CC BY
23
УДК 616-006.442-085.2:615.849
ЭВОЛЮЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМ ХОДЖКИНА О. Н. Липатов, О. В. Гончарова, И. Р. Суслова
Впервые болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) была описана англичанином Томасом Ходжкиным (Thomas Hodgkin) в 1832 г. Врач сообщил о семи случаях заболевания, имеющих сходную клиническую картину: увеличение лимфатических узлов и/или селезенки, лихорадку, кахексию. Болезнь неминуемо заканчивалась смертью пациента. И лишь через 42 года, в 1875 г., были проведены первые гистологические исследования удаленного при жизни пораженного лимфатического узла под руководством И. А. Кутарева. В 1890 г. русский исследователь С. Я. Березовский, а еще через 7 лет и венские патологоанатомы C. Sternberg, D. Reed, I. Paltauf описали полиморфно-клеточную гранулему с гигантскими многоядерными клетками, названными в России клетками Березовского — Штернберга, а за границей — Рида — Штернберга [2, 6]. Современными патологами было предложено изменить терминологию «болезнь Ходжкина» на «лимфома Ходжкина» (ЛХ), поскольку в настоящее время очевидно, что это заболевание является клональной пролиферацией (в большинстве случаев) В-клеток, следовательно, классифицируется как лимфома [3].
В течение многих лет единственным способом лечения ЛХ оставался хирургический — удаление пораженных лимфатических узлов. Однако во второй половине XIX в. было отмечено, что после проведенного оперативного вмешательства происходит генерализация опухолевого процесса, в связи с чем лечение заболевания ограничивалось симптоматическими средствами. В 1901 г. двум больным ЛХ W. Pusey облучил
лимфатические узлы. В 1902 г. Senn применил статическую рентгенотерапию в небольших дозах, а в 1906 г. этот метод под руководством Д. Ф. Решетило начали использовать и в России [2]. Принципы излечивающей лучевой терапии впервые обосновал Гилберт в 1928 г., он рекомендовал большие суммарные дозы и облучение забрюшинных лимфатических узлов с профилактической целью. В 1950 г. Петерс представила результаты гамма-терапии у 113 больных лимфомой Ходжкина, леченных по такому принципу, и доказала возможность 20-летних выздоровлений и ее преимущество перед ранее использовавшимися методиками лечения малыми дозами ионизирующей радиации. Так было положено начало лучевому лечению ЛХ по радикальной программе. Данная программа представляет собой облучение не только пораженных лимфатических узлов, но и зон возможного метастазирования опухоли. Были разработаны методики крупнопольно-го и многопольного облучения. Крупнополь-ное облучение (мантиевидное) представляет собой одномоментное облучение половины тела с экранированием фигурными блоками сердца, легких, спинного мозга и других органов; многопольное облучение — последовательное облучение всех групп лимфатических узлов. Суммарная доза на очаги поражения составляла 40—50 Гр, профилактическая доза на пути оттока и возможного метастазирования — 30—35 Гр. Облучение проводилось мелкими фракциями по 1,5—2 Гр в день на поле. Отмечали достаточно эффективное лечение, однако терапия сопровождалась серьезными нежела-
тельными явлениями со стороны сердца и легких [6].
Обоснованные в 1960-х гг. Капланом (H. Kaplan) адекватные суммарные дозы на каждое лучевое поле при радикальной лучевой терапии у больных лимфомой Ходжки-на (по 40 Гр на каждую пораженную зону и 30 Гр на каждую зону профилактического облучения [15]) были оспорены результатами анализа эффективности суммарных очаговых доз [7, 10, 13, 14]. H. Brincker и S. Bentzen при анализе всех опубликованных с 1960 по 1990 г. исследований показали, что у 95% больных при проведении одной только радикальной лучевой терапии рецидивы лим-фомы Ходжкина в зонах с лимфатическими узлами размером менее 6 см не развиваются уже при суммарной очаговой дозе (СОД) 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6 см для достижения такого же эффекта достаточно СОД 32,5 Гр [13]. Дальнейшего нарастания эффективности при превышении этих СОД не происходит. Эти данные были подтверждены клиническим исследованием M. Loeffler et al. (1997). Авторы оценивали СОД в 20, 30 и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы СОД всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химиолучевой терапии. Не было выявлено различий в отдаленных результатах лечения в зависимости от суммарных очаговых доз: 4-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 86, 80 и 90% для больных, получивших СОД в 20, 30 и 40 Гр, а общая выживаемость — 93, 94 и 88% соответственно [14].
В 40-е гг. прошлого столетия пристальный взгляд исследователей был направлен на действие горчичного газа. Еще со времен Первой мировой войны изучались его токсикологические свойства. Изучение химических и фармацевтических свойств ß-хлорэтиламинов (азотсодержащие аналоги ß-хлорэтилсульфида (горчичный газ)
установило, что они оказывают специфическое нуклеотоксическое действие путем воздействия на хромосомный аппарат и на митоз. Это действие имеет большое сходство с действием рентгеновских лучей. Так в арсенале врачей появился другой вид терапии — химиотерапия. В 1946 г. L. S. Coodman et al. был предложен первый химиоте-рапевтический алкилирующий препарат из группы хлорэтиламинов — мустарген. С 1947 г. в СССР аналог этого препарата — эмбихин — стал использоваться Л. Ф. Ларионовым. Средняя продолжительность положительного ответа после терапии р-хлор-этиламинами составляла 1 месяц; периоды улучшения, продолжающиеся более 3—4 месяцев, наблюдались редко. Рентгенотерапия вызывала более продолжительную ремиссию, вследствие чего являлась предпочтительной для локализованных форм ЛХ, сопровождающихся минимальными общими симптомами. Для терапии же p-хлорэтиламинами отбирались в первую очередь рентгенустойчивые случаи ЛХ, затем те случаи, в которых дальнейшая рентгенотерапия была противопоказана вследствие вызванных ею трофических поражений кожи, и, наконец, диссеминиро-ванные формы заболевания с выраженными общими симптомами (астения, лихорадка, потливость, кожный зуд, потеря аппетита) и сильным увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки [16, 17].
До начала 1960-х гг. применение химио-терапевтических препаратов при ЛХ оставалось нерегулярным и носило преимущественно паллиативный или исследовательский характер. Всё радикально изменилось, когда американский ученый Vincent De Vita в 1964 г. предложил комбинирование противоопухолевых препаратов в схеме МОРР (мустарген, винкристин, прокарбазин, пред-низолон). В последующем проводился анализ эффективности терапевтических программ, показавший преимущество сочетания
в одной программе двух методов лечения — химиотерапии и лучевого воздействия — перед применением лишь одного терапевтического метода при любых стадиях лимфомы. Шесть курсов МОРР позволили ввести в полную ремиссию 60—80% больных с пятилетней выживаемостью 33—54% [12, 20]. В 1972 г. М. Morgenfeld предложил протокол полихимиотерапии СОРР (циклофосфан, винкри-стин, прокарбазин, преднизолон) [9], который был успешно внедрен в СССР [1, 4, 5]. В середине 70-х гг. Bonnadona представил режим полихимиотерапии ABVD (доксоруби-цин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) [8]. Непосредственная эффективность четырех-компонентных схем достигала 60—80% полных ремиссий, при этом 5-летняя выживаемость редко превышала 60%, а выживаемость, свободная от неудач лечения,— 40% [10, 11, 14]. Разногласия о преимуществе одной из схем первой линии МОРР или ABVD, длившиеся более 30 лет, были разрешены в последнее десятилетие несколькими большими рандомизированными исследованиями в пользу программы ABVD. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD по сравнению с программами со схемой МОРР в различных прогностических группах. Эффективность схемы ABVD была выше эффективности схемы МОРР в исследованиях миланской группы (1987 г.), CALGB (Cancer and Leukemia group В, 1992 г.), EORTC (1997 г.). Также преимущество программы ABVD перед программой СОРР подтвердила германская группа по изучению лимфомы Ходжкина (GHSH) [14, 18, 21]. На V Международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2002 г. схема ABVD была признана приоритетной для лечения первичных больных лимфомой Ходжкина.
Современная стратегия лечения основывается на двух положениях — прогно-
стической группе в зависимости от объема опухолевой массы и в соответствии с этим выбранном объеме и интенсивности терапии. Разделение пациентов на три прогностические группы было продиктовано результатами анализа отдаленных ответов радикальной лучевой терапии и комбинированных хи-миолучевых программ 70—80-х годов. Для всех больных ЛХ, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются следующие факторы:
1) массивное поражение средостения (МТИ > 0,33);
2) экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е»;
3) поражение трех областей лимфатических узлов или более;
4) ускорение СОЭ > 30 мм/ч при стадии Б и С0Э>50 мм/ч при стадии А [7, 10, 14].
Разделение больных ЛХ по прогностическим группам (благоприятный, промежуточный и неблагоприятный прогноз) представлено в схеме (см. рис.), предложенной М. йеЬег е1 а1. [19].
Приоритетными для группы больных с благоприятным прогнозом признаны программы, включающие 2—4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD + облучение зон исходного поражения в СОД преимущественно 36 Гр, и программа VAPEC-B (винбла-стин, доксорубицин, прокарбазин, этопозид, циклофосфан, блеомицин) с аналогичным объемом облучения.
Рекомендуемый объем лечения для больных промежуточной прогностической группы состоит из 4—6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD и облучения зон исходного поражения в СОД, не превышающей 36 Гр.
Для группы больных с неблагоприятным прогнозом преимущественными становятся интенсифицированные программы лечения типа ВЕАСОРР (доксорубицин, этопозид, про-карбазин, преднизолон, винкристин, блео-
Прогностические группы больных лимфомой Ходжкина (по M. Sieber)
Факторы риска *
IA, IB, НА
Стадии ПВ
III, IV
Нет Благоприятный прогноз
Поражение 3-х областей и более
Повышение СОЭ Промежуточный прогноз
Экстранодальное поражение
Массивное средостение Неблагоприятный прогноз
* Факторы риска расположены в порядке возрастания их значимости для выбора большего объема лечения.
мицин) с последующей лучевой терапией на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов [3].
Необходимо помнить, что лечение по таким программам требует обязательного наличия современной диагностической базы и выполнения всех диагностических процедур, включая трепанобиопсию подвздошной кости и компьютерную томографию грудной клетки.
Для пациентов с первично-прогрессирующей опухолью на терапии первой линии рекомендуемой является терапия второй линии (например, Беха-ВЕАМ, Е8Ш.Р, БНАР) со сбором аутостволовых клеток крови (ауто-СКК), затем последующая высокодоз-ная полихимиотерапия с трансплантацией ауто-СКК и лучевая терапия на вовлеченные зоны и резидуальную опухоль. Больным с крайне высоким риском прогрессирования при наличии НМ-совместимого донора рекомендуется «мини-аллогенная» трансплантация СКК после высокодозной терапии. В данном случае подразумевается индукция реакции «трансплантат против опухоли» на минимальную остаточную опухолевую массу.
Наиболее эффективным способом лечения пациентов с рецидивом или рефрактер-
ным течением ЛХ в настоящее время является высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией ауто-СКК. Основными программами терапии являются BEAM (кармустин, этопозид, цитозар, мелфалан) в Европе и CBV (циклофосфан, кармустин, этопозид) в Северной Америке. Пациентам с поздним рецидивом (более 3 лет) рекомендуют терапию, которая привела к первой полной ремиссии, т. е. стандартную терапию первой линии (ABVD, базисный и усиленный ВЕАСОРР).
Учитывая, что у большинства больных с множественными рецидивами затруднен доступ к периферическим венам, назначаются схемы с пероральным применением химио-препаратов: СЕМ (ломустин, этопозид, мето-трексат), СЕР (ломустин, этопозид, преднизо-лон, лейкеран).
Таким образом, достижения медицины второй половины XX в. способствовали тому, что лимфома Ходжкина из неизлечимой болезни стала потенциально излечимым заболеванием. Разделение больных на прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы позволило более адекватно выбирать программу лечения. Существует реальная возможность выздоровления большинства пациентов, среди которых
весомую часть занимают лица молодого, а значит, репродуктивного и трудоспособного возраста.
Библиографический список
1. Байсоголов Г. Д. Лечение лимфогранулематоза I—IV стадии/Г Д. Байсоголов, С. В. Шахтарина, В. В. Павлов///Мед. радиол.— 1992.— Т. 37.—№ 3—4.—С. 27—28.
2. Ганцев Ш. Х. Онкология: учебник/ Ш. Х. Ганцев.— М.: Медицинское информационное агентство, 2004.— 516 с.: ил.
3. Демина Е. А Современные представления о лечении первичных больных лимфомой Ходжкина/Под ред. И. В. Под-дубной//Онкогематология.— М.: Медиа Медика, 2005.— 204 с.
4. Лорие Ю. И. Диагностика и лечение лимфогранулематоза/Ю. И .Лорие, М. М. Каверзнева, Ю. В. Червонобаб и др.//Новое в гематологии/Под ред. А. И. Воробьева и Ю. И. Лорие.— М.: Медицина, 1974.— С. 98—117.
5. Переслегин И. А. Лимфогранулематоз/ И. А. Переслегин, Е. М. Филькова.— М.: Медицина, 1980.— 175 с.: ил.
6. Шайн А. А. Онкология: В 4-х т./А А. Шайн. Т. 4: Новообразования наружных локализаций.— Тюмень, 2004.—320 с.
7. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's Disease//Guest editor V. Diehl.—1996.
8. Bonnadona G. Treatment strategies for Hodgkin's disease/G. Bonnadona, A. Santoro, S. Viviani, P. Valagussa//Semin Hematol.—1988.—Vol. 25.— № 2.— P. 51— 57.
9. Combination chemotherapy for advanced Hodgkin's disease/M. Morgenfield, A. Pavlovskiy, L. M. Isola et al.//Proc. XIV Int. Congr. Hematol.— San Paolo, 1972.— Abstr. 578.
10. De Vita V. T. Cancer. Principles &
Practice of Oncology. 4th Edition//Ed. by V. T. De Vita, S. Hellman, S. A Rosenberg// Philadelphia.- 1993.- Vol. 2.- P. 1819— 1858.
11. Diehl V. International Practice and Research. Hodgkin's dise ase//B ailliere's Clinical Hematology, 1996.
12. Hancock B. W. Randomized study of MOPP (mustine, oncovin, procarbazine, prednisone) against LOPP (leukeran substituted for mustine) in advanced Hodgkin's disease. British Lymphoma Investigation/B. W. Hancock//Radiother. Oncol.—1986.— Vol. 7.— P. 215—221.
13. Hellman S./S. Hellman, H. Brincker, S. M. Bentzen et al.//Radiother. Oncol.— 1994.— № 30.— P. 227—30.
14. Hodgkin's disease/P. V. Mauch, J. D. Armi-tage, V. Diehl et al— Philadelphia, 1999.
15. Kaplan H. S. Hodgkin's disease/H. S. Kaplan.— Cambridge, Harvard University Press, 1980.
16. Karnofsky D. A. Chemotherapy of neoplastic diseases/D. A. Karnofsky, J. H. Burchenal, G. C Escher//Med. Clin. N. Amer.— 1950.— Vol. 34.— P. 439—458.
17. McWhirter R. Chemotherapy in the treatment of malignant disease/R. McWhir-ter//Brit. Radiol.— 1951.—Vol. 24.—P. 503— 507.
18. Randomized Comparison of ABVD and MOPP/ABV Hybrid for the Treatment of Advanced Hodgkin's disease: Report of an Intergroup Trial/D. B. Duggan, G. R. Petroni, J. L. Johnson et al.//J. Clin. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 607—614.
19. Sieber M, Engert A., Diehl V.//Ann Oncol.— 2000.—Vol. 11.— № l.— P. 81—85.
20. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease/D. L. Longo, R. C. Young M Wesley et al.//j. Clin. Oncol.—1986.— Vol. 4.— P. 1295—1306.
21. Viviani S./S. Viviani, G. Ragni, A. Santoro et al.//Eur Cancer.— 1991.— Vol. 27.— P. 1389—1392.
