CC BY
25
oncology bulletin
of the volga region
ФШЗДнн. PHI. beanos, am
эволюция подходов в неоддъюбайтном лечении не r2-позитив но го рака молочной железы у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания (обзор литературы)
РМ Сафин\ РЖ Хасанов"
ТАУЗ ^Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ игл. профессора М.З, Сигала», г. Казань 3Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
neoadjuvant chemotherapy in the treatment of her2 positive breast cancer in patients with an unfavorable prognosis of the disease (literature review)
R.N. Safin1, R.Sh. Khasanav1
Republican Clinical Oncology Dispensary of MOH of Tatars tan Republic named after prof. M.Z, Sigal, Kazan 5Kazan Stale Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan
Сафин Рустем Нурисламович — врач-онколог, заведующий отделением химиотерапии №1
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ им. профессора М,3, Сигала»
420029, г Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-917-272-79-93, e-mail; rustem1408@mail.nl, ORCID ID: 0000-0003-0585-7727
Safin Rustem N. — oncologist, head of chemotherapy department of Republican Clinical Oncology Dispensary
of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after prof. M.Z, Sigal
29 Sibirskiy trakt, Kazan, 420029, Russian Federation, tel. +7-917-272-79-93, e-mail: rusteml40S@mail.nl, ORCID ID: 0000-0003-0585-7727
Реферат. Рак молочной железы является самой распространенной формой злокачественных новообразований у женского населения в мире, выбор тактики лечения основывается на стадии заболевании, биологических характеристиках опухоли и включает в себя различные комбинации лекарственной терапии, хирургического лечения и лучевой терапии. Системная лекарственная терапия в различных ее вариантах применяется как в случае первично-метастатического рака молочной железы, так и при локализованных стадиях (I-III). Рак молочной железы с гиперэкспрессией Нег2 составляет 20-30% среди всех подтипов. Неоадъювантная лекарственная терапия рака молочной железы ставит перед собой такие задачи, как: оценка чувствительности опухоли к определенному режиму терапии, достижение максимального лекарственного патоморфоэа опухоли, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, увеличение доли органо-сохранных оперативных вмешательств. Достижение полного патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию позволяет улучшить выживаемость пациентов с Нег2-позитивным раком молочной железы.
Ключевые слова: Нег2-поэитивный рак молочной железы, немдъюБантная химиотерапия, патоморфологический ответ, трастузумаб, пертуэумаб.
Abstract. Breast cancer is the most common form of malignant neoplasms in the female population in the world. The choice of treatment tactics is based on the stage of the disease, the biological characteristicsof the tumor and includes various combinations of drug therapy, surgical treatment and radiation therapy. Systemic drug therapy in its various variants is used both in the case of primary metastatic breast cancer and in localized stages (l-lll). Breast cancer with Her2 о venexpression accounts for 20-30% among all subtypes. Neoadjuvant dnig therapy of breast cancer sets itself such tasks as: assessing the sensitivity of the tumor to a certain therapy regimen, achieving maximum drug pathomorphosis of the tumor, converting primary in operable forms of the tumor into operable ones, increasing the proportion of organ-preserving surgical interventions. Achieving a complete pathomorphological response to neoadjuvant therapy can improve the survival of patients with Her2-positive breast cancer.
Key words: Her2-positive breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, pathomorphological response, trastuzumab, pertuzumab.
Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в мире и РФ. В 2020 году зарегистрировано свыше 2,2 миллиона случаев этого заболевания в мире и 58 804 новых случая в РФ (что составило 21,7% от всей опухолевой патологии у женщин). Средний возраст заболевших составил 61 год. Ежегодный стандартизованный показатель прироста заболеваемости составил 1,28% за последние 10 лет [1 ]. В последние годы увеличивается количество пациенток, у которых заболевание диагностировано в 1-11 стадиях. Летальность в течение первого года после установки диагноза в 2020 году составила 5,2%. В 2020 году примерно 685 000 женщин в мире умерли от РМЖ [2]. В структуре смертности женского населения РФ РМЖ также находится на первом месте, составляя 16,2%. В настоящее время не выявлено единого этиологического фактора, способствующего развитию ЗНО молочной железы. Однако был доказан генетический механизм развития рака молочной железы (3-10% случаев), связанный с наличием мутаций в генах рака молочной железы (breast cancer gene) — BRCA1, BRCA2, СНЕК, NBS1, ТР53. Факторами риска развития РМЖ считаются: раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, наличие абортов, курение, алкоголь, сахарный диабет, ожирение, низкая физическая активность [3]. Рак молочной железы относится к высоко агрессивным опухолям вследствие его высокого потенциала к метастазирова-нию. Метастазы чаще встречаются в подмышечных лимфатических узлах — в 48-73,6%, затем в надключичных — в 16-19% и па-растернальных — в 2,4-15%.
В последнее время тактика диагностики и лечения рака молочной железы претерпела существенные изменения, что позволило увеличить выживаемость больных и улучшить функционально-эстетические результаты лечения. Выбор тактики лечения РМЖ основан на стадии заболевании, биологических характеристиках опухоли и включает в себя раз-
личные комбинации лекарственной терапии, хирургического лечения и лучевой терапии. В течение последних 50 лет было предпринято множество попьпок классифицировать РМЖ так, чтобы обеспечить определение прогноза заболевания и выбор тактики лечения. Ch. Pérou и соавт. в 2010 году выделили следующие молекулярные подтипы РМЖ: два люминальных подтипа А и В, к ним были отнесены опухоли с экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ER, PR); опухоли со сверхэкспрессией рецепторов эпидермаль-ного фактора роста 2 типа (Нег2) — «Нег2-позитивные» (рис. 1); к четвертой группе были отнесены опухоли, с «нормальным» уровнем экспрессии генов молочной железы, так называемый нормальный РМЖ или низкоклауди-новый подтип (в последствие этот подтип был исключен), и пятая группа РМЖ с базальным или «трижды-негативным» фенотипом, где отсутствовала экспрессия Нег2 и рецепторов стероидных гормонов [4]. В последующих исследованиях было выявлено, что РНК профилирование так же применимо для внутри протока вых карцином молочной железы (DCIS). «Трижды-негативный» и аНег2-позитивный» подтипы РМЖ характеризуются низкой выживаемостью и худшим прогнозом, в то время как «Люминальный А» подтип обладает самой длительной выживаемостью, выживаемость пациентов с «люминальным В» подтипом опухоли имеет среднее значение. По данным Parker и соавторов молекулярный подтип опухоли является самостоятельным прогностическим признаком и с точно указывает предполагаемую эффективность лечения [5].
Определение тактики лечения пациентки производится в ходе мультидисциплинарно-го консилиума специалистов: хирурга, химиотерапевта, радиотерапевта. В ряде случаев в консилиуме участвуют терапевты и анесте-зиол о г и-реаниматологи, лучевые диагносты, патологи. Данный подход позволяет выбрать в каждом конкретном случае заболевания оптимальную тактику комбинированного или комплексного лечения [6]. В зависимости
Рис. 1, Иммуногистокииическая экспрессия Нег2 в клетках рака молочной железы Fig. 1. Im тип oh ¡stochern ¡cal expression of Herí in breast cancer cells
Ш
^лУ^1 Aê S3 íhQ
• Л,,.
w. > ^ -у- -*у\ \ vj
}
I jj
; on
^rsnkvt # ; ■ H
TS , ^^
6
RnrLrS !
WML
Индоэм&ныП протонный молочной ЖвЛвЭЫ Мымуногигтахиммчеолй реамим с Ри титулами к HERZ'rwu. Oueut.i - 3+ блллой Ув 400>
от стадии заболевания, молекулярно-гене-тического подтипа опухоли, определяется тактика лечения, которая может включать в себя неоадъюватное лечение, хирургический этап лечения и адъювантное лечение. Хирургические методы лечения могут сочетаться с лекарственной или лучевой терапией. Системная лекарственная терапия в различных ее вариантах применяется как в случае первично-метастатического рака молочной железы, так и при локализованных стадиях (1-111). В настоящее время выбор варианта лекарственного лечения зависит от морфологического типа опухоли (рис. 2). Главным достижением в лечении РМЖ за последние десятилетия явилось открытие антител к Нег2 (эпидермальный ростовой фактор человека) и начало их использования в качестве противоопухолевых препаратов (трастузумаб). РМЖ с гиперэкспрессией Нег2 составляет 20-30% среди всех подтипов [7]. Трастузумаб изменил выживаемость больных с данным, неблагоприятным в прогностическом отношении, подтипом РМЖ.
Неоадьювантное лекарственное лечение РМЖ ставит перед собой такие задачи, как: оценка чувствительности опухоли к определенному режиму терапии, достижение максимального лекарственного пато-морфоза опухоли, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, увеличение доли органосохранных оперативных вмешательств [8]. Ответ опухоли на проведенное неоадьювантное лечение, в виде полного патоморфологическогто регресса (pCR) считается ключевым моментом для определения чувствительности к препаратам в клинических исследованиях и является прогностическим фактором [9]. Работы по оценке лечебного патоморфоза опухолей были изложены Г. А. Л а вн и ко вой (1972), Е.Ф. Луш-никовым (1977), Н.А. Краевским, I.D. Miller и S. Раупе (далее Miller — Раупе), В. Chevallier, D.M. Sataloff. В 2006 г. Международной экспертной группой была разработана новая система оценки лечебного патоморфоза опухоли после неоадъвантного лечения, где критерием полного патоморфологического
Рис. 2. Системная терапия рака молочной железы Fig. 2, Systemic therapy of breast cancer
Примечание: Estrone — зстрон; Testosterone — тестостерон; Aromatase — ароматаза; Ats — Aromatase Inhibitors — ингибиторы ароматазы; Letrozole — летрозол; Anastrozole — анастрозол: Exemestane — зкземестан: Estrogen — эстроген: ТАМ-рецепторы (ТуюЗ, Axl и Мег) — семейство протеинкиназ, регулирующих процессы обновления тканей взрослого организма: Nanocarriers — наноносители; Carbon nanopartides — углеродные наночастицы; Micelles — мицеллы; Dendrimers — дендримеры; Liposomes — пипосомы: Quantum dot — квантовая точка; Gold nanopartides — золотые наночастицы: Stimuli responce — реакция на стимулы: Drug release — высвобождение лекарственного средстваг Ceil death — смерть клетки; Her — зпидермальный фактор роста; Tyrosine kinase — тирозинкиназа: TKI - tyrosine kinase inhibitor — тирозинкиназы ингибитор: Lapatinib — лапатиниб; Tucatinib — тукатиниб; Neratinib — нератиниб; Pertuzumab — пертузумаб; Trastuzumab — трастузумаб; CRISPR/Cas9 — короткие палиндромные кластерные повторы, или CRI5PR (Clustered Regularly Interspaced 5hort Palindromic Repeats)/Cas-6enKU (CRISPR-associated sequence — последовательность, ассоциированная с CRISPR), связанные с CRI5PR РНК; Trastuzumab+deruxtecan — Трастузумаб+дерукстекан; Trastuzumab+emtansine — Трастузумаб+змтанзин; Ototoxic effect — цито токсический эффект; Pt3K — phosphoinositide 3-kinase — фосфоинозитид 3-киназа; PI3K inhibitor - phosphoinositide 3-kinase- inhibitor — Ингибиторы фосфоинозитид 3-KUHa3bi;Bupariisib — бупарлисиб; Pictilisib — пиктилисиб; Alpelisib—алпели-сиб; Tasetisib — таселисиб: АКТ — genes that encode isoforms of Protein kinase В — гены, кодирующие изоформы протеинкиназы В; mTOR — mammalian target of rapamycin — мишень рапамицина млекопитающих; mTOR inhibitor — mTOff ингибитор; Everolimus
— зверолимус: VEGFR — epidermal growth factor receptor — рецептор EGF; EGF — epidermal growth factor — зпидермальный фактор рост о; Bevadzumab — бевацизумаб; Cyclin D — циклинД: CDK4/6 — циклинзависимые киназы (CDK) 4 u 6; E2F — Фактор транскрипции; Rb — белок ретинобластомы; CDK 4/6 inhibitors — ингибиторы CDK 4/6: Palboddib — палбоциклиб; Ribocidib
— рибоциклиб; Abemacidib — абемациклиб; GJ, 5 — фазы клеточного цикла; Proliferation — пролиферация; Invasion — инвазия; Metastasis — метастазирование; Angiogenesis — ангиогенез
ответа служило отсутствие клеток инва-зивного рака как в опухоли, так и в лимфатических узлах. W. Symmans с соавторами предложил искусственный критерий — RCB (Residual Cancer Burden — ложе остаточной опухоли), позволяющий спрогнози-
ровать безрецидивную выживаемость на основании характеристик опухолевого ложа, а именно размера остаточной опухоли, оценки клеточности опухоли на момент исследования с помощью в и зуально-а налоговой шкалы без сравнения с первичной
опухолью, наличия внутрипротокового компонента (DCIS), а также числа и размера метастазов в лимфатические узлы [10]. Критерий RCB рассчитывается по патентованной формуле с помощью калькулятора (Residual Burden Calculator) на сайте M.D. Anderson Cancer Center, где также можно отнести полученный результат к одной из 4 групп, каждая из которых соответствует низкому (pCR, RCB I), промежуточному (RCB II) и высокому риску развития рецидива заболевания (RCB III). Влияние показателя RCB на выживаемость было показано в когортном исследовании MDACC LAB 98-240 (823 больных РМЖ Т1-3N0-1 стадий, получивших НАХТ последовательными таксан-антрациклиновыми схемами). Исследование показало, что 5-летняя БРВ больных с RCB0 и RCB1 составила 92% (95% ДИ: 86-96) и 94% (95% ДИ: 88-97) соответственно, в то время как при RCBII и III эти показатели были существенно ниже — 80% (95% ДИ: 59-82) и 58% (95% ДИ: 45-81). В группе больных тройным негативным подтипом РМЖ (219 больных), 5-летняя БРВ составила: 94% (95% ДИ: 84-98) при RCB0 классе, 89% (95% ДИ: 73-96) при RCBI, 62% (95% ДИ: 50-72) при RCBII и 26% (95% ДИ:14-41) при RCBIII классах. Причем эти различия сохранялись при длительном сроке наблюдения и для общей выживаемости [11]. Результаты исследования позволили выделить группы пациентов (имеющих остаточную опухоль — RCBII и III), нуждающихся в проведении адъ-ювантной терапии, с целью улучшения показателей выживаемости. Также важным прогностическим значением обладают: стадия заболевания, возраст, менструальная функция, рецептарный статус (ER, PR), степень злокачественности (G1-3), гиперэкспрессия Her2/neu, индекс пролиферации KÍ-67. Наличие экспрессии ER и PR является независимым фактором благоприятного прогноза [12]. Ги пер экспрессия Her2/neu — независимый фактор неблагоприятного прогноза.
В настоящее время проведение неоадъ-ювантной терапии показано при: доказан-
ном инвазивном первично-операбельном Нег2-позитивном РМЖ (T0-1N1M0, T2N1M0, T3N1 МО) с целью выполнения органосохран-ной операции, определения прогноза, выбора адъювантной терапии при наличии неполного морфологического ответа [13,14].
Анти-Нег2 терапия в настоящее время является обязательной составляющей нео-адъювантной терапии Нег2-позитивного РМЖ (рис. 3). В исследовании III фазы NOAH (235 больных), было показано, что добавление трастузумаба к неоадъювантному лечению с включением антрациклинов, таксанов и схемы CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) у больных с локально-распространенным РМЖ увеличивает частоту достижения пПР в молочной железе и лимфоузлах с 19 до 38% (р=0,001), что улучшает показатели выживаемости (общей и безрецидивной). Таким образом, 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе с трастузумабом составила 58%, без трастузумаба — 43% (HR 0,64, р=0,01б), 5-летняя ОВ — 74% и 63% соответственно (HR 0,66, р=0,055) [15]. В настоящее время самыми распространенными вариантами неоадъювантной терапии являются ан-трациклин/таксан-содержащие режимы, где к таксановому этапу добавляется трастузумаб, либо безантрациклиновый режим ТСН (до-цетаксел/карбоплатин/трастузумаб). В исследовании III фазы GeparQuattro, частота достижения пПР при проведении XT по схеме 4 курса ЕС (этопозид, карбо плати н), затем 4 курса доцетаксела с трасту зумабом у 146 больных Нег2-позитивным раком составила 32,9%. Добавление трастузумаба в неоадъювантном режиме увеличило показатели пПР с 21-26% до 31,7-65% у пациентов с Нег2-позитивным операбельным раком молочной железы без значительного увеличения токсичности [16].
После внедрения трастузумаба в схемы лечения, последовала разработка других лекарственных препаратов, нацеленных на рецептор Нег2. Монокланальное антитело перту-зумаб действует путем привязки к Нег2 на альтернативном эпитопе, что приводит к бло-
Обзор неоадъювантных исследований РМЖ, HER2 +
Н сэадъювантная тс рЭПИй
NE05PHERE
(Phase II)
GeparQuinto smpySwp»-. (Phase III)
krt иллпатл
1Чео ALTTO (Phase Hl)
J Irl Ii J I Л ККб и/ H трэауз jTildC'
[paervivwafl
H/lUIH II L pi у J fV.t. 6 •/ Amüt J Hl С1 I
T&acTVJvMJß илилапа*иниЕ
Паклйтаиеел -лапатичий
ч/плл 1 (jäL Tva V а Б
ftt |3
JTrtlöl
Адъииантная терэпич
Г[мсг/эдааб1Д0 1 года)
До I JflT л и цикла)
Трасгуьумао i i цикла) (до i 'ода!
Трастуэу^эб (до 1 ro^ia)
FEH пик1: .j.i
Лага I им и6 н/или трэггузумаЙ |34 недап и)
<—
24
~г
18
-12
~Г
0
12
21
-fr
—г-
52
-1
70
Недели
FE С, 3 - фт up V pa Ц И Л * > Пи f)V би Li Л Н - Ц№Лйф йчф d н
Рис. 3. Обзор неоадъювантнык исследований Fig. 3. Overview of neoadjuvant studies
кированию зависимой от л и ганда димериза-ции Нег2-3 и имеет эффект, подобный трасту-зумабу — блокирование трансмембранного сигнала посредством Нег2. Главная характеристика пертузумаба — увеличение эффективности в сочетании с трастузумабом. По данным исследований (ТЯУРНАЕМА) двойная блокада перту зумабом и трасту зумабом в сочетании со стандартными режимами ПХТ (ан-трациклинами и такса нам и, доцетакселом в сочетании с карбоплатином), частота полных патоморфолопических ответов составила до 81,1% [17], а трехлетняя выживаемость без прогрессирования достигла 86% (Мео5рЬеге). Пациенты, которые получали комбинацию пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел на протяжении 12 недель, достигали полного па-
томорфологическогто регресса опухоли на уровне 45,8%, что было выше, чем у пациентов, которые получали таргетную терапию в моно-варианте вместе с доцетакселом или одну комбинированную таргетную терапию. Анализ результатов, полученных в подгруппах, показал частоту достижения пПР на уровне 63,2% у женщин с ЕЯ- негативными опухолями, получавших комбинированную анти-Нег2 терапию в комбинации с доцетакселом. Данные результаты достигнуты в группе, в которой всего 65% женщин были признаны операбельными до начала неоадъювантного лечения. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования в группе двойной анти-Нег2 блокады составила 86% против 81% в группе с трасту зумабом в моно-варианте {НП 0,69).
Стоит отметить, что в исследовании NeoSphere больные до операции получали терапию таксанами в комбинации с анти-Нег2 таргетными препаратами, а в послеоперационном периоде им проводилась терапия ан-трациклинами [18]. В настоящее время считается, что весь запланированный объем терапии должен быть проведен на дооперационном этапе. На основании этих исследований, а также существенного увеличения медианы БРВ и OB при добавлении пертуз-умаба к терапии таксанами и трастузумабом при метастатическом Нег2-позитивном РМЖ в исследовании CLEOPATRA, в 2013 году пер-тузу маб получил одобрение от FDA для использования в неоадъювантной терапии. Еще один препарат, который был внедрен после трастузумаба — лапатиниб действует на внутриклеточный компонент Herl и Нег2, препятствуя тирозинкиназной активности обоих рецепторов и блокируя активацию их последующих мишеней. Лапатиниб сравнивался с трасту зумабом либо использовался в комбинации с ним при та ксан соде ржа-щей либо а нтрацикл и н-та ксан содержащей химиотерапии в неоадъювантном режиме. Лапатиниб сам по себе, не настолько эффективен как трастузумаб в достижении пПР и поэтому он используется, в основном, при двойной блокаде в неоадъювантном режиме в комбинации с трасту зумабом. Мета-анализ неоадъювантных исследований использования лапатиниба, трасту зумаба или их комбинации при Нег2-позитивных опухолях включает в себя 6 исследований с общим числом пациентов — 1494 человека. Данный анализ показывает, что пациенты, получавшие комбинацию лапатиниба и тра-стузумаба имели больше шансов достичь пПР нежели те, которые получали один тра-стузумаб, а они, в свою очередь, больше шансов достичь пПР, нежели те, кто получал один лапатиниб [19]. Таким образом, результаты подтверждают преимущество двойной блокады рецептора Нег2 в группе пациентов, проходящих неоадъювантное лечение.
Эффективность препаратов платины в сочетании с двойной Нег2-блокадой и доце-такселом в качестве интенсифицированного режима неоадъюватной химиотерапии была сравнена с комбинацией трастузумаб эмтанзин + перту зумаб {и ссл ед о ва н и е KRIstiN е) [22]. В исследовании приняли участие больные ii-ii 1С стадиями Нег2-позитивного раннего РМЖ, не получавшие ранее лечение по поводу своего заболевания. Все участницы исследования были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получила 6 курсов трасту зумаб эмтанзин + перту зумаб, а вторая — 6 курсов доцетаксел + карбоплатин AUC + трасту зумаб + перту зумаб, после проведения которых оценивался уровень па-томорфологического ответа. Помимо этого, оценивались частота выполнения ор га но сохранных операций и частота явлений токсичности. В общей сложности в исследовании приняли участие 444 человека {221 в группе доцетаксел + карбоплатин AUC + трасту зумаб + перту зумаб и 223 в группе трасту зумаб эмтанзин + перту зумаб). По результатам данного исследования частота полного патомор-фологического ответа составила 55,7% (95% ДИ 48,8-62,3%) и 44,4% {95% ДИ 37,8-51,2%) в группах доцетаксел + карбоплатин AUC + трасту зумаб + перту зумаб и трасту зумаб эмтанзин + пертузумаб соответственно (р=0,0155). У большей части больных в группе доцетаксел + карбоплатин AUC + трасту-зумаб + пертузумаб была выполнена орга-носберегающая операция (52,6% и 41,7% соответственно, р=0,0228). У больных эстроген-позитивным ранним РМЖ частота полного патоморфологического ответа составила 44,8% {в группе доцетаксел + карбоплатин AUC + трасту зумаб + пертузумаб) и 37,9% (в группе трасту зумаб эмтанзин + пертузумаб). У больных эстроген-негативным ранним РМЖ частота полного патоморфологического ответа составила 72,4% (в группе доцетаксел + карбоплатин AUC + трасту зумаб + пертузумаб) и 53,8% (в группе трасту-зумаб эмтанзин + пертузумаб) (рис. 4). Неже-
в
F ад
- TC3I.P |Г, . ш,
■ г iiviLFin.
l'i. J-,1 IJdiE' 7 El IVAq 1 IL H 'H<
bri
= П1,Г ПI Tri
ПНИН Time Inanlhr;
, £ . »
и ■
= £ ■ ш
ш М ■
А
и
н»™н 111 яч>. 1) и I« )J»
- röl-M In - ] I4>
1Й M
Time lniunlhsj
H»
1СНЧГ П1 -СП-Р I»
•Ии-ЬтШЧв! in гТ-чгМ t II >11 Ltf
ut 49
11Г 14
1» 14
— im
»-
£ E
_ u*
A/S
- rClliP Nl.41 |Л - 1» ' T-DMl ^ - H4il piÄ In ■ 741
- Tf HjP P^t^i -ТГ- 4*4h|J HHit Iii -101
- Г-DMhrf1 - Гмшъ t4h Ifuhll dwil In * IM*
ig ы Time imonthsl
TÖI-P TDUl.P
ТСИ-F - »MWI wv:L peil 1 Wl-f ■ hbHl wiL rt.4
'TT^vP JUNI 4i
Рис.4. Исследование KRISTINE Fig, 4. KRISTINE research
Примечание: А — анализ бессобытийной выживаемости в исследуемой популяции методом Каплана — Мейера. Выживаемость без событий- время от случая назначения до прогрессировать заболевания (включая локальное прогрессиро-вание до операции), рецидива заболевания, или смерти от любой другой причины.
B-D — анализ выживаемости без инвазивного заболевания методом Каплана — Мейера в исследуемой популяции. Выживаемость des инвазивного заболевания — время от оперативного лечения до первого задокументированного возникновения ипсилатерального инвазивного локального рецидива, ипсилатерального локорегионального рецидива, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака молочной железы или смерти от любой причины. ТСН+Р: доцетаксел, карбо-платин и трастузумаб + пертузумаб. T-DM 1+Р: трастузумаб змтанзин + пертузумаб.
лательные явления >3 степени и серьезные нежелательные явления реже наблюдались в группе пертузумаб + трастузумаб эмтан-зин. Таким образом, несмотря на то, что комбинация трасту зумаб эмтанзин + пертузумаб способствовала достижению полного пато-морфологического ответа у 44,4% пациентов, в группе доцетаксел + карбоплатин AUC + трасту зумаб + пертузумаб он был значительно выше. Участницы исследования из группы трасту зумаб эмтанзин + пертузумаб лучше переносили лечение и имели более высокие показатели качества жизни по сравнению с группой доцетаксел + карбоплатин AUC + трастузумаб+пертузумаб [21 ].
Оценка эффективности неоадъюван-тного лечения проводится на основании морфологического исследования препарата, удаленного в ходе оперативного вмешательства. Выбор схемы адъювантной терапии Нег2-позитивного РМЖ основывается на данных патоморфологическо-го исследования удаленного в ходе оперативного вмешательства гистологического препарата. При наличии инвазивной рези дуальной опухоли, соответствующей RCB II-III или, при невозможности оценки по RCB, при рези дуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от опухоли в молочной железе, соответствующей О-II степени лекарственного патоморофоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), показано назначение трастузумаба эмтанзина 3,6 мг/кг в/в в 1 -й день 1 раз в 3 нед., до 14 циклов. По данным исследований у 66% пациенток с Нег2-позитивным РМЖ, получивших неоадъювантную химиотерапию в комбинации с двойной анти-Нег2 блокадой (пертузумаб и трасту зумаб), был достигнут пПР [17]. Согласно рекомендациям, анти-Нег2 терапию следует продолжить после операции всем пациентам в течение 1 года. Тем не менее, преимущества консолидирующей терапии неясны для пациентов с рези дуальным заболеванием, а также неизвестно, нуждают-
ся ли пациенты, достигшие пПР после нео-адъювантного лечения, в дополнительной анти-Нег2 блокаде после операции [20]. В исследовании III фазы KATHERINE были проанализированы результаты лечения адъювант-ного лечения пациенток с Нег-2 позитивным РМЖ, получавших трасту зумаб эмтанзин и трасту зумаб. Трасту зумаб эмтанзин (TDM1) представляет собой конъюгат «лекарственное средство — антитело», который образован из моноклонального антиНег2-антитела и химиотерапевтического агента DM1, воздействующего на микротрубочки. Для оценки эффективности TDM1 в постнеоадъювантном режиме было рандомизировано 1496 пациентов с Нег-2 позитивным РМЖ и наличием рези дуальной опухоли после неоадъювант-ного лечения для получения 14 циклов TDM1 или для поддерживающей терапии трастузу-мабом в течение 14 циклов. В промежуточном анализе со средним периодом наблюдения 41,4 месяца 3-летняя выживаемость без инва-зивного заболевания составила 88,3% при терапии TDM1 против 77% в группе трастузумаба (HR 0,50; 95% Cl 0,39-0,64, р<0,001) (рис. 5). Частота отдаленных рецидивов составила 10,5% в группе TDM1 против 15,9% в группе трастузумаба, при этом выигрыш от применения TDM1 наблюдался во всех подгруппах. Около 18% пациентов, включенных в исследование, получали неоадъювантное лечение с использованием трастузумаба и пертузу-маба, современным стандартом лечения для большинства пациентов с Нег-2 позитивными опухолями. Учитывая результаты, продемонстрированные в исследовании KATHERINE, постнеоадъювантное применение TDM1 было включено в новый стандарт лечения при Нег-2 позитивном РМЖ с остаточной опухолью после неоадъювантной терапии [22].
Все вышеперечисленные схемы H AXT Нег2-позитивного РМЖ имеют свои особенности назначения в зависимости от соматического статуса пациента, ввиду имеющейся токсичности. Наиболее часто выявляется кардйота ксич но сть 2 типов. I тип — необратимая
Примечанием выживаемость без инвазивного заболевания. Выживаемость без инвазивного заболевания - время от оперативного лечения до первого задокументированного возникновения ипсилатерального инвазивного локального рецидива, ипсилатерального локорегионального рецидива, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака молочной железы или смерти от любой причины
Рис. 5. Исследование KATHERINE Fig. 5. KATHERINE research
дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов (антрациклины). II тип — обратимая дисфункция кардиомиоцитов за счет частичного повреждения митохондрий и основных протеинов кардиомиоцитов (трасту зумаба). Схема, сочетающая в себе антрациклины с анти-Нег2- препаратами, отличается высокой степенью риска развития кардиотоксичности тяжелой степени и противопоказана пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, плохо корригируемыми медикаментозной терапией и, протекающих со снижением фракции выброса левого желудочка менее 50% [23]. Сочетание препаратов платины с анти-Нег2-п реп аратами позволяет уменьшить кардиотоксичность, но на фоне их применения нередко развивается гематологическая токсичность (в том числе и 3-4 степени). Данное осложнение можно предотвратить, или значительно уменьшить степень его выраженности, назначением гранулоцитарно-
го колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), препаратов железа [24].
В настоящее время неоадъювантная терапия Нег2-позитивного РМЖ допускает несколько вариантов комбинаций лекарственных препаратов, согласно клиническим рекомендациям АОР «Рак молочной железы»: сочетание двойной Нег2-блокады и таксанов с антрациклинами или препаратами платины. Выбор схемы НАХТ проводится персонализирован но, с учетом соматического статуса пациента, ожидаемой токсичности (гематологической и негематологической), возможностями сопроводительной терапии.
финансирование
Это исследование не потребовало дополнительного фи н анси ро ва н и я.
Конфликта нтересов
Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.
Соблюдение прав пациентов
Все пациенты дали письменное информированное согласие на публикацию результатов и своих данных.
Литература
1. Злокачественна новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность)! Под ред. АД. Капри на, В.В. Стар «некого, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. ПА Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦв Минздрава России, 2018, — 250 с.
2. Wild С.P.r Weiderpass Е., Stewart B.W.r editors World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention.
— Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2020. Available from: http://publkations.iarc. fr/58
3. Высоцкая И, В. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы: руководство для врачей.—М.: Спец. изд-вомед. кн. (СИМ К), 20114, — 126 с.
4. Perou С, Molecular classification of breast cancer and its emerging clinical relevance. T7ze ii Breast. — 2011. — March. — Vol. 20 (suppl. 1J. — P. S2- S3. — P. 0906-9776.
5. Sorlie Т., Tibs hi rani R.r Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets И Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. — P. 8413-8423.
6. Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». Общероссийская общественная организация кРосс и йс кое общество онко-маммо логов». Рак молочной железы. Клинические рекомендации, 2021. — С. 29-30.
7. Riven bark A.G., O'Connor S.M., Coleman W.B. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine ii Am. J. Path. — 2013. — 133 (4). — R1113-1124.
3. Коля дина И.В., Псддубная И.В, Современные возможности терапии НЕР2-положлтельного рака молочной железы (по материалам клинических исследований) Н Современная онкология. — 2014.
— 16(4).—С. 10-21.
9. Sheri A., Smith I.E., Johnston S.R. et a I. Residual proliferative cancer burden to predict long-term outcome following neoadjuvant chemotherapy ii Ann. Oncol. — 2015. — Vol. 26. — P. 75-80.
10. Symmans W.FV Pelntinger F., Hatzis C. et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy ii J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P. 4414-4422.
11. Yau C., Osdoit M., van der Moordaa M., et a I. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer:
a multicentre pooled analysis of 5161 patients ii The Lancet — 2022. — Vol. 23, Is. 1. — P. 149-160. https://doLo rg/10.1016/S1470-2045 (21 )00589-1
12. Vial e G., Regan M.M., Maiorano E. eta I. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1 ii J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25 (25). — P. 3346-3352.
13. Gradishar WJ. et al. Breast Cancer, Version 3 . 2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology ii Journal of the National Comprehensive Cancer Network. — 2020. — 18 (4). — P. 452^178.
14. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. — 2018. — 8. — С. 113-144.
15. Gianni L, Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant he mo-therapy alone, in patients with HER2+ locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-nega-tive cohort //The Lancet. — 2010. — Vol. 375 (9712).
— P. 377-84.
16. Uritch M., Rezai M., Loibl S. Neoadjuvant Treatment With Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer: Results From the GeparQuattro Study ii JCO. — 2010.
— Vol. 23, №>12. — April 20.
17. Sch neeweiss A., Chia S., Hickish T. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycllne-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positlve early breast cancer a randomized phase II cardiac safety study (mYPHAENA) ii Ann. Oncol. — 2013. — 24. — P. 2278-2234.
13. Gianni L, Pienkowskl Tv Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-posltive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial ii Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 25-32.
19. Baselga J., Bradbury l4 Eidtmann H. et al. Lapatinib withtrastuzumabforHER2-positiveearlybreastcancer (NeoALTTO): a randomised, о pen-label, multicentre, phase 3 trial ii Lancet. — 2012. — 379. — P. бЗЗ^Ю.
20. In no A., Barni S., Ghidini A., et al. One year versus a shorter duration of adjuvant trastuzumab for HER2-positlve early breast cancer: a systematic review and meta-analysis ii Breast Cancer Res. Treat — 2019. — 173(2).—P. 247-254.
doi: 10.1007/s 10549-018- 5001 -x
21. Hurvitz SA, Martin M., Hae Jung K., etal. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study //JL Clin. Oncol, 2019. Sep 1. 37 (25J. — P. 2206-2216.
doi: 10.120G/JCO. 19,00602. Epub 2019Jun 3
22. Conte PierFranco, Schneeweiss A.r Loibl 5,r et al. Patient-reported outcomes from KATHERINE: A phase 3 study of adjuvant trastuzumab emtansine versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer //
Cancer, — 2020, — Jul 1.— 126(13), —P, 3132-3139. doi: 10.1002/cncr.32873, Epub 2020 Apr 14
23. Leyland-Jones B,, Gelmon K,, Ayoub J-Rr et a I, Pharmacokinetic^ safety, and efficacy oftrastuzumab administered every three weeks in combination with pac-litaxel // J. Clin. Oncol. — 2003. — 21. — P. 3965-71.
24. Сакаева ДД., Борисов K.E., Булавина И.СЧ и др. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении // Злокачественные опухоли. Российское общество клинической онкологии. — 2021. — Т. 11r №>3s2.
DOI: 10,18027/2224-5057-2021-1 l-3s2-39
