Vigren L, Olesen M, Benoni C, Sjöberg K. An epidemiological study of collagenous colitis in southern Sweden from 2001—2010. World J Gastroenterol 2012; 18 (22): 2821—2826.
14. Pardi D.S., Loftus E.V. Jr, Smyrk T.C., Kammer P.P., Tremaine W.J., Schleck C.D., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R., Melton L.J. 3rd, Sandborn W.J. The epidemiology of microscopic colitis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Gut 2007; 56: 504—508.
15. Olesen M, Erickson S., Bohr J., Jarnerot G., Tysk C. Microscopic colitis: a common diarrheal disease. An epidemiological study in Orebro, Sweden, 1993—1998. Gut 2004; 53: 364—350.
16. Wickbom A., Nyhlin N.E.S., Bohr J., Tysk C. Stable incidences of collagenous colitis and lymphocytic colitis in Örebro, Sweden 1999—2008. Gut 2009; 58 (Suppl. II): A58.
17. Olesen M, Eriksson S, Bohr J., Järnerot G., Tysk C. Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199 Swedish patients. Gut 2004; 53: 536—541.
18. Storr M.A. Microscopic colitis: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and current management-an update 2013. ISRN Gastroenterol 2013; 2013: 352718.
19. Cindoruk M., Tuncer C., Dursun A., Yetkin I., Karakan T., Cakir N., Soykan I. Increased colonic intraepithelial lymphocytes in patients with Hashimoto's thyroiditis. J Clin Gastroenterol 2002; 34 (3): 237—239.
20. Freeman H.J. Collagenous colitis as the presenting feature of biopsy-defined celiac disease. J Clin Gastroenterol 2004; 38 (8): 664— 668.
21. Williams J.J., Kaplan G.G., Makhija S., Urbanski S.J., Dupre M., Panaccione R., Beck P.L. Microscopic colitis-defining incidence rates and risk factors: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6 (1): 35—40.
22. Koskela R.M., Niemelä S.E., Karttunen T.J., Lehtola J.K. Clinical characteristics of collagenous and lymphocytic colitis. Scand J Gastroenterol 2004; 39 (9): 837—845.
23. Nyhlin N., Montgomery S.M., Wickbom A., Tysk C, Bohr J. Symptom burden in collagenous and lymphocytic colitis compared to a matched control group. Gut 2009; 58 (Suppl. II): A309.
24. Vigren L., Sjoberg K., Benoni C., Tysk C., Bohr J., Kilander A., Larsson L., Ström M, Hjortswang H. Is smoking a risk factor for collagenous colitis?. Scand J Gastroenterol 2011; 46: 1334—1339.
25. Fernández-Bañares F., de Sousa M.R., Salas A., Beltrán B., Piqueras M., Iglesias E., Gisbert J.P., Lobo B., Puig-Diví V., García-Planella E., Ordás I., Andreu M., Calvo M., Montoro M., Esteve M., Viver J.M. Epidemiological risk factors in microscopic colitis: a prospective case-control study. Inflamm Bowel Dis 2013; 19: 411—417.
26. BeaugerieL, PardiD.S. Review article: drug-induced microscopic colitis — proposal for a scoring system and review of the literature. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 277—284.
27. Thomson R.D., Lestina L.S., Bensen S.P., Toor A., Maheshwari Y., Ratcliffe N.R. Lansoprazole-associated microscopic colitis: a case series. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2908—2913.
28. Mukherjee S. Diarrhea associated with lansoprazole. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 602—603.
29. Chagnon J.P., Cerf M. Simvastatin-induced protein-losing enteropathy. Am J Gastroenterol 1992; 87: 257.
30. Duncan H.D., Talbot 1.С., Silk D.B.A. Collagenous colitis and ci-metidine. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 819—820.
31. Fernandez-Banares F., Esteve M., Espinos J.C., Rosi-nach M., Forne M, Salas A., Viver J.M. Drug consumption and the risk of microscopic colitis. Am J Gastroenterol 2007; 102: 324—330.
32. Keszthelyi D., Penders J., Masclee A.A., Pierik M. Is microscopic colitis a drug-induced disease? J Clin Gastroenterol 2012; 46: 811—822.
33. Pardi D.S. Microscopic colitis: an update. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 860—870.
34. Bohr I., Tysk C., Eriksson S., Jarnerot G. Collagenous Colitis: Epidemiology, associated diseases and medical therapy. Gut 1994; 35 (Suppl. 4) :A2.
35. Fausa O, Forester A., Hovig T. Collagenous colitis: a clinical, histological and ultrastructural study. Scand J Gastroenterol 1985; 20 (Suppl. 107): 8—23.
36. Makinen M., Niemela S., Lehtola J., Karttunen T.J. Collagenous colitis and Yersinia enterocolitica infection. Dig Dis Sci 1998; 43: 1341 — 1346.
37. Bohr J., Nordfelth R, Tysk C, Jarnerot G. Yersinia species in collagenous colitis: A serologic study. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 711—714.
38. Miehlke S., Madisch A., Morgner A., Bethke B., Stolte M, Lehn N., Schneider-Brachert W. Relevanz von Yersinia-Outer-Membrane-Proteinen bei kollagener und lym-phozytarer Kolitis. Z Gastroenterol 2011; 49: 1007—1026.
39. Tamboli C.P., Good M.R., Reynolds E.M., Sharma P., Mitros F.A. Anti-Yersinia antibodies are not associated with microscopic colitis in an American case-control study. Scand J Gastroenterol 2011; 46: 1442—1448.
40. Ung K.A., Gillberg L., Kilander A., Abrahamsson H. Role of bile acids and bile acid binding agents in patients with collagenous colitis. Gut 2000; 46: 170—175.
41. Ung K.A., Kilander A., Willen R., Abrahamsson H. Role of bile acids in lymphocytic colitis. Hepatogastroenterology 2002; 49: 432— 437.
42. Abdo A.A., Zetler P.J., Halparin L.S. Familial microscopic colitis. Can J Gastroenterol 2001; 15: 341—343.
43. FineK.D., Do K., Schulte K., OgunjiF., Guerra R., OsowskiL., Mc-Cormack J. High prevalence of celiac sprue-like HLA-DQ genes and enteropathy in patients with the microscopic colitis syndrome. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1974—1982.
44. Fernandez-Banares F., Esteve M., Farre C., Salas A., Alsina M., Casalots J., Espinos J., Forne M, Viver J.M. Predisposing HLA-DQ2 and HLA-DQ8 haplotypes of coeliac disease and associated enteropathy in microscopic colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 1333—1338.
45. Ayata G, Ithamukkala S., Sapp H., Shaz B.H., Brien T.P., Wang H.H., Antonioli D.A., Farraye F.A., Odze R.D. Prevalence and significance of inflammatory bowel diseaselike morphological features in collagenous and lymphocytic colitis. Am I Surg Pathol 2002; 26: 1414—1423.
46. Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно-генетические механизмы развития болезни Крона. Мол мед 2014; 3: 21—27.
47. Maev I. V, Andreev D.N. Role of mutations in NOD2/CARD15, ATG16L1, and IRGM in the pathogenesis of Crohn's disease. Int J Biomed 2014; 4 (1): 7—10.
48. Madisch A., Hellmig S., Schreiber S., Bethke B., Stolte M., Miehlke S. NOD2/CARD15 gene polymorphisms are not associated with collagenous colitis. Int J Colorectal Dis 2007; 22: 425—428.
49. Hwang W.S., Kelly K, Shaffer E.A., Hershfield N.B. Collagenous colitis: a disease of pericryptal fibroblast sheath? J Pathol 1986; 149: 33—40.
50. Widgren S., Jlidi R., Cox J.N. Collagenous colitis: histologic, mor-phmetric, immunohistochemical and ultra-structural studies. Vir-chows Arch a Pathol Anat Histo-pathol 1988; 413: 287—296.
51. Aigner T., Neureiter D., Muller S., Kuspert G., Belke J., Kirchner T. Extracellular matrix composition and gene expression in collagenous colitis. Gastroenterology 1997; 113: 136—143.
52. Gunther U., Schuppan D., Bauer M., Matthes H., Stall-mach A., Schmitt-Graff A., Riecken E.O., Herbst H. Fibro-genesis and fi-brolysis in collagenous colitis. Patterns of procollagen types I and IV, matrix-metalloproteinase-1 and -13, and TIMP-1 gene expression. Am J Pathol 1999; 155: 493—503.
53. Griga T., Tromm A., Schmiegel W., Pfisterer O., Muller K.M., Brasch F. Collagenous colitis: implications for the role of vascular endothelial growth factor in repair mechanisms. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 397—402.
54. Taha Y., Raab Y., Larsson A., Carlson M., Loof L., Gerdin B., Thorn M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) — a possible mediator of inflammation and mucosal permeability in patients with collagenous colitis. Dig Dis Sci 2004; 49: 109—115.
55. Madisch A., Hellmig S., Schreiber S., Bethke B., Stolte M., Miehlke S. Allelic variation of the matrix metallo-proteinase-9 gene is associated with collagenous colitis. Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 2295—2298.
56. Bohr I., Tysk C., Eriksson S., Abrahamsson H., Jarnerot G. Col-lagenous colitis — A retrospective study of clinical presentation and treatment in 163 patients. Gut 1996; 39: 846—851.
57. Bonderup O.K., Folkersen B.H., Gjersoe P., Teglbjaerg P.S. Collag-enous colitis: a long-term follow-up study. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 493—495.
58. Chan J.L., Tersmette A.C., Offerhaus G.J.A., Gruber S.B., Bayless T.M., Giardiello F.M. Cancer risk in collagenous colitis. Inflam Bowel Dis 1999; 5: 40—43.
59. Madisch A., Miehlke S, Lindner M, Bethke B., Stolte M. Clinical Course of collagenous colitis over a period of 10 years. Z Gastroenterol 2006; 44: 971—974.
60. Thijs W.J., van Baarlen J., Kleibeuker J.H., Kolkman J.J. Microscopic colitis: prevalence and distribution throughout the colon in patients with chronic diarrhea. Neth J Med 2005; 63: 137—140.
61. Andrews C.N., Beck P.L., Wilsack L.H., Urbanski S.J., Storr M. Evaluation of endoscopist and pathologist factors affecting the incidence of microscopic colitis. Canadian J Gastroenterol 2012; 26: 515—520.
62. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкин С.В. Эволюция представлений о синдроме раздраженного кишечника. М: Форте принт 2013.
63. Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Алгоритм диагностики и лечения синдрома раздраженного кишечника. Consilium Medicum. Гастроэнтерология 2013; 1: 80.
64. Ingle S.B., Adgaonkar B.D., Ingle C.R. Microscopic colitis: Common cause of unexplained nonbloody diarrhea. World J Gastroin-test Pathophysiol 2014; 5 (1): 48—53.
65. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Шифрин О.С., Галимова С.Ф., Юрманова Е.Н. Микроскопический колит: клинические формы, диагностика, лечение. Рус журн гастроэнтерол, ге-патол, колопроктол 2006; 6: 56—60.
66. Guslandi M. Microscopic colitis: a therapeutic challenge. World J Gastroenterol 2013; 19 (23): 3531—3533.
67. Chande N, MacDonald J.K., McDonald J.W.D. Interventions for treating microscopic colitis: a cochrane inflammatory bowel disease and functional bowel disorders review group systematic review of randomized trials. Am J Gastroenterol 2009; 104 (1): 235—241.
68. StewartM.J., Seow C.H., StorrM.A. Prednisolone and budesonide for short- and long-term treatment of microscopic colitis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 (10): 881—890.
69. Miehlke S., Madisch A., Bethke B., Morgner A., Kuhlisch E., Henker C., Vogel G., Andersen M, Meier E., Baretton G., Stolte А. Oral budesonide for maintenance treatment of collagenous colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenter-ology 2008; 135: 1510—1516.
70. Bonderup O.K., Hansen J.B., Teglbjaerg P.S., Christensen L.A., Fallingborg J.F. Long-term budesonide treatment of collagenous colitis — a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gut 2009; 58: 68—72.
71. MunckL.K., Kjeldsen J., Philipsen E., Fischer H.B. Incomplete remission with short-term prednisolone treatment in collagenous colitis: a randomized study. Scand I Gastroenterol 2003; 38: 606— 610.
72. Calabrese C., FabbriA., AreniA., ZahlaneD., Scialpi C., DiFebo G. Mesalazine with or without cholestyramine in the treatment of microscopic colitis: randomized controlled trial. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 809—814.
73. Miehlke S., Madisch A., Kupcinskas L., Petrauskas D., Böhm G., Marks H.J., Neumeyer M., Nathan T., Fernández-Bañares F., Greinwald R, Mohrbacher R, Vieth M, Bonderup O.K.; BUC-60/ COC Study Group. Budesonide is more effective than mesala-mine or placebo in short-term treatment of collagenous colitis. Gastroenterology 2014; 146: 1222—1230.
74. Fine KO.F., Lee E., Lafon G., Tanzi M. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of bismuth subsalicylate for microscopic colitis Gastroenterology 1999; U6: A880.
75. Wildt S., Munck L.K., Vinter-Jensen L., Hanse B.F., Nordgaard-Lassen I., Christensen S., Avnstroem S., Ras-mussen S.N., Rumessen J.J. Probiotic treatment of collagenous colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with Lactobacillus aci-dophilus and Bifidobacterium animalis subsp. Lactis. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 395—401.
76. Pardi D.S., Loftus E. V., Jr., Tremaine W.J., Sandborn W.J. Treatment of refractory microscopic colitis with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gastroenterology 2001; 120: 1483—1484.
77. Riddell I., Hillman L., Chiragakis L., Clarke A. Collagenous colitis: oral low-dose methotrexate for patients with difficult symptoms: long-term outcomes. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 1589—1593.
78. Esteve M., Mahadevan U., Sainz E., Rodriguez E., Salas A., Fer-nandez-Banares F. Efficacy of anti-TNF therapies in refractory microscopic colitis. J Crohns Colitis 2011; 5: 612—618.
79. Münch A., Ignatova S., Ström M. Adalimumab in budesonide and methotrexate refractory collagenous colitis. Scand J Gastroenterol 2012; 47: 59—63.
Поступила 22.09.2014
