CC BY
36
ВАЖНЕЙШИЕ ДОСТИЖЕНИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ
Эволюция представлений о диагностике и лечении гипотиреоза
Мохорт Т.В.,
доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Mokhort TV.
Belarusian State Medical University, Minsk
Evolution of presentations about the diagnosis
and treatment of hypothyroidism
Резюме. За последнее десятилетие возросло количество пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом, что определяет значимость алгоритмов диагностики и лечения этой патологии. Приведены современные рекомендации по диагностике, особенностям лечения в различных клинических ситуациях (пожилой возраст, беременность, тиреоидная карцинома). Рассмотрены вопросы особенностей приема левотироксина натрия, определены риски его передозировки и обоснована целесообразность использования точных дозировок лекарственного средства. Приведены данные по потенциальному использованию лиотиронина. Уделено внимание проблеме субклинического гипотиреоза и приведены рекомендации по его лечению. Изложены современные рекомендации по диагностике и ведению тиреоидных дисфункций при использовании вспомогательных репродуктивных технологий.
Ключевые слова: гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, левотироксин натрия, тиреоидные дисфункции при вспомогательных репродуктивных технологиях.
Медицинские новости. - 2022. - №6. - С. 4—12.
Summary Over the past decade, the number of patients with overt and subclinical hypothyroidism has increased, which determines the importance of algorithms for the diagnosis and treatment of this pathology. Modern recommendations on diagnosis, treatment features in various clinical situations (old age, pregnancy, thyroid carcinoma) are given. The issues of the peculiarities of levothyroxine sodium taking are considered, the risks of its overdose are determined and the expediency of using exact dosages of the drug is justified. Data on the potential use of liothyronine are presented. Attention is paid to the problem of subclinical hypothyroidism and recommendations for its treatment. Modern recommendations on the diagnosis and management of thyroid dysfunctions with the use of assisted reproduction technologies are presented. Keywords: hypothyroidism, subclinical hypothyroidism, sodium levothyroxine, thyroid dysfunction in assisted reproductive technologies. Meditsinskie novosti. - 2022. - N6. - P.4-12.
Актуальность проблемы гипотиреоза в последние десятилетия возрастает, что обусловлено увеличением продолжительности жизни, доступности гормонального тестирования. В то же время данные по распространенности этой патологии варьируют в широких пределах (в среднем 0,3-2%) при оценке манифестных форм и превышают 20% в отдельных группах населения по результатам проведенных эпидемиологических исследований с учетом субклинического гипотиреоза. Данные официального отчета эндокринологической службы Республики Беларусь учитывают различные этиологические формы гипотиреоза (послеоперационный - распространенность составила 447,79 на 100 000 населения, врожденный - 7,63 на 100 000 населения, и другие формы, включая аутоиммунный тиреоидит (АИТ), вторичный гипотиреоз и др. - распространенность 1082 на 100 000 населения). К сожалению, при этом не оценивается информация по распространенности субклинического гипотиреоза (СГипо), что имеет принци-
пиальное значение, так как лечебная тактика при выявлении этой патологии претерпевает значительные изменения в последнее десятилетие.
Доказательство факта снижения тиреоидной функции, то есть диагностика гипотиреоза, в подавляющем числе случаев - первичного, основана на определении уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина (Т4) или его свободной фракции (св.Т4). Изолированное повышение ТТГ (в диапазоне 4,0-10,0 мМЕ/л), выявленное дважды, с интервалом 2-3 месяца при интактном уровне св.Т4, свидетельствует о СГипо, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение Т4 подтверждает наличие манифестного гипотиреоза. Вторичный гипотиреоз - редкое заболевание, на его долю приходится не более 1% всех случаев гипотиреоза, его диагноз подтверждается нормальным или сниженным уровнем ТТГ и сниженным св.Т4 Определение антител к компонентам щитовидной железы (антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ ТПО),
тиреоглобулину) не является маркером тиреоидной функции, а позволяет судить об этиологии патологического процесса (повышение уровня в 2 раза выше верхней границы референсного интервала -маркер тиреоидной аутоиммунности (ТАИ)). Важно помнить, что однократное выявление диагностических показателей ТАИ позволяет подтвердить ее наличие и не требует мониторинга.
СГипо в подавляющем большинстве случаев не имеет явных клинических проявлений, которые бы позволили его заподозрить, а манифестный, имея очевидные разнообразные проявления, маскируется под многочисленные соматические, неврологические, гинекологические и другие заболевания (табл. 1). Основные клинические проявления манифестного гипотиреоза включают увеличение массы тела, утомляемость, плохую переносимость холода, сухость кожных покровов, потерю и ухудшение структуры волос, отечность лица, плотные отеки, локальные или общие, макроглоссию, снижение тембра и/или
ОаблОЦаЦ Клинические «маски» манифестного гипотиреоза
Общие метаболические Увеличение массы тела, непереносимость холода, утомляемость, микседема, гипотермия
Неврологические Миопатический синдром, туннельный синдром
Гастроэнтерологические Обстипация, дискинезия желчных путей, желтушный цвет кожи
Кардиологические Брадикардия, гидроперикард, диастолическая гипертен-зия, гиперлипидемия
Дерматологические Гиперкератоз, алопеция, в том числе гнездная, онихоли-зис, желтые ладони
Психиатрические Депрессия, когнитивные нарушения, деменция
Гематологические Анемия (нормо- или гипохромная)
Гинекологические Дисфункциональные маточные кровотечения, менструальные дисфункции, аменорея, бесплодие
Нефрологические и электролитные Отечный синдром, снижение скорости клубочковой фильтрации, гипонатриемия
Хирургические Динамическая кишечная непроходимость, желчекамен-ная болезнь
Эндокринные Зоб, дисгликемия, гиперпролактинемия, нарушение половой функции, гипогонадизм, клинические проявления акромегалии, нарушение роста при манифестации в детском возрасте
осиплость голоса, когнитивные нарушения, дизартрию, амимию, парестезии, мышечную слабость, снижение рефлексов, запястный туннельный синдром, боли в суставах и/или мышцах и др. [1, 2]
Принципиальным является влияние гипотиреоза на кардиоваскулярные риски. Мета-анализ 55 когортных исследований с участием 1 898 314 участников продемонстрировал, что пациенты с гипотиреозом по сравнению с лицами с эутиреозом имели более высокие риски развития ишемической болезни сердца (ИБС) (относительный риск (ОР): 1,13; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-1,26), инфаркта миокарда (ОР: 1,15; 95% ДИ 1,05-1,25), сердечной смертности (ОР: 1,96; 95% ДИ 1,38-2,80) и смертности от всех причин (ОР: 1,25; 95% ДИ 1,13-1,39), что позволяет рассматривать гипотиреоз как фактор риска ИБС и сердечной смертности [3].
Несмотря на яркие клинические проявления манифестного гипотиреоза, их разнообразие приводит к сложности установления диагноза и актуализирует необходимость лабораторного тестирования, являющегося облигатным, для подтверждения диагноза. При этом существует ряд сложностей, которые следует учитывать.
1. При различных острых или хронических нетиреоидных заболеваниях (постинфарктный период, тяжелая инфекционная патология, включая СOVID-19, декомпенсация сахарного диабета, тяжелые травмы, голодание, хроническая болезнь почек, цирроз печени, сепсис и др.) может нарушаться периферическое дейодирование Т4 в Т3, что направлено на сохранение энергии и торможение катаболических процессов, что проявляется синдромом низкого Т3 на фоне нормальных уровней ТТГ и св.Т4.
2. Многие лекарственные средства оказывают влияние на тиреоидный статус [4]. В таблице 2 приведены наиболее важные лекарственные препараты, влияющие на функцию щитовидной железы (ЩЖ).
3. Доказано влияние дефицита селена на практически 2-кратное повышение заболеваемости манифестным и СГипо [5, 6].
Лечение манифестного гипотиреоза основано на проведении заместительной терапии препаратами левотироксина
натрия (ЦГ4), который, по данным СУп-Са1с.сот за 2020-2021 годы, занимает вторую позицию по частоте назначения в США [7]. Простота использования ЦГ4 основывается на отсутствии циркадного ритма секреции тиреоидных гормонов (ТГ), что позволяет моделировать их эндогенную секрецию при ежедневном использовании его стабильной дозы, а также на высокой биодоступности LТ4 при пероральном приеме и длительном периоде (около 7 суток) полужизни.
Аксиомы заместительной терапии включают назначение LТ4 пациентам:
- без кардиальной патологии моложе 55 лет: из расчета 1,6-1,8 мкг/кг/сутки на 1 кг идеальной массы тела; ориентировочная начальная доза для женщин -50-100 мкг/сутки, для мужчин - 50-150 мкг/сутки; доза повышается каждые 2 недели на 25-50 мкг до поддерживающей дозы (150-200 мкг/сутки) и достижения целевого уровня ТТГ;
- с кардиальной патологией или старше 55 лет: начальная доза - 12,5-25 мкг/сутки с постепенным увеличением по 12,5-25 мкг с интервалом 2 месяца до нормализации ТТГ (при появлении или ухудшении кардиальной симптоматики проводится коррекция сердечно-сосудистой патологии). Альтернативный вариант
предусматривает дискретное увеличение начальной дозы в зависимости от уровня ТТГ с 25 до 75 мкг.
Целевой уровень ТТГ - 2,54,5 мМЕ/л, при этом не существует проспективных исследований, подтверждающих пользу поддержания ТТГ менее 4,5 мМЕ/л. В крупном анализе 162 369 пациентов с гипотиреозом и 863 072 измерениями уровня ТТГ было доказано, что по сравнению с контрольной категорией ТТГ (2-2,5 мМЕ/л) риск ИБС и сердечной недостаточности повышался при высоких концентрациях ТТГ (>10 мМе/л) (коэффициент риска 1,18 (95% ДИ 1,021,38; р=0,03) и 1,42 (95% ДИ 1,21-1,67; р<0,001) соответственно). Повышенная смертность наблюдалась при низких и высоких значениях ТТГ (коэффициент риска 1,18 (95% ДИ 1,08-1,28; р<0,001), 1,29 (95% ДИ 1,22-1,36; р<0,001) и 2,21 (95% ДИ 2,07-2,36; р<0,001) для ТТГ <0,1 мМЕ/л, 4-10 и >10 мМЕ/л соответственно). Также отмечено увеличение риска хрупких переломов у пациентов с самым высоким уровнем тТг (>10 мМЕ/л) (ОР: 1,15 (1,01 к 1,31; р=0,03)). Таким образом, были подтверждены неблагоприятные последствия для здоровья при выходе уровня ТТГ за пределы диапазона 2-2,5, особенно выше верхнего
цабЕиЕаВ Лекарственные препараты, влияющие на функцию ЩЖ
Механизм действия Препараты Эффект
Модификация продукции ТТГ гипофизом Допамин, добутамин, глюкокортикоиды, октреотид -
Нарушение синтеза и высвобождения тиреоидных гормонов при поступлении избытка йода Контрастные средства, амиодарон, препараты местного действия +/-
Влияние на синтез или высвобождение тирео-идных гормонов Литий, глюкокортикоиды, аминоглютетимид -
Подавление Т4-Т3 5'-дейодирования Амиодарон, глюкокортикоиды, бета-адреноблокаторы1, контрастные средства (иопаноевая кислота, иопадат) -
Модификация иммунного ответа Интерлейкин-1, а-интерферон, у-интерферон, моноклональные антитела
Изменение связывания Т4 и Т3 с белками плазмы Изменение уровня ТСГ Вытеснение Т4 и Т3 из связи с белками Эстрогены, героин, метадон, клофибрат, 5-фторурацил, перфеназин, тамоксифен Фуросемид, салицилаты, фенитоин, карбамазепин, НПВС2, гепарин3 +
Вытеснение тканевого пула Т4 Алкилирующие агенты, оральные холецистографические препараты -
Модификация действия тиреоидных гормонов Амиодарон, фенитоин +
Усиление клиренса Т4 и Т3 Барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, сертралин (?), флуок-сетин (?), дотиепин (?) ? +/-
Нарушение кишечной абсорбции Т4 Алюминия гидрохлорид, железа сульфат, холестирамин, колестипол, сукральфат, препараты сои, каексалат +
Примечание: 1 - в сочетании с мембраностабилизирующим эффектом, например, пропранолол; 2 - некоторые препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (см. Lim и соавт., 1988); 3 - нарушение развивается при определении уровня тиреоидных гормонов in vitro после назначения гепарина in vivo; (-) - подавление; (+) - стимуляция; (+/-) - эффект зависит от функции ЩЖ; ? - спорный факт.
контрольного значения (рис. 1) [8]. При этом риск избыточного лечения ЦГ4, по данным исследования, проведенного в Колорадо, достигает 20% [9]. Передозировка ЦГ4, сопровождающаяся повышением св.Т4, жестко ассоциирована с повышением риска фибрилляции предсердий - доказанного фактора риска внезапной кардиоваскулярной смерти, особенно у лиц старше 65 лет (рис. 2, 3) [10]. Понимание риска избыточного лечения определяет необходимость мониторинга с целью предупреждения потенциальных кардиальных нарушений и точности дозировки И4. Для обеспечения точного дозирования целесообразно использование лекарственных средств, имеющих разнообразные дозировки. Примером может служить Эутирокс®, который доступен на нашем рынке в дозировках 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг и позволяет не делить таблетку для обеспечения необходимой лечебной дозы для ежедневного приема. Деление таблетки не обеспечивает точности дозировки независимо от наличия насечки в 15% случаев (несоответствие спецификации фармакопеи США по однородности содержимого) [11]. Практика чередования доз ЦГ4 (приема различных
доз через день или по определенным дням недели) не является рекомендованной международными экспертами.
Традиционно рекомендуется принимать И4 за 30-60 минут до завтрака, но доказана потенциальная возможность приема препарата перед сном через 4 часа после последнего приема пищи с равноценной его эффективностью [12].
Равноценная эффективность приема ЦГ4 перед завтраком и перед сном подтверждена в мета-анализе 2884 статей и баз данных (рис. 4) [13]. Необходимость интервала между приемом И4 и едой обусловлена тем, что пища, пищевые волокна и кофе эспрессо препятствуют всасыванию ЦГ4. Нарушения всасывания, которые влияют на абсорбцию И4,
Коэффициенты риска с 95% ДИ для различных исходов и ТТГ относительно референтной категории 2-2,5 мМЕ/л
Стратифицированный анализ ассоциации между уровнем св. Т4 в нормальном диапазоне и риском фибрилляции предсердий
Повышение св. Т4 ассоциировано с риском фибрилляций у лиц старше 65 лет (абсолютный риск)
- age <65 years — age > 65 years
И
Serum FT4 in normal range, pmol/L
J Clin Endocrinol Metab 2015,100(10):3718 -3724
Результаты мета-анализа по сравнению с показателями после приема ЦГ4 натощак и перед сном
Taking L-T4 before breakfast Taking L-T4 ar bedtime
Std. Mean Difference
Study or Subgroup— David 2001 2.06 SD 1.28 Total 15 1.77 SD 1.32 Total. 15 5.9% IY. Random. 35a CI 0.22 [-0.50.0.94] Year 2001
Bolk 2010 2.66 2.53 47 2.36 2.55 43 11.0% 0.12 [-0.30.0.53] 2010
Rajput 2011 5.13 9.36 77 3.27 4.19 75 13.3% 0.25 [-0.07.0.57] 2011
Yuan 2015 12.1 7.19 17 3.9 3.47 17 5.4% 1.42(0.66.2.18] 2015
Ah mod 2016 6.5 9.2 41 7.7 10.4 41 10.6% -0.121-0.55.0.31] 2016
Akin 2018 3.7 1.5 70 3.4 1.6 70 13.0% 0.191-0.14.0.52] 2018
Skelm 2018 2.08 1.64 28 2.3 1.64 28 8.7% -0.131-0.66.0.39] 2018
Srivastava 2018 2.14 1.16 29 2 07 0.99 30 9.0% 0.06 1-0.45.0.57] 2018
Apaydin 2018 2.87 1.32 60 3.62 3.86 60 12.3% -0.26 1-0.62.0.10] 2018
Chen 2018 2.54 0.44 43 2 61 0.31 43 10.8% -0.181-0.61.0.24) 2018
Total (95% CI) 427 422 100.0% 0.091-0.12. 0.30]
Heterogeneity: Таи1 - 0.06: ChP - 9.ЭЗ. dl» 9 (F ■ 0.02): V" 55%
Test for overall effect Z 0.86 (P 0.39)
Std. Mean Difference IV, Random. »%CI
Преимущества приема натощак
Преимущества приема перед сном
Pang X, Pu T, Хи L. Sun R. Clin Endocrinol (Oxf) 2020; 92(5): 475-481
включают целиакию, воспалительные заболевания кишечника, непереносимость лактозы, а также инфекцию Helicobacter pylori и атрофический гастрит, последствия хирургического лечения кишечника и др. Многие широко используемые лекарственные средства, такие как секвестранты желчных кислот, сульфат железа, сукральфат, карбонат кальция, содержащие алюминий антациды, фос-фат-связывающие средства, ралокси-фен, ингибиторы протонной помпы и др., препятствуют всасыванию левотироксина [4]. На конгрессе ENDO 2021 были доложены результаты оценки данных 538 137 пациентов, получавших LT4 (США, Мичиган, 2004-2017 годы), согласно которым 31,6% пожилых пациентов, получающих LT4, одновременно применяют другие лекарственные средства, которые могут повлиять на точность тестов оценки функции ЩЖ, что приводит к снижению эффективности лечения [14]. У женщин, получающих заместительную менопау-зальную терапию, может потребоваться увеличение дозы LT4. Потребность в LT4 повышается во время беременности на 30-50%. Некоторые состояния (пожилой возраст, ожирение) приводят к снижению потребности в тироксине.
Контроль адекватности лечения проводится по уровню ТТГ определение которого рекомендуется проводить 1 раз в 3 месяца до достижения целевого и сравнимого результата с последующим контролем 1 раз в год [15, 16].
Дискутабельным является вопрос межсезонной вариабельности заместительных доз LT4. Несмотря на общепри-
нятую точку зрения об ее отсутствии, появились публикации, свидетельствующие о снижении уровней периферических ТГ и незначительном повышении ТТГ в зимние месяцы, что может иметь клиническое значение [17, 18].
Также обсуждается вопрос о целесообразности использования лиотиронина, который представляет собой фракцию Т3. Это основано на факте более частого, чем в здоровой популяции, наличия психологических и когнитивных нарушений и плохого самочувствия при терапии ЦГ4, даже при поддержании нормальных значений ТТГ, что объясняют полиморфизмом некоторых генов (в частности, PDE8B), участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов - транспортеров ТГ и дейодиназ [19, 20]. В то же время доля лиц с неудовлетворительным самочувствием соответствует количеству взрослых с неспецифическими жалобами и нормальной функцией ЩЖ. В вышеприведенном анализе не учитывалась роль коморбидной патологии. В настоя-
щее время рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации, основанные на мнении экспертов, констатируют, что комбинированная терапия П4 и лиоти-ронином может быть рекомендована как альтернатива у комплаентных пациентов, получающих ЦГ4, при сохраняющихся жалобах, несмотря на нормализацию ТТГ, при исключении других заболеваний, которые могут быть их причиной, и при резистентности к терапии 1Г4 [21]. При планировании лечения следует учитывать, что лиотиронин однозначно противопоказан во время беременности и при наличии аритмий сердца. Резюмируя этот фрагмент, можно утверждать, что исследования с лиотиронином не дают исчерпывающего результата по обоснованности его применения и определяют необходимость проведения исследований качественного дизайна [22].
Отдельно стоит остановиться на проблеме использования ЦГ4 после хирургического лечения наиболее частой формы тиреоидной карциномы - папиллярного
ОбшИШаН Характеристики стадирования послеоперационного риска рецидива дифференцированного рака ЩЖ
Низкий риск (риск рецидива 5%) Промежуточный риск (риск рецидива 5-20%) Высокий риск (риск рецидива >20%)
Папиллярный рак: интратиреоидный, размер первичного очага Т1-3ШМ0; неагрессивный вариант гистологического строения, инкапсулированный фолликулярный рак Т1-3 с инвазией капсулы опухоли либо единичных (<4) кровеносных сосудов; отсутствие накопления 1131 за пределами ложа ЩЖ Папиллярный рак: опухоли любого размера с минимальным экстратиреоидным распространением либо интратиреоидный 1-4 см, агрессивный вариант гистологического строения; сЖ либо метастазы в лимфатические узлы шеи при сШ, либо метастазы без образования конгломератов; накопление 1131 за пределами ложа ЩЖ Папиллярный/фолликулярный рак: макроскопическое прорастание за пределы капсулы ЩЖ; N1 с образованием конгломератов; М1; фолликулярный рак с инвазией крупных кровеносных сосудов за пределами капсулы опухоли и/или более 4 фокусов инвазии кровеносных сосудов капсулы опухоли
ТТГ и св.Т4 в зависимости от вида терапии
Вид терапии ТТГ св.Т4
Супрессивная <0,1 мМЕ/л В пределах верхней границы референсных значений
Мягкая супрессия 0,1-0,5 мМЕ/л В переделах нормы
Заместительная терапия 0,5-2,0 мМЕ/л В переделах нормы
рака. В таблице 3 приведены характеристики стадирования послеоперационного риска рецидива, которые устанавливаются онкологами и определяют выбор супрессивной или заместительной терапии ЦГ4.
Для пациентов низкого риска рецидива супрессивная терапия не рекомендуется ввиду отсутствия увеличения выживаемости и ухудшения качества жизни, вместо этого рекомендуется проведение заместительной терапии И4. В случаях отнесения больного к категории промежуточного и высокого риска показана супрессивная терапия с целью повышения показателей выживаемости за исключением лиц с фибрилляцией предсердий, которым рекомендуется обеспечение мягкой супрессии [23-25]. Значения ТТГ и св.Т4 в зависимости от вида терапии И4 приведены в таблице 4.
Наиболее спорной проблемой является СГипо, распространенность которого превышает 10%. Как указывалось выше, эта патология устанавливается при выявлении повышенного уровня ТТГ (в диапазоне 4,0-10,0 мМЕ/л) и уровне св.Т4 в пределах референсных значений, выявленного дважды с интервалом 2-3 месяца. Терминологическое определение СГипо подразумевает отсутствие явной клинической симпоматики, позволяющей установить диагноз, но тем не менее доказано, что в
когортах лиц с СГипо чаще, чем в общей популяции встеречается дислипидемия, кардиоваскулярная патология, что ассоциировано с повышением риска смертности [26]. В течение многих лет СГипо связывали с прогрессирующим снижением когнитивной функции, однако последние, корректно проведенные рандомизированные клинические исследования, свидетельствуют об отстутвии негативного влияния СГипо на смертность от сердечно-сосудистой патологии и когнитивные функции [27].
Ответ на вопрос, обосновано ли лечение СГипо, должен базироваться на понимании его прогрессии в манифестный гипотиреоз и позитивном влиянии на кардиоваскулярные риски, когнитивную функцию и качество жизни.
По данным Викгемского исследования, скорость прогрессирования СГипо в манифестный зависит от наличия признаков ТАИ (АТ ТПО и/или АТ ТГ) [28]. При повышении ТТГ но нормальном уровне АТ ТПО за 20 лет манифестный гипотиреоз развился у 33% пациентов, а в случае наличия признаков ТАИ скорость прогрессирования составила 4,5% в год, и через 20 лет манифестный гипотиреоз был выявлен у 55% лиц из когорты наблюдения.
Второй вопрос - влияние заместительной терапии 1Г4 на кардиова-скулярные исходы. В опубликованном
в 2012 году исследовании проведен сравнительный анализ связи между лечением СГипо с заболеваемостью ИБС и смертностью в группах лиц 40-70 и старше 70 лет. В результате было доказано, что лечение СГипо ассоциировано с меньшим количеством случаев кардиоваскулярных событий у лиц моложе 70 лет и их увеличением в старшей возрастной группе [29]. В более позднем исследовании показано, что недостижение жестких целевых критериев компенсации гипотиреоза у пожилых пациентов (старше 80 лет) не сопровождается негативным влиянием на здоровье [30].
В 2020 году на основании систематического обзора рандомизированных контролируемых исследований было разработано руководство, направленное на изменение практики лечения СГипо. Текущие рекомендации, как правило, рекомендуют ЦГ4 для взрослых людей моложе 70 лет с более низкими значениями ТТГ и имеющих симптомы или особые показания для назначения (например, беременность). Указанный обзор включал 21 наблюдение за 2192 участниками и позволил заключить об отсутствии клинически значимых преимуществ для качества жизни или симптомов, связанных со ЩЖ, включая симптомы депрессии, усталость и индекс массы тела (доказательства от умеренного до высокого качества). Заместительная терапия ЦГ4 может оказывать незначительное влияние или вообще не влиять на сердечно-сосудистые события или смертность (доказательства низкого качества), но вред был измерен только в одном исследовании с небольшим количеством событий за два года наблюдения. [руппа экспертов пришла к выводу, что почти всем взрослым с СГипо не при-
несет пользы лечение ТГ а привнесут в жизнь пациента бремя пожизненной терапии, необходимость контроля лечения при неопределенности в отношении потенциального вреда. В итоге авторы настоятельно рекомендуют не назначать LT4 взрослым с СГипо (это не относится к женщинам, которые пытаются забеременеть, или пациентам с ТТГ >20 мМЕ/л) и акцентируют внимание на необходимость следить за прогрессированием дисфункции ЩЖ у этой категории лиц [31]. Американская тиреоидологическая ассоциация и National Insitute for Health and Care Excellence (Великобритания) указывают на необходимость смещения возрастного ценза при принятии решения о терапии СГипо в сторону снижения до 65 лет [15, 32].
Согласно проекту национальных протоколов, при СГипо решение о назначении лечения принимается в индивидуальном порядке. Пациентам в возрасте до 70 лет рекомендуется пробное лечение LT4 в течение 3 месяцев с оценкой эффективности и исчезновения симптомов, а у лиц старше 70 лет с уровнем ТТГ >10,0 мМЕ/л при 2-кратном исследовании терапия LT4 проводится при наличии клинических симптомов гипотиреоза или высоком сердечнососудистом риске [33].
Отдельная категория пациенток -женщины, планирующие беременность и/или беременные. Доказано, что при физиологической беременности вследствие повышения уровня тироксинсвя-зывающего глобулина снижается св.Т4, поэтому наряду с оценкой ТТГ измерять рекомендуется общий Т4 [34]. Однако практически все исследования выполнены на основании оценки уровня св.Т4, который является рекомендуемым исследованием в большинстве национальных протоколов и рекомендаций.
Бесспорной рекомендацией в случаях гипотиреоза, диагностированного до беременности, является подбор дозы LT4 до достижения ТТГ менее 2,5 мМЕ/л на этапе планирования беременности с увеличением дозы LT4 на 4-8-й неделе беременности на 30-50% [34]. Контроль уровня рекомендуется проводить не реже 1 раза в триместр, но кратность может быть увеличена до 1 раза в 2 недели. Целевые уровни ТТГ рекомендованные экспертами, по триместрам приведены в таблице 5.
При ясности терапии при манифестном гипотиреозе, выявленном до беременности, спорным является вопрос тактики ведения при первичном выявлении повышенного уровня ТТГ после наступления беременности. Основные доводы, рекомендующие достижение вышеуказанных референсных значений ТТГ, базируются на негативном влиянии гипотиреоза на когнитивные функции потомства. Крупное исследование The Controlled Antenatal Thyroid Screening (CATS) study продемонстрировало, что назначение LT4 матерям во время беременности не оказывало влияния на улучшение когнитивных функций детей в течение 9,5 лет наблюдения [35]. Авторы мета-анализа 3 исследований, включавших наблюдение за 1837 пациентками, заключают, что в настоящее время доказательства не поддерживают целесообразность лечения СГипо, диагностированного во время беременности [36].
В то же время важно понимать, что изолированное повышение ТТГ и связь аномальных значений ТТГ с ТАИ (повышением АТ ТТГ и/или АТ ТГ) требуют различных подходов. Распространенность ТАИ у беременных составляет 7-16%, у женщин с бесплодием - 4-5%,
при этом установлена связь между ТАИ и негативными исходами беременности, риском выкидыша, в том числе повторного, и спорными результатами по оценке нейропознания и интеллектуального развития детей в когортных исследованиях. Приведенные факты позволили экспертам сформулировать рекомендации по тактике назначения LT4 при повышении ТТГ во время беременности, основанные на выявлении ТАИ в зависимости от уровня ТТГ (табл. 6) [34].
Сложившаяся практика назначения ЦТ4 при превышении целевых значений ТТГ при беременности (см. табл. 5) сопровождается избыточным назначением гормональной терапии, оказывающей негативное влияние на исходы беременности [37].
Последние десятилетия характеризуются нарастающей активностью в использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), что инициировало разработку Европейской тиреоидологической ассоциацией специальных рекомендаций, определяющих тактику ведения как мужчин, так и женщин [38]. Появление этих рекомендаций индуцировано не только активным на-
Таблица 5 | Целевые уровни ТТГ по триместрам беременности*
Рекомендованные референсные значения ТТГ Триместр беременности
0,1-2,5 мМЕ/л I триместр
0,2-3,0 мМЕ/л II триместр
0,3-3,0-3,5 мМЕ/л III триместр
Примечание: *рекомендуется проведение оценки референсных уровней ТТГ на национальном уровне.
Таблица 6 | Рекомендации по тактике назначения ^Г4 при выявлении я ТТГ во время беременности
АТ ТПО позитивные
ТТГ больше референсного интервала набора [_Т4 рекомендован
ТТГ больше 2,5 мМЕ/л, но меньше референсного интервала набора Лечение может быть рассмотрено в связи с безопасностью
ТТГ <2,5 мМЕ/л Не лечить
АТ ТПО негативные
ТТГ >10 мМЕ/л [_Т4 рекомендован
ТТГ больше референсного интервала набора, но меньше 10 мМЕ/л Лечение может быть рассмотрено в связи с безопасностью
ТТГ меньше референсного интервала (или <4,0 мМЕ/л) Не лечить
растанием использования ВРТ но также доказательствами негативного влияния тиреоидных дисфункций на репродуктивный потенциал и влиянием стимуляции яичников на функцию ЩЖ.
ТГ оказывают влияние созревание клеток Сертоли, дифференцировку клеток Лейдига, а аномалии их уровней сопряжены с нарушениями эректильной функции (снижение приводит к задержке эякуляции, повышение - к преждевременной эякуляции) [39, 40]. Доказано неблагоприятное влияние гипотиреоза у матери во время беременности на мужскую фертильность в будущем или развития гипотиреоза в раннем детском возрасте у ребенка. При длительно существующем гипотиреозе во взрослом возрасте и гипертиреозе снижается подвижность сперматозоидов, увеличивается количество сперматозоидов с аномальной морфологией [41]. Доля мужчин в бесплодных парах с субклиническими тиреоидными дисфункциями достаточно высока - 7,4% имеют СГипо, 3,7% - гипертиреоз. До настоящего времени отсутствуют достоверные данные о влиянии субклинических дисфункций на фертильность мужчин, но оба состояния снижают митохондриальную активность и увеличивают проявления оксидативного стресса, а поскольку основной причиной патологии является АИТ у этих мужчин возможно развитие других аутоиммунных заболеваний и процессов, приводящих к снижению фертильности. Не имеют объяснений факты более частой регистрации рака ЩЖ у мужчин с субфертильностью и родственников 1-й и 2-й степени родства мужчин с азооспермией. И, наконец, использование радиойодтерапии (РЙТ) сопровождается увеличением хромосомных аномалий сперматозоидов (через 3 месяца - 4,8%, через 13 - 3,7%), что определяет снижение потенциала фертильности [42, 43].
Более известны влияния дисфункции ЩЖ на репродуктивный потенциал женщин. Тиреоидные дисфункции могут быть прямой причиной нарушения менструального цикла (65% женщин с гипо- и гипертиреозом имеют нарушения менструального цикла) и снижения фер-тильности в результате взаимодействия ТГ с рецепторами к ним, присутствующих в репродуктивных органах, нарушений секреции гонадолиберина и пролактина [44]. У женщин с бесплодием чаще, чем
в общей популяции, регистрируется АИТ а ТАИ ассоциирована с увеличением риска развития развития женского бесплодия и частоты самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках [45]. Также при наличии признаков ТАИ чаще регистрируются другие иммунные причины (в том числе преждевременная овариальная недостаточность), приводящие к нарушениям фертильности и имплантации (ТПО экспрессируется в генах на уровне белков эндометрия и плаценты, что может быть причиной нарушения имплантации яйцеклетки) [46, 47]. В экспериментальных исследованиях при иммунизации самок мышей ТПО на поверхности доимплантационных эмбрионов обнаружены антигены ТПО, что позволило высказать предположение о связывании АТ ТПО с этими антигенами и их влиянии на процесс развития эмбриона [48]. Также при ТАИ чаще встречается синдром поликистозных яичников, что объясняют полиморфизмом гена, изменяющего активность трансформирующего фактора роста бета и принимающего участие в регуляции иммунного ответа [49]. И, наконец, использование РЙТ сопровождается снижением антимюллерового гормона, то есть снижением овариального резерва и коэффициента живорождения. При анализе использования 1Т4 на этапе планирования беременности при выявлении ТАИ получены различные результаты, но один из последних систематических обзоров свидетельствует об отсутствии его влияния на исход беременности при эутиреозе и АИТ [50, 51].
Использование ВРТ сопряжено с влиянием на функцию ЩЖ. При ВРТ проводится стимуляция яичников, что приводит к повышению уровня эстрадиола и, следовательно, уровню тироксинсвязывающего глобулина, что может инициировать манифестацию СГипо, особенно в условиях наличия признаков ТАИ, или вызвать декомпенсацию гипотиреоза у женщин, получающих лечение 1Т4. С другой стороны, при проведении стимуляции хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) следует учитывать тот факт, что рецепторы ТТГ и ХГЧ имеют схожее строение, поэтому развивается «тиреотропный эффект» стимуляции ЩЖ. Приведенные факты объясняют различия в ответе на введение ХГЧ: у здоровых женщин отмечается
снижение ТТГ у женщин с ТАИ ответ ослаблен. Наличие признаков ТАИ проводит к снижению доли качественных эмбрионов у женщин, причем подтверждена более высокая эффективность интрацитоплаз-матической инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ) по сравнению с результатами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [52].
В результате анализа 97 литературных источников группой экспертов были сформулированы рекомендации по ведению пациентов с нарушениями фертильности (субфертильностью) и тиреодными дисфункциями, которые не фокусируют внимание специалистов на структурных нарушениях тиреоидной ткани и лечении гиперфункции ЩЖ, а посвящены вопросам ведения гипотиреоза и СГипо, а также проявлениям ТАИ [38].
Ключевая рекомендация для всех женщин с нарушением фертильности -пройти обследование на ТТГ и АТ ТРО (возможно, и АТ ТГ), а при наличии суб-фертильности - при ТТГ более 2,5 мМЕ/л и без повышения АТ ТПО - рекомендуется провести оценку АТ ТГ в обязательном порядке, если это не было сделано ранее для выявления ТАИ. Следующие рекомендации (с различным уровнем доказательности) для женщин включают:
- предложение ИКСИ для женщин с доказательствами ТАИ как предпочтительного метода оплодотворения в ходе ВРТ;
- немедленную инициацию лечения иГ4 у женщин в случае явной дисфункцией ЩЖ (уровень ТТГ превышает референсные значения);
- лечение 1.Т4 у женщин с и без ТАИ с ТТГ >4,0 мМЕ/л или выше верхней границы референсного диапазона с целевым уровнем ТТГ <2,5 мМЕ/л;
- возможность рассмотреть лечение иГ4 у женщин с ТАИ и ТТГ >2,5 и <4,0 мМЕ/л или выше верхней границы референсного диапазона с низкой дозой иТ4 (обычно 25-50мкг/сутки) перед процедурой на индивидуальной основе;
- рекомендацию не лечить эутирео-идных женщин без ТАИ до 1-й процедуры ЭКО;
- проверку уровня ТТГ после процедуры (в случае наступления беременности, в день 2/подтверждающего измерения ХГЧ) и женщинам с ТАИ, проходящим лечение иГ4 или после его начала;
- отсутствие необходимости контроля ТТГ после процедуры для женщин с эутиреозом без ТАИ, если они не лечились иТ4;
- проведение РЙТ для лечения, не откладывая его по причинам фертиль-ности, однако женщины (особенно старше 35 лет) должны быть проинформированным о влиянии РЙТ на коэффициент живорождения.
Рекомендации, касающиеся мужчин (с различным уровнем доказательности):
- не рекомендуется проведение систематического скрининга на заболевания ЩЖ (ТТГ и АТ ТРО) у мужчин из субфертильных пар;
- обосновано проведение скрининга на дисфункцию ЩЖ (определение ТТГ) у мужчин с нарушенной эякуляцией и эректильной дисфункцией и/или измененными параметрами спермы;
- не рекомендуется откладывать лечение ВРТ (ЭКО/ИКСИ) в случае СГипо, манифестного гипо- или гипертиреоза у мужчин до тех пор, пока параметры спермы не будут сильно затронуты;
- не рекомендуется проведение скрининга всех субфертильных мужчин и их родственников на наличие рака ЩЖ;
- мужчинам, планирующим фертиль-ность и нуждающимся в абляционной дозе РЙТ рекомендуется подождать не менее 120 дней, прежде чем пытаться зачать или сдать сперму для ЭКО/ИКСИ;
- не рекомендуется откладывать проведение РЙТ при раке ЩЖ по причинам фертильности, но вопросы фертиль-ности/планирования семьи должны быть обсуждены до процедуры (если может потребоваться несколько доз (совокупная доза более 400 мкюри -15GBq)), должны быть обсуждены вопросы консервации спермы [38].
Таким образом, при ясности и однозначности понимания тактики лечения первичного манифестного гипотиреоза вопросы, касающиеся лечения СГипо, не имеют однозначного решения. В то же время очевидно, что на принятие решения оказывают влияние возраст пациента, планирование беременности и наличие ТАИ, что позволяет оптимизировать индивидуализированное решение.
В заключение необходимо отметить, что ЦТ4 - стандарт в терапии гипотиреоза, распространенность которого определяет частоту назначения этого лекарственного средства. В то же время
неадекватность используемых доз LT4 как недостаточных, так и избыточных, -распространенное явление и, по данным J.V. Parle и соавт., превышает 21% и 27% соответственно [53]. Приведены данные по использованию неадекватных доз LT4 [53-56].
Колебания в суточной дозе 10-20% могут иметь клинические последствия, в особенности у наиболее уязвимых пациентов, например, у беременных, детей, лиц с раком ЩЖ, получающих супрессивную терапию, что привело к тому, что регуляторные органы отнесли LT4 к лекарственным средствам с узким терапевтическим диапазоном, к которым применяются более строгие требования в сравнении с другими препаратами [57]. Это привело к ужесточению нормативных требований к производителям касательно содержания действующего вещества в таблетке, что изменило рецептуры некоторых препаратов LT4 и ужесточило спецификационные требования к препаратам с 90-110% до 95-105% по содержанию действующего вещества на протяжении срока годности препарата [58]. В результате производителем одного из наиболее часто назначаемых препаратов LT4 - Эутирокса - было принято решение по изменению состава вспомогательных веществ в таблетке с целью улучшения стабильности на протяжении срока годности и обеспечения более строгого требования к содержанию действующего вещества в препарате. В результате защищенный патентом состав с улучшенной стабильностью не содержит лактозу и обеспечивает 3-летний срок хранения в более вариабельном спектре географических зон [59]. Благодаря широкому диапазону дозировок Эутирокс® обеспечивает возможность получения каждым пациентом индивидуально и аккуратно подобранной дозы и увеличивает комплаентность, поскольку требуется принимать только одну таблетку в сутки. В то же время обновленный состав может применяться в подгруппах больных с определенными редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции. При выведении обновленной рецептуры на рынок «Мерк КГаА» выполнила два фармакокинетических исследования: биоэквивалентности таблеток Эутирокс® с новым и старым
составом и пропорциональности дозированных форм препарата Эутирокс® с обновленным составом, которые подтвердили качество, эффективность и безопасность новой формулы с обеспечением более точной дозировки. Эу-тирокс® с модифицированным составом вспомогательных веществ по сравнению co «старым» имеет одинаковую биоэквивалентность, то есть эффективность, пропорциональность доз (можно смело заменять один вариант дозировки препарата на другой) и варьировать дозы в зависимости от индивидуальных потребностей пациента [57, 58].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Национальное руководство. Эндокринология / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М., 2020. - 832 с.
2. Мохорт Т.В., Шепелькевич А.П. Эндокринология. - Минск, «Вышэйшая школа», 2021. - 399 с.
3. Ning Y, Cheng YJ., Liu L.J., et al What is the association of hypothyroidism with risks of cardiovascular events and mortality? A meta-analysis of 55 cohort studies involving 1,898,314 participants // BMC Med. - 2017. - Vol.15, N1. - P.21. doi: 10.1186/ s12916-017-0777-9
4. Liwanpo L., Hershman J.M. Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol.23, N6. -P.781-792.
5. Wu Q., Rayman M.P., Hongjun L.V, et al. Low Population Selenium Status Is Associated with Increased Prevalence of Thyroid Disease // JCEM. -2015. - Vol.100, N11. - P.4037-4047.
6. Mokhort A., Kholodova E., Garmaev D. Iodine and Selenium intake in children and adolescents living in Minsk // In: Proceedings of the 43rd Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology. -2004; Basel, Switzerland.
7. Электронный ресурс: https://www ClinCalc.
8. Thayakaran R., Adderley N.J., Sainsbury C., et al. // BMJ. - 2019. - Vol.366. - P.l4892. doi: 10.1136/bmj. l4892
9. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. - 2000. -Vol.160, N4. - P.526-534.
10. Chaker L., Heeringa J., Dehghan A. Normal Thyroid Function and the Risk of Atrial Fibrillation: the Rotterdam Study // JCEM. - 2015. - Vol.100, N10. -P.3718-3724.
11. Helmy SA Tablet Splitting: Is It Worthwhile? Analysis of Drug Content and Weight Uniformity for Half Tablets of 16 Commonly Used Medications in the Outpatient Setting // J. Managed Care Pharmacy. -2015. - Vol.21, N1. - P.76-88.
12. Bolk N., Visser T.J., Nijman J., et al. Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial // Arch. Intern. Med. - 2010. - Vol.170, N22. - P.1996-2003.
13. Pang X., Pu T, Xu L., Sun R. Effect of l-thyroxine administration before breakfast vs at bedtime on hypothyroidism: A meta-analysis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2020. - Vol.92, N5. - P.475-481.
14. Gurnell M., et al. ENDO 2021. Abstract P51-1. Presented March 20, 2021.
15. Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J., et al. American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement // Thyroid. - 2014. - Vol.24, N12. -P.1670-1751.
16. Thyroid disease: assessment and management NICE guideline [NG145] Published: 20 November 2019 www.nice.org.uk/guidance/ng145.
17. Gullo D., Latina A., Frasca F, et al. Seasonal variations in TSH serum levels in athyreotic patients under L-thyroxine replacement monotherapy // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2017. - Vol.87, N2. - P.207-215.
18. Reed H.L. Circannual changes in thyroid hormone physiology: the role of cold environmental temperatures // Arctic. Med. Res. - 1995. - Vol.54, Suppl.2. - P.9-15.
19. Samuels M.H., Schuff K.G., Carlson N.E., et al. Health status, psychological symptoms, mood, and cognition in l-thyroxine treated hypothyroid subjects // Thyroid. - 2007. - N17. - P.249-258.
20. Taylor P.N., Panicker V, Sayer A., et al. A meta-analysis of the associations between common variation in the PDE8B gene and thyroid hormone parameters, including assessment of longitudinal stability of associations over time and effect of thyroid hormone replacement // Eur. J. Endocrinol. - 2011. -Vol.164, N5. - P.773-780.
21. Wiersinga W.M., Duntas L., Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism // Eur. Thyroid J. -2012. - N1 (2). - P.55-71.
22. Jonklaas J., Bianco A.C., Cappola A.R., et al. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document // Thyroid. - 2021. - Vol.31, N2. - P.156-182.
23. Biondi B. Natural history, diagnosis and management of subclinical thyroid dysfunction // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.26, N4. - P.431-446.
24. Filetti S., Durante C., Hartl D., et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2019. - Vol.30, N12. -P.1856-1883.
25. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Румянцев П.О. [и др.] // Эндокринная хирургия. - 2017. -№1 (11). - С.6-27.
26. Rodondi N., den Elzen W.P., Bauer D.C., et al. Thyroid Studies Collaboration. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // JAMA. - 2010. - Vol.304, N12. -P.1365-1374.
27. Van Vliet N.A., van Heemst D., Almeida O.P., et al. Association of Thyroid Dysfunction with Cognitive Function: An Individual Participant Data Analysis // JAMA Intern. Med. - 2021. - Vol.181, N11. - P.1440-1450.
28. Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G., French J.M., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1995. -Vol.43. - P.55-68.
29. Razvi S., Weaver J.U., Butler TJ., Pearce S.H. Levothyroxine treatment of subclinical
hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality // Arch. Intern. Med. - 2012. -Vol.172, N10. - P.811-817.
30. Razvi S., Ryan V, Ingoe L., et al. Age-Related Serum Thyroid-Stimulating Hormone Reference Range in Older Patients Treated with Levothyroxine: A Randomized Controlled Feasibility Trial (SORTED 1) // Eur. Thyroid J. - 2020. - Vol.9, N1. - P.40-48.
31. Bekkering G.E., Agoritsas T, Lytvyn L., et al. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline // BMJ. -2019. - Vol.365. - P.12006.
32. Thyroid disease: assessment and management NICE guideline [NG145]Published: 20 November 2019 www.nice.org.uk/guidance/ng145.
33. [Электронный ресурс] Клинические протоколы по эндокринологии (взрослое население) (проект); https://www.makaenka17med.by.
34. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A., et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum // Thyroid. - 2017. - Vol.27, N3. -P.315-389.
35. Hales C., Taylor P.N., Channon S., et al. Controlled Antenatal Thyroid Screening II: Effect of Treating Maternal Suboptimal Thyroid Function on Child Cognition // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2018. - Vol.103, N4. - P.1583-1591.
36. Yamamoto J.M., Benham J.L., Nerenberg K.A.., Donovan LE. Impact of levothyroxine therapy on obstetric, neonatal and childhood outcomes in women with subclinical hypothyroidism diagnosed in pregnancy: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ Open. - 2018. - N8. - e022837. doi:10.1136/ bmjopen-2018-022837
37. Yamamoto J.M., Metacalf A., Nerenberg K.A., et al. Thyroid function testing and management during and after pregnancy among women without thyroid disease before pregnancy // CMAJ. - 2020. -Vol.192. - e596-602.
38. Poppe K., Bisschop P., Fugazzola L., et al. 2021 European Thyroid Association Guideline on Thyroid Disorders prior to and during Assisted Reproduction // Eur. Thyroid J. - 2020. - N9. - P.281-295.
39. Holsberger D.R., Cooke P.S. Understanding the role of thyroid hormone in Sertoli cell development: a mechanistic hypothesis // Cell Tissue Res. - 2005. -Vol.322, N1. - P.133-140.
40. Mendis-Handagama S.M., Ariyaratne H.B. Effects of thyroid hormones on Leydig cells in the postnatal testis // Histol. Histopathol. - 2004. - Vol.19, N3. -P.985-997.
41. Lotti F, Maseroli E., Fralassi N., et al. Is thyroid hormones evaluation of clinical value in the work-up of males of infertile couples? // Hum. Reprod. -2016. - Vol.31, N3. - P.518-529.
42. Anderson R.E., Hanson H.A., Patel D.P., et al. Cancer risk in first- and second-degree relatives of men with poor semen quality // Fertil Steril. - 2016. -Vol.106, N3. - P.731-738.
43. Canale D., Ceccarelli C., Caglieresi C., et al. Effects of radioiodine treatment for differentiated thyroid cancer on testis function // Clin. Endocrinol. -2015. - Vol.82, N2. - P.295-299.
44. Krassas G.E., Poppe K., Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health // Endocr. Rev. - 2010. - Vol.31, N5. - P.702-755.
45. van den Boogaard E., Vissenberg R., Land J.A., et al. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction
and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review // Hum. Reprod Update. - 2016. - Vol.22, N4. - P.532-533.
46. Poppe K., Velkeniers B., Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2008. - N4 (7). -P.394-405.
47. Thangaratinam S., Tan A., Knox E., et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence // BMJ. - 2011. - Vol.342. - d2616.
48. Lee YL., Ng H.P., Lau K.S., et al. Increased fetal abortion rate in autoimmune thyroid disease is related to circulating TPO autoantibodies in an autoimmune thyroiditis animal model // Fertil Steril. - 2009. -Vol.91, Suppl.5. - P.2104-2109.
49. Romitti M., Fabris V.C., Ziegelmann P.K., et al. Association between PCOS and autoimmune thyroid disease: a systematic review and meta-analysis // Endocr. Connect. - 2018. - N7 (11). -P.1158-1167.
50. Velkeniers B., Van Meerhaeghe A., Poppe K., et al. Levothyroxine treatment and pregnancy outcome in women with subclinical hypothyroidism undergoing assisted reproduction technologies: systematic review and meta-analysis of RCTs // Hum. Reprod Update. - 2013. -Vol.19, N3. - P.251-258.
51. Wang H., Gao H., Chi H., et al. Effect of levothyroxine on miscarriage among women with normal thyroid function and thyroid autoimmunity undergoing in vitro fertilization and embryo transfer: a randomized clinical trial // JAMA. - 2017. - Vol.318, N22. - P.2190-2198.
52. Busnelli A., Paffoni A., Fedele L., Somigliana E. The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ ICSI outcome: a systematic review and metaanalysis // Hum. Reprod Update. - 2016. - Vol.22, N6. - P.775-790.
53. Parle J.V, et al. // Br. J. Gen. Pract. - 1993. -Vol.43. - P.107-109.
54. Ross D.S., Daniels G.H., Gouveia D. The use and limitations of a chemiluminescent thyrotropin assay as a single thyroid function test in an out-patient endocrine clinic // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1990. - Vol.71, N3. - P.764-769.
55. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. - 2000. -Vol.160, N4. - P.526-534.
56. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol.87, N2. -P.489-499.
57. Lipp H., Hostalek U. A new formulation of levothyroxine engineered to meet new specification standards // Curr. Med. Res. Opin. - 2018. - Vol.35, N1. - P.147-150.
58. Gottwald-Hostalek U., Uhl W., Wolna P., Kahaly G. New levothyroxine formulation meeting 95-105% specification over the whole shelf-life: results from two pharmacokinetic trials // Curr. Med. Res. Opin. -2016. - Vol.33, N2. - P.169-174.
59. Merck Thyroid training slide deck. December 2016.
Поступила 02.03.2022 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
