CC BY
522
СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ БИОЛОГИЯ, 2013, № 4
УДК 619+61]:615.284:615.3/.45:615.03:616-098
ЭВОЛЮЦИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ГЕЛЬМИНТОЗОВ животных
И ЧЕЛОВЕКА
(обзор)
М.Х. ДЖАФАРОВ
Рассмотрены основные классы современных антгельминтных субстанций широкого спектра действия (бензимидазолы, имвдазолтиазолы, 16-членные макролвды), большое внимание уделено недавно созданным препаратам (эмодепсид, монепантел, дерквантел, трибендимидин), а также новым наработкам в этой области, от которых можно ожидать высокого эффекта. Обсуждены некоторые аспекты молекулярных механизмов действия антгельминтиков, резистентности к ним и альтернативные методы дегельминтизации. Высказано предположение о перспективности целенаправленного поиска новых антгельминтных субстанций в ряду производных условно родоначальных углеводородов — бензола, индена, нафталина, 1Н-циклопента[а]-нафталина и фенан-трена на основе варьирования структуры от полностью ненасыщенных до насыщенных форм, в том числе содержащих гетероатомы (14, О, в), различные заместители и функциональные группы:
Ключевые слова: гельминтозы животных, химиотерапия и профилактика, антгельминт-ные субстанции, средства народной медицины, антгельминтики неорганической и органической природы, сантонин, флороглюциды, фенотиазин, пиразин, бензимидазолы, имвдазолтиазолы, тет-рагидропирмидины, авермектины, аналоги авермектинов, препарат гемакс, салициланилиды, нита-зоксанид, эмодепсид, аминоацетонитрильные производные, монепантел, спироиндолы, дерквентел, трибендимидин, биологические методы контроля гельминтозов.
Keywords: animal and human helminthoses, chemotherapy and prophilaxis, anthelmintic substances, folk remedy, inorganic and organic anthelmintics, santonin, flixic acid, phenothiazine, pyrazine, benzimidazoles, imidazolthiazoles, tetrahydropyrimidines, avermectins and its analogs, ge-macs, salicylanilides, nitazoxanide, emodepside, aminoacetonitril derivatives (AADs), monepantel, spi-roindols, derquantel, tribendimidine, biological methods of the controls of helminthosis.
Гельминты наносят ощутимый ущерб, включая вред здоровью человека и потерю его трудоспособности (1-3), снижение мясной, молочной продуктивности и яйценоскости, яловость маток и падеж сельскохозяйственных животных, ухудшение качества шкуры и шерсти (4), урон, наносимый растениеводству (5), пиломатериалам и т.д. Гельминты часто поражают и животных-компаньонов, а также диких животных (6-8). Одним из самых эффективных и относительно дешевых способов борьбы с гельмин-тозами остается химиотерапия (9).
На современном рынке насчитываются сотни наименований антгельминтных препаратов со спектрами активности от узкого до широкого. Однако перечень действующих веществ этих препаратов (как однокомпонентных, так и многокомпонентных) ограничен несколькими десятками высокоэффективных и относительно безопасных соединений различной
химической природы (10, 11).
Антгельминтные субстанции либо имеют природное происхождение, либо их получают в результате химического синтеза. Природные субстанции в основном представлены продуктами вторичного метаболизма бактерий, грибов и растений и могут входить в состав препарата как в нативной, так и в химически модифицированной форме (12).
Средства народной медицины и субстанции неорганической и органической природы. До того, как стала применяться химиотерапия, на протяжении тысячелетий для изготовления порошков, отваров, мазей, настоев, смесей от болезней (13), в том числе гель-минтозов (14), в народной медицине были испытаны многие минералы, грибы, растения, ткани и продукты жизнедеятельности животных (яды змей, пауков, материнское молоко) (15), а также сами животные (пиявки, пчелы и др.). Антгельминтики (антигельминтики) изначально называли вермифугами (от лат. vermus — червь, глист, fugere — изгнать) (14).
Было создано множество народных средств (16), вошедших в труды-справочники античных и средневековых философов и целителей. Так, древнеегипетский папирус Ebers (около 1550 г. до н.э.) содержит информацию о шистосомозе и глистах человека (14). Гиппократ в своих сочинениях (около 500 лет до н.э.) описал некоторых червей и ввел термины helminthos и ascaridos (в переводе с греческого — болезни, вызванные соответственно червями и аскаридами) (17). Гален (около 129-200 г.г. н.э.) был одним из основателей фармакологии, предложил способы приготовления настоек и мазей (например, с растительными экстрактами), называемых «галеновыми препаратами», а также ввел понятие о действующих веществах (18). В «Канонах врачебной науки» Ибн-Сины (Авиценна, 9801037 г.г. н.э.) упоминается малярия и многие черви, например Dracunculus (19). В таких справочниках можно найти ряд рекомендаций по исцелению от болезней, вызванных паразитическими червями, например применение цитварной полыни Artemisia cinae при аскаридозе. Ее антгельминтный эффект обусловлен природным соединением сантонином. Это сесквитерпено-вый лактон, впервые выделенный в 1830 году немецким аптекарeм Кале-ром (apotheker Kahler) и студентом-фармацевтом Альмсом (J.A. Alms) из сырья российского происхождения (20), введен в медицинскую практику в 1838 году (21), однако его химическую структуру установили только в 1963 году (22). Соединения с антгельминтными свойствами найдены во многих других растениях (гранатник, осина, папоротник мужской, пижма, некоторые виды ромашки, табак, тыква, чеснок) (18, 23, 24). В настоящее время из экстракта корневища мужского папоротника (Dryopteris filix-mas) получают препарат филиксан для лечения цестодозов (10). Ниже приведены структурные формулы некоторых антгельминтных субстанций растительного происхождения:
Аскаридол Тимол (чарбец, орегано, дикий бергамот) (плоды хурмы)
(марь амброзиевидная) (чабрец)
Идея использования химических соединений в лечении животных и человека была выдвинута еще алхимиками (1У-ХУ1 в.в.), в особенности ятрохимиками (ятрохимия, или лечебная химия; от греч. 1а1гуБ — врач), которые занимались поиском и приготовлением лекарств (ХУ1-ХУ111 в.в.), применяя для этого известные в то время химические соединения (25), в основном производные Щ, Аб, БЪ, Си, 2п, Бе, Б. Так, предложенная ими глауберова соль №2804 • 1ОН2О в некоторых случаях до сих пор используется в качестве слабительного для очищения от кишечных глистов (26).
Химиотерапия паразитозов (и гельминтозов) начала приобретать научную основу на стыке Х1Х-ХХ веков в результате становления структурной теории органических и неорганических соединений (25). П. Эрлих, лауреат Нобелевской премии 1908 года, изучив более 600 соединений мышьяка, показал возможность направленного синтеза лекарственных препаратов, способных воздействовать на мельчайшие организмы, и предложил термин «химиотерапия». В результате его исследований в 1910 году в клиническую практику был введен мышьякосодержащий препарат атоксил для лечения трипаносомоза (27) (наряду с препаратом сальварсаном, применяемым при сифилисе) (28). В тот же период начали использовать производное полного амида угольной кислоты (мочевины) — сурамин (1916 год), в некоторых случаях применяемый при онхоцеркозе и сонной болезни до сих пор (ограничения обусловлены высокой токсичностью) (10):
н2^ Атоксил
ОН
Ав -О" Ж+ О
оДЖо
НО
кн2
^©-°н
\0)-А8 = А5 Сальварсан
й о
В начале ХХ века против Fasciola hepatica начали использовать простейшие хлорорганические соединения — четыреххлористый углерод СС14 (1921 год) и гексахлорэтан С2С16 (1928 год) (10). Из-за токсичности для млекопитающих они в настоящее время почти не применяются. Однако гексихол (хлоропроизводное параксилола; введен в СССР в 1964 году) остается в перечне антгельминтиков в некоторых республиках бывшего СССР и Китае (эффективен против половозрелых сосальщиков) (29).
До середины ХХ века, несмотря на стремительный рост числа синтезированных органических веществ, в качестве антгельминтиков широко применялись неорганические соединения мышьяка (Аб), олова (Бп), сти-бия (БЪ), фтора (Б), перекись водорода (Н2О2), сера (Б), кислород (О2), арсенаты металлов — мышьяковокислые соли алюминия, двухвалентных металлов (Са, Си, 2п, Бп), Бе (двух- и трехвалентного). Так, против поло-
возрелых и неполовозрелых гельминтов эффективная доза парижской зелени и арсената кальция Саз(Аз04)2 для ягнят составляла 0,3-0,5 г/гол. (30), медного купороса СиБ04 • 5Н2О для буйволят — 112 мг/кг живой массы (31). В настоящее время неорганические вещества в качестве антгельминти-ков не применяются из-за высокой токсичности и появления более эффективных субстанций органической природы, например альбендазола, фен-бендазола, празиквантела и др., используемых при мониезиозе жвачных и других паразитозах (9, 11). Однако некоторые элементоорганические (в частности, металлоорганические) соединения (например, тиоацетарсамид натрия и меларсомин на основе Аз3+) назначают при дирофиляриозе сердца собак (возбудитель — ШтуНапа ттИИ) (32). Ниже приведены структурные формулы некоторых мышьяк- и стибийсодеражших субстанций:
Хлор, медный купорос, гашеная известь остаются в арсенале ветеринаров, животноводов и санитарных служб для обеззараживания водоемов, стойл, построек и др. Ведутся поисковые работы по созданию ант-гельминтных субстанций сложного состава, например пектината албенда-зола и меди (II) (п = 20-30, м.м. = 17000-25000 Да) (33):
Амилопектин
ОН СООСНз ____________ОН
СОО
но X
СиСҐ
0 н я
Албендазол
Современная химиотерапия гельминтозов. Фенотиа-зины и пиперазины. Перелом в химиотерапии гельминтозов произошел примерно в 1940-1950-х годах с внедрением синтетических органических соединений — фенотиазина (1940 год; первый представитель фенотиазинов метиленовый синий применялся как краситель тканей) (34) и пиперазина (1953 год) (35) для лечения нематодозов:
ФЕНОТИАЗИНЫ ПИПЕРАЗИНЫ
СГ бНз
СНз
Метиленовый синий (краситель, антисептик, антидот)
Н
N
Н
л л
/ 'л
Пиперазин
Ветеринары назначают их до сих пор, например пиперазин и его соли (адипинат, сульфат и фосфат) и фенотиазин используют в звероводстве, свиноводстве и птицеводстве для лечения аскаридоза, диэтилкарба-мазин — при нематодозах (токсокароз, филяриатоз и т.д.) (10).
Бензимидазолы и другие Ы-содержащие антгельминтные субстанции. В 1960-х годах в клиническую практику вошли эффективные антгельмин-тики широкого спектра действия — бензимидазолы (наибольшее число субстанций), имидазолтиазолы и тетрагидропиримидины для лечения кишечных и некишечных нематодозов, а также цестодозов:
3. ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИНЫ
2. ИМИДАЗОЛТИОАЗОЛЫ
L-Левамизол
V
Алъбевдазол
Первыми представителями названных антгельминтников были тиа-бендазол (1961 год), албендазол (с 1972 года разрешен для лечения эхино-коккоза животных и человека) (36), левамизол (1966 год) (37) и пирантел (1966 год) (38). Некоторые из них применяются до сих пор (часто в составе многокомпонентных антгельминтиков) (10).
В 1970-х годах появились и другие азотсодержащие гетероциклические субстанции. Среди них важнейшими были пиразинизохинолины, например празиквантель (билтрицид, открыт в 1977 году), назначаемые для лечения цестодозов и трематодозов (39). Празиквантель прекрасно зарекомендовал себя и остается в перечне средств от шистосомоза животных и человека (9-11):
16-членные макролиды. В 1980-х годах началась эра природных авер-мектинов (абамектин, дорамектин), продуцируемых почвенными бактериями Streptomyces ауегтШШ, и их полусинтетических производных (ивермектин, селамектин и др.) широкого спектра действия (против нематод, насекомых и клещей) при очень низких дозах (~ 0,2-0,3 мг/кг) (табл. 1) (40).
Мильбемицины — родственная авермектинам подгруппа 16-членных макролидов. Их продуцируют актиномицеты ^ hygroscopicus (ББр. аигео1ас-птот&) в виде смеси соединений, которые характеризуются отсутствуем ди-сахаридной боковой цепи в положении С(13) и наличием метальной (миль-бемицин А3), этильной (мильбемицин А4), изопропиловой (мильбемицин Б) и втор-бутиловой (13-дезокси-22,23-дигидроавермектин В1а) групп, а также насыщенной 22,23-связи (как у ивермектина) (1972 год) (41). Полу-синтетические 5-оксимины мильбемицинов А3 и А4 применяются в качестве пестицидов (41). В конце 1980-х годов были открыты родственные мильбемицинам немадектины из ^ hygroscopicus (ББр. noncyanogenus) с гидроксильной группой при С(23), ненасыщенным углеводородным радикалом при С(25) и, как и у мильбемицинов, отсутствием дисахаридной боковой цепи при С(13). Немадектин служит сырьем для получения моксидек-тина (действующее вещество ветеринарного препарата цидектина для лечения и профилактики эндоэктопаразитозов — псороптоза, диктиокаулеза, кишечного стронгилятоза, вшивости, эстроза, гиподерматоза) (41) (*; ** и
*** — положение допустимой модификации у лактонов; положение R, определяющих принадлежность к авермектинам или мильбемицинам и нема-декгинам, и R, по которым мнльбемнцины отличаются от немадектинов):
Милъбемшщны: АЗ : R25 = СНз, А4 : R25 = Oft
ЧСНэ
но' ^н
СИ,—О.
N
1 н
уСН3
***
[\><
Моксидекгин
X сн3 но'
1. Особенности структуры субстанций группы авермектина B1 и дорамектина
Сyбcгaнция
1
4
R(5), H(5)
R(4")
R(25)
С(22)-С(23)
Aбaмeкгин (тативный)
Эмaмeкгин (пoлycингeгичecкий) Э^и^ме^^я (пoлycингeгичecкий)
он, Н
он, Н
он, Н
он
HjC—с.
Два гомолога: Двойная sec-Butyl, iso- связь Propyl
Два гомолога: Двойная sec-Butyl, iso- связь Propyl
Два гомолога: Двойная “*? sec-Butyl, iso- связь
Propyl
Ивермектин (п0лycингeгичecкий) он, Н
Дopaмeкгин (нaгивный; в cпeцифичecкиx ycлoвияx) он, Н
он
он
Два гомолога: Одинарная sec-Butyl, iso- связь Propyl
Один гомолог: Двойная связь
Селамекгин (4'-0-дезолеандрозил-5-дезокси-5-дегид- Отсутствует ос- Один гомолог: Одинарная
ро-5-оксимин-22,23-дигидродорамектин) — дегликози- - -™ і /ч.
лированный иолусинтетический аналог дорамектина н0
X)
гaгoк oднoй мo-лекулы олеанд-розы (гидроли-зoвaнa p^caxa-pиднaя 1",4'-гли-
___________________________________________________________ кoзиднaя cвязь)
Пpимeчaниe. 1, 2 — aгoм вoдopoдa и cooгвeгcгвyющиe фyнкциoнaльныe группы, 3 — yглeвoдopoдныe paдикaлы, 4 — xимичecкaя cвязь (y aвepмeкгинa и eгo aнaлoгoв).
2
3
^медние три дecятилeтия вєдутся paбoты no coвepшeнcтвoвaнию
авермектиновых субстанций. В практику внедрены ивермектин (1979 год) (42, 43), дорамектин (1993 год) (40), эприномектин (1998 год) (44), села-мектин (2000 год) (40), ожидаются результаты других разработок (45, 46).
Биологическая активность авермектинов. Разнообразие свойств авермектинов (в дополнение к антгельминтной активности) вызывает интерес исследователей (47). Ивермектин блокирует PAKl-зависимый рост клеток доброкачественных и злокачественных новообразований (ней-рофиброматоз II типа, карцинома яичника и др.) в результате инактивации р21-белок-зависимой киназы (РАК1) (48, 49). Недавно обнаружено ингибирование репликации вируса желтой лихорадки (50) и спорогонии у Plasmodium falciparum и Anopheles gambiae ивермектином (51), а также установлен противотуберкулезный эффект авермектинов (52).
Салициланилиды и другие антгельминтные субстанции. Этот важный класс антгельминтиков открыли при поиске биоцид-ных свойств у фенольных соединений (фенолы, бифенолы, тиофенолы и др.), применявшихся в качестве антимикробных и фунгицидных средств (известный пример — карболовая кислота) (Lister J., 1867). Это были никлоза-мид (Hecht G. et al., 1960), трибромсалан (Boray J.C. et al., 1965), клиоксанид (Boray J.C. et al., 1965). В дальнейшем были разработаны более эффективные субстанции — оксиклозанид (Broome A.W. et al., 1966), клозантел (Janssen M.A.C. et al., 1973) и рафоксанид (Mrozik H. et al., 1969), имеющие важное значение в контроле трематод озов (53). Помимо названных основных классов антгельминтиков, получены многочисленные субстанции (10) разной химической природы, например гигромицин (аминогли-козидный антибиотик и антгельминтик; продуцент — бактерия Strepto-myces hygroscopicus) (54), и фосфорорганические препараты (метрифонат, цитиоат и др.) (10), применение которых ограничено низкой эффективностью или существенными побочными действиями (14):
________________САЛИЦИЛАНИЛИДЫ________________ ФОСФОРООРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
он
Никлозамид
(фенасал)
ОН о
£ j Оксиклозанид
С1
I
СУБСТАНЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ В СТРУКТУРЕ НИТРОГРУППУ
О О-СН,
I ур\
С1—С—НС о—СНз
С1 ОН
Метрифонат (трихлорфон, хлорфос) и др.
ХЛОРОРГАНИЧЕСКИБ СОЕДИНЕНИЯ
С1 /=\ С1
Хлоксил (гексихол) ХЛОРИРОВАННЫЕ ДИФЕНОЛЫ ОН ОН
а сі
Битионол ДИФЕНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Бифениум
Молекулярные механизмы действия. Наличие большого ассортимента антгельминтиков обусловлено разнообразием хозяев, гельминтов, развитием их резистентности к применяемым препаратам и некоторыми другими факторами. Процессы, в которые вовлекается антгель-минтная субстанция с момента попадания в организм пациента до оказания лечебного эффекта, можно объединить в две группы. К первой относятся физико-химические и химические взаимодействия субстанции с факторами среды (рН, температура, ферменты и др.) при перемещении к местонахождению гельминта в организме хозяина (рис. 1) с соответствую-
щими биохимическими и физиологическими последствиями. Например, возможны неферментативные и ферментативные изменения, как в случае дихлофоса, способного в водных растворах спонтанно превращаться в более активный дихлорвос, взаимодействующий с никотиновым ацетилхо-линовым рецептором — нАХР (14), или нитазоксанида, который в плазме крови под влиянием ферментов быстро (~ 6 мин) модифицируется в активные метаболиты тизоксанид и глюкуронид тизоксанида, ингибирующие работу пируват:ферредоксин-оксидоредукгазы и, таким образом, нарушающие энергетический обмен у гельминта (55).
Рис. 1. Схема доставки антгельминтной субстанции к гельминту в организме и взаимодействия с клеткой-мишенью.
Вторую группу составляют процессы, обеспечивающие транспорт антгельминтика к клеткам-мишеням через внешние покровы (кутикула, тегумент) или внутренние полости (ротовая, глоточная и кишечная) гельминта и собственно взаимодействие с этими клетками (см. рис. 1).
По характеру взаимодействия с клеткой-мишенью все антгельмин-тики можно разделить на быстродействующие (2-4 ч, нарушают работу ионотропных рецепторов) и медленнодействующие (1-4 сут, влияют на метаболические процессы) (56) (рис. 2). Представители первой группы действуют как агонисты (имидазолтиазолы, тетрагиропиримидины, пиразини-зохинолины, аминоацетонитрильные производные и др.) и антагонисты (фенотиазин, спироиндолы) нАХР, аллостерические модуляторы ГАМКа-
рецептора (ГАМК — у-аминомасляная кислота) и глутаматзависимых хло-ридных каналов (С1иСк) (16-членные макролиды — авермектины и миль-бемицины), агонисты ГАМК-эргического рецептора (пиперазин), активаторы Са2+-канала (празиквантель) и Са2+-зависимого К+-канала БЬО-1 (эмодепсид). Медленнодействующие лиганды р-тубулина (бензимидазолы) нарушают его полимеризацию и образование микротубулярного аппарата, что приводит к дегенеративным изменениям и другим метаболическим нарушениям в клетках кишки и в кутикуле нематоды. Другие препараты этой группы — субстанции, содержащие БИ-группы (меларсомин); ингибиторы холинэстеразы, такие как карбаматы, фосфорорганические соединения (метрифонат), дифенильные соединения (бифениум, нитрозоканат и амосканат); цикло- и липоксигеназы (например, диэтилкарбамазин, который нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и блокирует образования простагландинов у хозяина, что вызывает сужение капилляров и их непроходимость для микрофилярий, усиливает фагоцитоз микрофилярий стенкой сосудов, лимфоцитами и гранулоцитами, кроме того, его действие, по-видимому, связано с индуцибельной МО-синтазой); хитиназы (в частности, клозантел, который также имеет протонную ионофорную активность, синергичную с ингибированием хитиназы); пируват:ферредок-син-оксидоредуктазы (нитазоксанид) (56, 57).
Рис. 2. Некоторые мишени и транспорт антгельмитных субстанций к ним (описание см. в тексте).
Эффективность. Экономичность химиопрофилактики и химиотерапии гельминтозов во многом определяется правильностью и целесообразностью проводимых мер во взаимосвязи с эффективностью антгельмин-тиков и с учетом цикла развития гельминта, особенностей хозяина и климата и т.д. Например, мебендазол, тиабендазол активны в отношении кишечных форм трихинеллы, однако эти препараты не действуют на их инкапсулированные формы (9, 57).
Сравнение эффективности антгельминтиков разных поколений показывает, что внедрение новых субстанций сопровождалось уменьшением
дозы, достигнув нижнего предела у авермектинов (58) (рис. 3).
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Год внедрения
Рис. 3. Дозы важных антгельминтных субстанций, внедренных в разные годы (45) (с дополнениями и изменениями).
Резистентность к антгельминтикам. Интенсивное применение антгельминтиков не только сопровождается нежелательными биохимическими последствиями для пациента (отрицательные побочные эффекты), но и приводит к тому, что в популяции гельминтов появляются и закрепляются формы, устойчивые к биоцидным субстанциям. Это отмечал еще П. Эрлих в начале XX века, и в настоящее время повсеместно регистрируется резистентность к часто применяемым антгельминтным субстанциям (59-69).
Резистентность развивается в результате адаптации гельминта к действию антгельминтика. Взаимодействуя с мишенью, он инициирует каскад физико-химических и биохимических событий (помимо тех, что связаны с проявлением противогельминтной активности), которые затрагивают внутриклеточные эффекторы на различных уровнях (вплоть до генетического аппарата и его функциональной активности), вследствие чего, наряду с исходной мишенью, может появляться и воспроизводиться модифицированная (см. рис. 2). Снижение экспрессии белков рецептора в целом или его субъединиц (агонисты нАХР), повышенная экспрессия Р-гликопротеина (60) и белков множественной резистентности (аллостери-ческие модуляторы С1иС1), однонуклеотидный полиморфизм (лиганды р-тубулина) играют важную роль в развитии резистентности (56, 67). В частности, на нематодах СавпогкаЬИй18 е1в%ат экспериментально показано, что одновременная мутация генов ауг-14, аут-15 и glc-1, кодирующих а-субъединицы С1иС1, служит причиной значительной устойчивости к ивер-мектину вследствие уменьшения аффинности субстанции к хлорид-ион-ному каналу. Напротив, мутация любых двух генов, которые кодируют белки, участвующие в образовании этого канала, не вызывает резистентности или она незначительна (68).
Появление устойчивости может быть ускорено при неправильном применении антгельминтиков (58-61) (табл. 2).
Современные антигельминтные субстанции. Формирование устойчивости у патогенов стимулирует поиск новых антгельминтных средств с альтернативным и/или характерным для уже существующих субстанций (но более эффективным) механизмом действия (70-72). Так, в 20002010 годах появились эмодепсид, монепантел, дерквантел (ветеринарная медицина), а также трибендимидин и нитазоксанид (медицина) (см. табл. 2).
Эмодепсид представляет собой М-метилпроизводное 24-членного циклооктадепсипептида — продукта ферментации гриба Mycвlia stвrilia, впервые выделенного в 1990 году японскими специалистами из микрофлоры листьев камелии японской (74). Он эффективен против нематод в желудочно-кишечном тракте и легких и микрофилярий, которые устойчивы к бензимидазолам, 16-членным макролидам и холинэргическим агонистам, входит в состав недавно созданных препаратов, рекомендуемых для
лечения нематодозов кошек и собак (75-77).
Структурные формулы субстанций, разработанных в 2000-2010 годах:
2. Некоторые важнейшие субстанции для лечения гельминтозов животных и человека
Группа патогенов (патология)
Препарат, класс антгельминтиков
Кишечные нематоды
Нематодозы Авермектины и мильбемицины, монепантела, эмодепсида, трибен-димидина, дерквантельа, бензимидазолы, морантел, пирантел, лева-мизол, клозантел (и галогенированные салициланилиды), пиперазин Тканевые нематоды (филяриозы) Диэтилкарбамазин, сурамин, ивермектин
Трематодозы различной локализации Печеночные сосальщики (фасциолезы)Триклабендазол (против всех форм), празиквантель, клорсулон,
клозантел (и галогенированные салициланилиды), оксиклозанид, албендазол (против половозрелых форм)
Кровяные сосальщики (шистосомозы) Антимонаты, метрифонат, оксамнихин, празиквантель Легочные и кишечные сосальщики Празиквантель, триклабендазол, никлозамид (альтернативный), аль-
бендазол (альтернативный)
Цестодозы
Ленточные черви_____________________Бензимидазолы, празиквантель, никлозамид
Примечание. Верхними индексами (а) отмечены субстанции, разработанные в 2000-2010 годах.
Эффективность и спектр действия субстанций, применяемых для дегельминтизации, зависит от многих факторов: вида хозяина (включая человека) и гельминта (их анатомо-гистологические и физиоло-го-биохимические свойства, например наличие тегумента, температура тела и органа, индивидуальные различия); жизненного цикла био- и геогельминта и локализации патогена в организме хозяев (промежуточного и конечного); места хозяина в пищевой цепочке экосистемы, особенностей его питания и обитания (климатические условия, образ жизни и т.д.) (73, 124); биодоступности, физико-химических характеристик антгельминтика и особенностей его взаимодействия с мишенью (рецепторы, ферменты и другие эндогенные метаболиты и клеточные элементы) и др., что учитывается (или должно учитываться) в протоколе успешной антгельминтной терапии.
Эмодеисид угнетает работу мышц глотки, тела и органов, участвующих в яйцекладке, вследствие увеличения ироводимости Са2+-активиру-емых К+-каналов (SLO1) в ире- (ио-видимому, в большей мере) и иостси-наитических клетках нейромышечного силетения у нематоды (78) (рис. 4). Однако иоследовательность событий ири этом требует дальнейшего уточнения. Предиолагают также (79), что, кроме оиисанного, незначительную роль играет медленнодействующий сигнальный механизм (с участием лат-рофилиноиодобного рецеитора иресинаиса и Gq-белка) (78, 79).
Монеиантел (S-энантиомер, синтетический иродукт, открыт в 2008, доиущен к ирименению в 2010 году) относится к так называемым амино-ацетонитрильным ироизводным (ААП, amino-acet.onit.ri1e derivatives — AADs) (80). Наиболее активный метаболит — сульфон монеиантела (81, 82), обладает широким сиектром действия иротив желудочно-кишечных гельминтов в личиночной и иоловозрелой стадии, резистентных к обычным антгельминтикам, эффективен в низких дозах (2,5-3,5 мг/кг) (83). Взаимодействие монеиантела с нематодосиецифичным нАХР Hco-MPTL-1 ири-водит к нарушению работы этого рецеитора и иараличу мышц гельминта (84, 85). Дерквантел — иолусинтическое ироизводное иарагерквамида А, обнаруженного среди ириродных сиироиндолов, иродуцируемых илесне-вым грибом Penicillium paraherquei (86, 87). Дерквантел ингибирует нАХР (88), имеет широкий сиектр иротивогельминтного действия и ирименяется в смеси с абамектином для лечения и контроля различных нематодозов
желудочно-кишечного тракта (в том числе при устойчивости гельминтов к другим препаратам), что указывает на перспективность поиска антгель-минтных субстанций среди подобных соединений.
Посгсннаптичсская клетка мышцы
рецептор
Рис. 4. Схема действия эмодепсида: KM-Ca2+ — Са2+-связывающий белок кальмодулин, SLO1 — Са2+-акгивируемые К+-каналы1, RCK — домен, регулирующий К+-проводимость (regulated conductance of К+), Gq — G-белок, передающий внеклеточный сигнал от мембранного рецептора к фосфолипазе С (ФЛ-С), что приводит к ее активации (описание см. в тексте).
Трибендимидин представляет собой аминофенилдимидиновое производное амидантела, впервые синтезирован в 1980 году в Китае (89) и внедрен там в медицинскую практику в 2004 году (90-92), проявляет про-тивонематодныш эффект. Трибендимидин относится к L-подтипу агонистов нАХР с таким же механизмом действия, как у левамизола и пиранте-ла, поэтому при устойчивости к левамизолу его не назначают. Однако разработчики предлагают применять трибендимидин взамен бензимидазолов или в смеси с ними при наличии резистентности к последним (93).
Из антгельминтныгх препаратов, полученныгх за последнее десятилетие, следует отметить нитазоксанид (55, 94) — производное салициловой кислоты, у которого, в отличие от салициланилидов, ее остаток связан через амидную связь с нитротиазольным фрагментом. Как уже упоминалось, активные метаболиты нитазоксанида ингибируют пируват:ферредоксин-ок-сидоредуктазу (95). Он обладает антипротозойным, антгельминтным и антибактериальным действием, используется в медицине (11). По эффективности нитазоксанид уступает бензимидазолам, но его целесообразно применять против устойчивыгх к ним форм (94).
Продолжаются работы по химической модификации известных субстанций. В частности, получены производные бензимидазола — бен-зимидазолил-халконы (халконы — флавоноиды с раскрытым пирановым кольцом) (96), а также 5-О-сукциноилавермектин и препарат гемакс на его основе (97-99). С 2005 года по инициативе и при непосредственном участии автора статьи в сотрудничестве с учеными РОО Центр научноинженерных проблем (г. Москва), Московской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии им. К. И. Скрябина, Института органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского (г. Москва), Ярославского государственного технического университета, Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, Института проблем экологии и эволюции им. А.Н. Се-верцова РАН (г. Москва) осуществляется целенаправленный поиск новыгх оригинальных антгельминтныгх субстанций. Цель подобных так называе-
мых горизонтальных разработок заключается в получении аналогов с улучшенными физико-химическими и фармакологическими характеристиками (например, снижение остаточных количеств в молоке после применения препаратов в период лактации и т.п.). Эти производные бензимидазола и авермектина имеют следующие структурные формулы:
Альтернативные методы контроля гельминтозов и перспективы. В качестве альтернативных подходов при контроле гельминтозов у животных следует рассматривать биологические методы очистки пастбищ (нематофаговый гриб Duddingtonia flagrans) (100), водоемов (аскомицет Caryospora callicarpa YMF1.01026) (101), желудочно-кишечного тракта (нематофаговый гриб Pochonia chlamydosporia) (102) от яиц гельминтов, укрепление иммунной системы (103), селекцию устойчивых к гельминтам пород и линий. В связи с обнаружением в системе врожденного и адаптивного иммунитета млекопитающих так называемых образраспоз-нающих клеточных рецепторов (pattern recognition receptors — PRR), которые способны специфически взаимодействовать с антигенами круглых и плоских червей, появились перспективы для разработки вакцин на основе тканей резистентных гельминтов (104). Лечение филяриоза с применением средств против бактерии Wolbachia pipientis (цитоплазматический симбионт нематод) (105), например антибиотиков тетрациклиновой группы — док-сициклина (106) и др., также может стать одним из направлений профилактики и лечения гельминтозов (107). Следует отметить, что эцдосимби-онты обнаружены у более чем 90 % исследованных нематод (56, 108).
Перспективным представляется поиск синтетических антгельминт-ных субстанций в ряду производных условно родоначальных углеводородов бензола, индена, нафталина, 1Н-циклопента[а]-нафталина и фенан-трена на основе варьирования структуры от полностью ненасыщенных до насыщенных форм, в том числе гетероциклических, содержащих атомы N, O, S, различные заместители и функциональные группы. Примером служат классические антгельминтики бифенил, бифениум и открытые недавно субстанции монепантел и трибендимидин, содержащие соответственно два и три остатка бензола, а также природное соединение фервенулин (его ядро условно можно представить как гетероцикл, полученный при гипотетической замене пяти атомов углерода на азот в составе нафталина) с проти-вогельминтным эффектом (109).
Безусловно, важным остается скрининг среди метаболитов наземных и морских организмов, в основном бактерий, грибов, растений, но, возможно, и ядовитых животных (токсины паука или буфотоксин жабы, обладающий кардиотонической активностью), а также полусинтетических и синтетических аналогов таких соединений. Они могут иметь различную химическую природу: моно- и полициклические (конденсированные и не-конденсированные) ароматические (например, полиатомные фенолы — растительные таннины) и гетероциклические (например, фервенулин) со-
ОН
единения, флавоноиды, лактоны, алкалоиды, териеноиды, пептиды и др. В последнее время опубликованы многочисленные статьи о получении подобных веществ с антгельминтными свойствами: фунгихромина В (28членный полиеновый макролид, продуцируемый актиномицетом Streptomy-ces albogriseolus HA10002, эффективен против клубеньковых нематод) (110), фервенулина (109), нафуредина (продуцент — Aspergillus niger FT-0554) (111), бактериального белка Cry5B (Bacillus thuringiensis) (112), цистеино-вых протеиназ ананаса, папайи, других растений (113), алкалоидов морской мшанки (114), иных субстанций (115):
Представляет интерес обнаружение антгельминтных свойств у некоторых кардиотонических стероидов (природные карденолиды и буфа-диенолиды, а также синтетические 14р-гидроксипроизводные эстрогенов), например асперозид из коры стебля растения Streblus asper (116) и синтетический 14-метокси-18-метил-эстрон (117). Известно, что положительное инотропное действие кардиотонических стероидов связано с ингибированием мембранной Ма,К-АТФазы (118), недавно у них обнаружен противоопухолевый эффект (119). В то же время описана модуляция активности ГАМКА-рецептора нейростероидами (120). Поэтому механизм антгельминт-ного действия этих соединений (через угнетения Ма,К-АТФазы или иным образом) еще предстоит выяснять.
Гипотетически привлекательными представляются разнообразные насыщенные и ненасыщенные производные цис-гидриндана, в том числе условно гетероциклические аналоги (например, типа бензимидазола). Это полностью гидрированный инден, СБ-фрагмент агликонов сердечных стероидов; дивалентный остаток цис-1-оксагидриндена-4,5, входящий в состав 16-членных макролидных антгельминтиков; ВС фрагмент 1Н-цикло-пента[а]-нафталина (в частности, сантонин, содержащий конденсированное 5-членное лактонное кольцо, см. резюме). В этой связи перспективными могут быть также 8,14-секостероиды (аналоги секодикетона Торгова) (121) и 9,10-секостероиды — соединения, подобные к витамину Б2 без алкильной группы при С(17) (122).
Антгельминтный эффект обнаружен и у других классов синтетических стероидных соединений (данные будут опубликованы в соответствующих патентах).
Разработка новой субстанции, будь-то конструирование нового соединения или выявление свойств у известных, — трудоемкий и дорогостоящий процесс. Применение диверсификационного (разнотипные соединения) и сфокусированного (родственные соединения) скринингов, компьютерной оценки антгельминтной активости ш вШсо (123), химико-генетические исследования на малых модельных животных (нематода C. elegans и др.) призваны ускорять внедрение новых субстанций (56). Углубление знаний по молекулярным механизмам действия антгельминтиков и развитию резистентности будут способствовать лучшему планированию мероприятий по контролю гельминтозов.
Таким образом, центральное место в борьбе с гельминтозами занимает химиотерапия. Развитие резистентности возбудителей к известным антгельминтным субстанциям требует их постоянного обновления. По нашему мнению, основанному на систематизации известных субстанций по
НО
НО
о
Фервенулин
Нафуредин
химической структуре, перспективным может быть целенаправленный поиск в ряду производных условно родоначальных углеводородов — бензола, индена, нафталина, 1Н-циклопента[а]-нафталина и фенантрена на основе варьирования структуры от полностью ненасыщенных до насыщенных форм, в том числе их гетероциклических аналогов, содержащих азот, кислород, серу, различные заместители и функциональные группы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Краснопольская И. Схватка с паразитами. «Детская болезнь» бьет по кошельку государства. Интервью главного государственного санитарного врача РФ, академика РАМН Г. Онищенко. Российская газета, № 3359 от 03.12.2003.
2. Марушко Ю.В., Грачева М.Г. Современное состояние проблемы гельминтозов у детей. Вопросы диагностики и лечения. Современная педиатрия, 2012, 3(43): 21-26.
3. D1 ez-Morrondo C., Sanchez-Andrade R., Ibaseta P., Suarez J.L., Francisco I. et al. A case-control study to analyze the influence of the environment in human sensitization against helminth parasitic antigens. Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol., 2010, 69(1): 38-44.
4. Бирюков С.А., Лемехов П.А. Экономический ущерб при парамфистоматозе крупного рогатого скота. Молочнохозяйственный вестник, 2011, 3: 14-16.
5. Integrated management of fruit crops and forest nematodes /Е.А. Ciancio, K.G. Mukeq'i (eds.). Springer, 2009; ISBN 978-1-4020-6062-5.
6. Крючкова E.H., Петров Ю.Ф., Шахбиев X.X. Гельминтофауна у домашних и диких плотоядных животных в европейской части Российской Федерации. Ветеринария Кубани, 2011, 5: 7-8.
7. Карсаков Н.Т., Атаев А.М., Зубаирова М.М., Насирханова З.Ш. Распространение гельминтозов домашних и диких жвачных в Дагестане. Российский паразитологический журнал, 2008, 3: 56-59.
8. Фаталиев Г.Г., Ел чу ев М.Ш., Ибрагимова Р.Ш. Влияние местообитания на гельминтофауну диких и домашних плотоядных животных южного склона Большого Кавказа (http://www.rusnauka.com/3_ANR_2013/Biologia/6_126906.doc.htm).
9. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. /L. Brunton, B. Chab-ner, B. Knollman (eds.). McGraw-Hill, 2011, ISBN 0071624422.
10. Архипов И.А. Антгельминтики: фармакология и применение. М., 2009.
11. Plumb D.C. Plumb’s veterinary drug handbook. 6th ed. Verlag/Jahr, Wiley & Sons, 2008, ISBN 978-0-8138-1097-3.
12. Antiparasitic and antibacterial drug discovery /P.M. Selzer (ed.). Wiley-VCH, 2009, ISBN 9783-527-32327-2.
13. Мир с кий М.Б. Медицина и хирургия Древней Руси. Рго^ of The First International conference «Traditional medicine and materia medica in medieval manuscripts» /F. Alakbarli (ed.). Baku, 2006 (http://aamh.az/index.files/13.htm).
14. Encyclopedia of parasitology. 3rd ed. /H. Mehlhorn (ed.). Springer, 2008.
15. Alakbarli F. Medica manuscripts of Azerbaijan. Baku, HAF, 2006: 3 (http://www.alakba-rli.aamh.az/index.files/57.htm).
16. Proc. of The First International conference «Traditional medicine and materia medica in medieval manuscripts» (June 12-14, 2006, Baku, Azerbaijan) /F. Alakbarli (ed.). UNESCO, Paris/Baku, 2006 (http://aamh.az/index.files/13.htm).
17. Гиппократ. Сочинения. Пер. В.И. Руднева, комм. В.П. Карпова. Кн. 1. М., 1994.
18. Блинова К.Ф., Яковлев Г.П. Ботанико-фармакогностический словарь. М., 1990, ISBN 5-06-000085-0.
19. И б н С и н а. Каноны врачебной науки. Т. 1-5. Ташкент, 1956-1960 (http://www.erlib.com).
20. Greenwood D. Antimicrobial drugs: chronicle of a twentieth century medical triumph. N.-Y., Oxford University Press Inc., 2008: 30.
21. Энциклопедический словарь ФА. Брокгауза и И.А. Ефрона (http://www.vehi.net/brokgauz/).
22. Woodward R.B., Yates P. The structure of the a- and p-metasantonins. J. Am. Chem. Soc., 1963, 85(5): 553-557.
23. Кьюсев И.А. Полный справочник лекарственных растений. М., 2005.
24. Lloyd J.U., Lloyd C.G. History of the vegetable drugs of the U.S.P. Cincinnati, 1911 (http://www.swsbm.com/ManualsOther/USP_Drug_History_Lloyd.pdf).
25. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. 3-е изд. М., 2009: 20-33.
26. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пос. для врачей. Т. 1. М., 2004: 334.
27. Работа по ликвидации глобальных последствий «забытых» тропических болезней. Первый доклад ВОЗ по «забытым» тропическим болезням. WHO/HTM/NTD, 2010, 2: 15.
28. Riethmiller S. Erlich, Bertheim, and atoxyl: the origins of modern chemotherapy. Bull. Hist. Chem., 1999, 23(1): 28-33.
29. Ozeretskovskaya N.N. Human opisthorchiasis in the USSR. http://whqlibdoc.who.int/hq/pre-wholis/INT.PAR.SG_INF_80.7.pdf
30. Акрамовский М.Н., Егорова Ю.Г., Башкирцева Е.В. Испытание препара-
тов мышьяка при мониезиозе ягнят. Ветеринария, 1957, 4: 43-44.
31. Арабханов Б.Г. Испытание эффективности медного купороса при мониезиозах буйволят в Азербайджане. Мат. науч. конф. ВОГ. М., 1974, вып. 26: 15-20.
32. Rawlings C.A., McCall J.W. Melarsomine: A new heartworm adulticide. Compendium on continuing education for the practicing veterinarian, 1996, 18: 373-379.
33. Жоробекова Ш.Ж., Тоимбетов М.Т., Аймухамедова М.Б. и др. Пектинат альбендазола и меди (II), обладающий антигельминтной активностью. Патент C 08 C 37/06; A 61 K 31/70. Опубл. 29.02.2008. Бюл. № 2 (KG).
34. Swales W.E. Tests of phenothiazine as anthelmintic. Can. J. Comp. Med., 1939, 3(7): 188-194.
35. Davies M.T., Forrest J., Hartley F., Petrow V. Piperazine adipate: a new anthelmintic agent. J. Pharm. Pharmacol., 1954, 6(1): 707-710.
36. Campbell W.C. Benzimidazoles: veterinary uses. Parasitology Today, 1990, 6(4): 130-133.
37. Thienpont D., Vanparijs O.F.J., Raeymaekers A.H.M. et al. A new, potent broad spectrum anthelmintic tetramisole. Nature, 1966, 209: 1084-1086.
38. Austin W.C., Courtney W., Danilewicz J.C. et al. Pyrantel tartrate, a new anthelmintic effective against infections of domestic animals. Nature, 1966, 212(6): 1273-1274.
39. Seubert J., Pohlke R., Loebich F. Synthesis and properties of praziquantel, a novel broad spectrum anthelmintic with excellent activity against schistosomes and cestodes. Experi-entia, 1977, 33: 1036-1037.
40. Campbell W.C. History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents. Curr. Pharm. Biotechnol., 2012, 13(6): 853-865.
41. Macrolide antibiotics. Chemistry, biology and practice. 2nd ed. /S. Omura (ed.). N.Y., Elsevier Sci., 2002.
42. Omura S. Ivermectin: 25 years and still going strong. Int. J. of Antimicrob. Agents, 2008, 31(2): 91-98.
43. Crump A., Omura S. Ivermectin, «Wonder drug» from Japan: the human use perspective. Proc. Jpn. Acad., Ser., 2011, B 87(2): 13-28.
44. Mrozik H., Eskola Ph., Arison P. et al. 2-Deoxy-4"-aminoavermectins with potent broad spectrum antiparasitic activities. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5: 2435-2440.
45. Pitterna T., Cassayre J., Huter O. et al. New ventures in the chemistry of avermec-tins. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17: 4085-4095.
46. Заварзин И.В., Джафаров М.Х., Колобов А.В., Чернобурова Е.И., Бобов а Т.А. 5-О-Производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе. Патент РФ № 2472801. Приоритет 11.05.2011. Опубл. 20.01.2013. Бюл. № 2.
47. Lynagh T., Lynch J.W. Molecular mechanisms of Cys-loop ion channel receptor modulation by ivermectin. Front. Mol. Neurosci., 2012, 5(article 60): 1-11.
48. Hashimoto H., Messerli S. M., Sudo T., Maruta H. Ivermectin inactivates the kinase PAK1 and blocks the PAK1-dependent growth of human ovarian cancer and NF2 tumor cell lines. Drug Discov. Ther., 2009, 3(6): 243-246.
49. Мосин В.А., Дриняев В.А., К о к о з Ю.М. и др. Средство, усиливающее противоопухолевую активность химиопрепаратов, и способ лечения онкологических заболеваний. Патент РФ № 2250775. Опубл. 27.04.2005.
50. Mastrangelo E., Pezzullo M., De Burghgraeve T., Kaptein S., Pas-torino B., Dallmeier K., De Lamballerie X., Neyts J., Hanson A.M., Frick D.N., Bolognesi M., Milani M. Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. J. Antimicrob. Chemother., 2012, 67(8): 1884-1894.
51. Kobylinski K.C., Foy B.D., Richardson J.H. Ivermectin inhibits the sporogony of Plasmodium falciparum in Anopheles gambiae. Malaria Journal, 2012, 11: 381.
52. L i m L.E., Vilch e ze C., Ng C., Jacobs W.R. Jr., Ramon-Garc i a S., Thompson C.J. Anthelmintic avermectins kill Mycobacterium tuberculosis, including multidrug resistant clinical strains. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, 57(2): 1040-1046.
53. Approaches to design and synthesis of antiparasitic drugs /S. Sharma, N. Anand (eds.). Elsevier, 1997: 239-257.
54. Griffin S.A., Chamberlain C.C. Value of hygromycin B as an antibiotic and as an anthelmintic for swine. J. Animal Sci., 959(18): 1161-1166.
55. Speich B., Ame S.M., Ali S.M., Alles R., Hattendorf J., Utzinger J., Al-bonico M., Keiser J. Efficacy and safety of Nitazoxanide, Albendazole, and Nitazox-anide-Albendazole against Trichuris trichiura infection: A randomized controlled trial. PLoS Negl. Trop. Diseas, 2012, 6(6): e1685.
56. Parasitic helminths. Targets, screens, drugs and vaccines /C.R. Caffrey (ed.). Wiley-VCH, 2012, ISBN 978-3-527-33059-1.
57. Martin R.J. Modes of action of anthelmintic drugs. Vet. J., 1997, 154: 11-34.
58. Waller P.J. From discovery to development: current industry perspectives for development of novel methods of helminth control in livestock. Vet. Parasitol., 2006, 139(1): 1-14.
59. Prichard R.K. Ivermectin resistance and overview of the consortium for anthelmintic resistance SNPs. Expert Opin. Drug Discov., 2007, 2: 41-52.
60. Bourguinat C., Keller K., Blagburnb B., Schenker R., Geary T.G., Pri-c h a r d R.K. Correlation between loss of efficacy of macrocyclic lactone heartworm anthel-
mintics and P-glycoprotein genotype. Vet. Parasitol., 2011, 176: 374-381.
61. European strategic action plan on antibiotic resistance. Reg. Com. for Europe. 61st session. Baku, 2011 (http://www.euro.who.int/_data/assets/pdf_file/0008/147734/wd14E_AntibioticResistance_111380.pdf).
62. Geerts S., Gryseels B. Drug resistance in human helminths: Current situation and lessons from livestock. Clinic. Microb. Rev., 2000, 13(2): 207-222.
63. Beech R.N., Skuce P., Bartley D.J., Martin R.J., Prichard R.K., Gille-ard J.S. Anthelmintic resistance: markers for resistance, or susceptibility. Parasitology, 2011, 138(2): 160-174.
64. Torres-Acosta J.F., Mendoza de Gives P., Aguilar-Caballero A.J., Cu-ellar-Ordaz J.A. Anthelmintic resistance in sheep farms: update of the situation in the American continent. Vet. Parasitol., 2012, 189(1): 89-96.
65. Gasbarre L.C., Smith L.L., Lichtenfels J.R., Pilitt P.A. The identification of cattle nematode parasites resistant to multiple classes of anthelmintics in a commercial cattle population in the US. Vet. Parasitol., 2009, 166: 281-285.
66. Good B., Hanrahan J.P., De Waal D.T., Patten T., Kinsella A., Lynch C.O. Anthelmintic-resistant nematodes in Irish commercial sheep flocks — the state of play. Irish Vet. J., 2012, 65(1): 21. doi: 10.1186/2046-0481-65-21.
67. Holden-Dye L., Walker R.J. Anthelmintic drugs. WormBook, 2007 (http://www.wormbook.org).
68. Dent J.A., Smith Mc.M., Vassilatis D.K., Avery L. The genetics of ivermectin resistance in Caenorhabditis elegans. PNAS USA, 2000, 97(6): 2674-2679.
69. Jovanoviс S., Saviс M., Zivkoviс D. Genetic variation in disease resistance among farm animals. Biotechnology in Animal Husbandry, 2009, 25(5-6): 339-347.
70. Von Samson-Himmelstjerna G., Prichard R.K., Wolstenholme A.J. Anthelmintic resistance as a guide to the discovery of new drugs? In: Antiparasitic and antibacterial drug discovery: from molecular targets to drug candidates /P.M. Selzer (ed.). WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2009, ISBN 978-3-527-32327-2: 17-32.
71. Elsheikha H., Rauch C. Redefining the limits of biochemistry in multidrug resistant nematodes: Implications for future drug development. J. Vet. Sci. Technol., 2012, 3: 6.
72. Patil P.N. Discoveries in pharmacological sciences. World Scientific Pub. Co., Inc., 2012, ISBN 9814355070.
73. Reynecke D.P., Waghorn T.S., Oliver A.M., Miller C.M., Vlassoff A., Leathwick D.M. Dynamics of the free-living stages of sheep intestinal parasites on pasture in the North Island of New Zealand. 2. Weather variables associated with development. N.-Z. Vet. J., 2011, 59(6): 287-292.
74. Harder A., Von Samson-Himmelstjerna G. Cyclooctadepsipepides — a new class of anthelmintically active compounds. Parasitol. Res., 2002, 88(6): 481-488.
75. Бах T., Teнцлep Я. Предотвращение вертикальных инфекций, вызываемых эндопаразитами. Патент РФ № 2405565. Опубл. 2010. Бюл. № 34.
76. Архипов И.А., Зубов А.В., Абрамов B.E., Tиxaнoвa Н.В. Распространение гельминтозов кошек в России и их терапия с применением антигельминтного лекарственного средства Профендер® производства фирмы «Bayer HealthCare AG», Германия. Мат. II Сочинского ветеринарного фестиваля. Сочи, 2007: 6-11.
77. Krudewagen E.M., Schimmel A. Concomitant simultaneous and consecutive treatment of imidacloprid/moxidectin spot-on with emodepside/praziquantel tablets in adult dogs. Intern. J. Appl. Res. Vet. Med., 2011, 9(3): 290-299.
78. Holden-Dye L., Crisford A., Welz C., Von Samson-Himmelstjerna G., Walker R.J., O’Connor V. Worms take to the slo lane: a perspective on the mode of action of emodepside. Invert. Neurosci., 2012, 12: 29-36.
79. Martin R.J., Buxton S.K., Neveu C., Charvet C.L., Robertson A.P. Emodepside and SLO-1 potassium channels: A review. Exper. Parasitol., 2012, 132(1): 40-46.
80. Kaminsky R., Ducray P., Jung M. et al. A new class of anthelmintics effective against drug-resistant nematodes. Nature, 2008, 452: 176-180.
81. Karadzovska D., Seewald W., Browning A., Smal M., Bouvier J., Gi-raudel J.M. Pharmacokinetics of monepantel and its sulfone metabolite, monepantel sulfone, after intravenous and oral administration in sheep. J. Vet. Pharmacol. Ther., 2009, 32(4): 359-367.
82. Stuchl 1 kov а L., Jir а sko R., Vok r а l I., Lamka J., S pul а k M., Hol с a-pek M., Szot а kov а B., B а rt 1 kov а H., Pour M., Sk а lov а L. Investigation of the metabolism of monepantel in ovine hepatocytes by UHPLC/MS/MS. Analyt. Bioanalyt. Chem., 2013, 405(5): 1705-1712.
83. Baker K.E., George S.D., Stein PA. et al. Efficacy of monepantel and anthelmintic combinations against multiple-resistant Haemonchus contortus in sheep, including characterisation of the nematode isolate. Vet. Parasitol., 2012, 186: 513-517.
84. Epe С., Kaminsky R. New advancement in anthelmintic drugs in veterinary medicine. Trends. Parasitol., 2013, 29(3): 129-134;
85. Rufener L., Baur R., Kaminsky R., Maser P., Sigel E. Monepantel allosterically activates DEG-3/DES-2 channels of the gastrointestinal nematode Haemonchus contortus. Mol. Pharm., 2010, 78(5): 895-902.
86. Little P.R., Hodges A., Maeder S.J., Wirtherle N.C., Nicholas D.R., Cox G.G., Conder G.A. Efficacy of a combination oral formulation of derquantel-
abamectin against the adult and larval stages of nematodes in sheep, including anthelmintic-resistant strains. Vet. Parasitol., 2011, 181(2-4): 180-193.
87. Finefield J.M., Frisvad J.C., Sherman D.H., Williams R.M. Fungal origins of the bicyclo[2.2.2]diazaoctane ring system of prenylated indole alkaloids. J. Nat. Prod., 2012, 75(4): 812-833.
88. Kaminsky R., Bapst B., Stein P.A. et al. Differences in efficacy of monepantel, der-quantel and abamectin against multi-resistant nematodes in sheep. Parasitol. Res., 2011, 109: 19-23.
89. Xiao S.H., Hui-Ming W., Tanner M., Utzinger J., Chong W. Tribendimidine: a promising, safe and broad-spectrum anthelmintic agent from China. Acta Trop., 2005, 94(1): 1-14.
90. Keiser J., Shu-Hua X., Chollet J., Tanner M., Utzinger J. Evaluation of the in vivo activity of Tribendimidine against Schistosoma mansoni, Fasciola hepatica, Clonorchis sinensis, and Opisthorchis viverrini. Antimicrob. Agents Chemother., 2007, 51(3): 1096-1098.
91. Keiser J., Thiemann K., E n d r i s s Y., Utzinger J. Strongyloides ratti: in vitro and in vivo activity of tribendimidine. PLoS Negl. Trop. Diseas., 2008, 2(1): e136.
92. Yuan G., Xu J., Qu T., Wang B., Zhang R., Wei C., Guo R. Metabolism and disposition of tribendimidine and its metabolites in healthy Chinese volunteers. Drugs R. D., 2010, 10(2): 83-90.
93. Hu Y., Xiao S.-H., Aroian R.V. The new anthelmintic tribendimidine is an L-type (le-vamisole and pyrantel) nicotinic acetylcholine receptor agonist. PLoS Negl. Trop. Diseas., 2009, 3(8): el499.
94. Broekhuysen J., Stockis A., Lins R.L., De Graeve J., Rossignol J.F. Nitazox-anide pharmacokinetics and metabolism in man. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2000, 38: 387-394.
95. Halsey J.L. Current approaches to the treatment of gastrointestinal infections: focus on nita-zoxanide. Clinical Medicine: Therapeutics, 2009, 1: 263-275.
96. Ouattara M., Sissouma D., Kone M.W., Me nan H.E., Toure S.A., Ouat-t a r a L. Synthsesis and anthelmintic activity of some hybrid benzimidazolyl-chalcone derivatives. Trop. J. Pharm. Res., 2011, 6(6): 767-775.
97. Dzhafarov M.Kh., Mirzaev M.N., Urazaev D.N., Maksimov V.I. Antiparasitic activity of adermectin and compounds of a steroid nature. Russian Agricultural Sciences, 2010,
36, 2: 130-132.
98. Джaфapoв M.X., Заварзин И.В., Mиpзaeв M.H. Дeвpишoвa 3.A., Юcy-n o в ЮА. Эффeктивнocть пpeпapaтa гемаю при cтpoнгилятoзax oвeц. Ceльcкoxoзяйcт-вєн^я биoлoгия, 2012, 2: 96-101.
99. Заварзин И.В., Джaфapoв M.X., Koлoбoв A.B., Чepнoбypoвa Е.И., Бoбo-в a T.A. 5-0-Пpoизвoдныe aвepмeктинa, otoco6 и mrny4eHM и антипаразитарньге cpeдcт-ва на nx ocнoвe. Штєнт РФ № 2472801. Пpиopитeт 11.05.2011. Опу6л. 20.01.2013. Бюл. № 2.
100. Лyкьянчeнкo T.A. Иcпoльзoвaниe xищнeгo гриба Duddingtonia flagrans для ^кращ^ня чиcлeннocти инваз^нныи личинoк ^poni'K^^ лoшaдeй. Vestnik zoologii, 2000, 34(3): 67-72.
101. Dong J., Zhu Y., Song H., Li R., He H., Liu H., Huang R., Zhou Y., Wang L., Cao Y., Zhang K. Nematicidal resorcylides from the aquatic fungus Caryospora callicarpa YMF1.01026. J. Chem. Ecol., 2007, 33: 1115-1126.
102. Dias A.S., Araujo J.V, Braga F.R. et al. Biological control of Fasciola hepatica eggs with the Pochonia chlamydosporia fungus after passing through the cattle gastrointestinal tract. Parasitol. Res., 2012, 110(2): 663-667.
103. Reynolds L.A., Filbey K.J., Maizels R.M. Immunity to the model intestinal helminth parasite Heligmosomoides polygyrus. Semin. Immunopathol., 2012, 34: 829-846.
104. Л e б e д e в K.A., noHsxaHa И.Д. Иммyнoлoгня oбpaзpacпoзнaющиx peцeптopoв (ин-тeгpaльнaя иммyнoлoгия). M., 2009: 112.
105. Werren J.H., Baldo L., Clark M.E. Wolbachia: master manipulators of invertebrate biology. Nature Rev. Microbiol., 2008, 6: 741-751.
106. Hoerauf A., Specht S., Bйttner M., Pfarr K., Mand S., Fimmers R., Marfo-Debrekyei Y., Konadu P., Debrah A.Y., Bandi C., Brattig N. et al. Wol-bachia endobacteria depletion by doxycycline as antifilarial therapy has macrofilaricidal activity in onchocerciasis: a randomized placebo-controlled study. Med. Microbiol. Immunol., 2008, 197: 295-311.
107. Johnston K.L., Wu B., Guimaraes A., Ford L., Slatko B.E., Taylor M.J. Lipoprotein biosynthesis as a target for anti- Wolbachia treatment of filarial nematodes. Parasit. Vect., 2010, 3: 99.
108. M c G raw E.A., O’Neill S.L. Beyond insecticides: new thinking on an ancient problem. Nature Rev. Microbiol., 2013, 11: 181-193.
109. Ruanpanun P., Laatsch H., Tang chits o mkid N., Lumyong S. Nematicidal activity of fervenulin isolated from a nematicidal actinomycete, Streptomyces sp. CMU-MH021, on Meloidogyne incognita. World J. Microbiol. Biotechnol., 2011, 27: 1373-1380.
110. Zeng Q., Huang H., Zhu J., Fang Z., Sun Q., Bao S. A new nematicidal compound produced by S. albogriseolus HA10002. Springer, 2013 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23444037).
111. Hrckova G., Velebny S. Pharmacological potential of selected natural compounds in the control of parasitic diseases. SpringerBriefs, 2013, ISBN 978-3-7091-1324-0: 29-99.
112. Hu Y., Zh a n B., Keegan B., Yiu Y.Y., Miller M.M., Jones K., Aroian R.V. Mechanistic and single-dose in vivo therapeutic studies of Cry5B anthelmintic action against
hookworms. PLoS NTD, 2012, 6(11): e1900.
113. Behnke J.M., Buttle D.J., Stepek G., Lowe A., Duce I.R. Developing novel anthelmintics from plant cysteine proteinases. Parasit. Vect., 2008, 1: 1-28.
114. Narkowics C.K., Blackman A.J., Lacey E. et al. Convolutindole A and convoluta-mine H, new nematicidal brominated alkaloids from the marine bryozoan Amantha convoluta. J. Nat. Prod., 2002, 65: 938-941.
115. Tandon V., Yadav A. K., Roy B., Das B. Phytochemicals as cure of worm infections in traditional medicine systems. Emerging Trends in Zoology, 2011: 351-378.
116. Chatterjee R.K., Fatma N., Murthy P.K., Sinha P., Kulshreshtha D.K., Dhawan B.N. Macrofilaricidal activity of the stem bark of Streblus asper and its major active constituents. Drug Dev. Res., 1992, 26: 67-78.
117. Джафаров M.X., Мирзаева K.M., Заварзин И.В., Девришова З.А., Мирза е в М.Н. Нематоцидная активность новых полусинтетических производных авермекгина В1 и некоторых синтетических стероидных соединений. Ж. вет. медицины, 2012, 1: 37-39.
118. Schatzmann H.J., Rass B. Inhibition of the active Na,K-transport Na,K-activated membrane ATPase of erythrocyte stroma by ouabain. Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 1965, 65(1): 47-49.
119. Prassas I., Diamandis E.P. Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. Nature Rev., 2008, 7: 926-935.
120. Li G.-D., Chiara D.C., Cohen J.B., Olsen R.W. Neurosteroids allosterically modulate binding of the anesthetic etomidate to y-aminobutyric acid type A receptors. J. Biol. Chem., 2009, 284(18): 11771-11775.
121. Dhzafarov M.Kh. Retroaldol processes in steroid chemistry. Russ. Chem. Reviews, 1992, 61(3): 363-372.
122. Джафаров M.X., Максимов В.И. Стероиды. Строение, получение, свойства и биологическое значение. Применение в медицине и ветеринарии. СПб, 2010.
123. I b a r r a - Ve l a r d e F., Vera-Montenegro Y., Huesca-Guillen A. et al. In silico fasciolicide activity of three experimental compounds in sheep. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2008, 1149: 183-185.
124. Sargison N.D. Pharmaceutical treatments of gastrointestinal nematode infections of sheep — Future of anthelmintic drugs. Vet. Parasitol., 2012, 189: 79-84.
POO Центр научно-инженерных проблем, Поступила в редакцию
101000 г. Москва, Уланский пер., 11; 24 апреля 2013 года
ФГБОУ ВПО Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина,
109472 г. Москва, ул. Академика Скрябина, 23, e-mail: mxd123@mail.ru
EVOLUTION IN CHEMOTHERAPY OF HUMAN AND ANIMAL
HELMINTHIASES
(review)
M.Kh. Dzhafarov Summary
The attention is focused on the main classes of anthelmintics. Mode of action of the anthelmintics and the anthelmintic resistance, and alternative methods for dehelminthization are discussed. A targeted search for new anthelmintic substances in the series of speculative parental hydrocarbons (benzene, indene, naphthalene, 1 H1-cyclopenta [a]-naphthalene and phenanthrene) is suggested to be prospective on the basis of variation in their structure from the fully unsaturated to saturated forms, including those containing heteroatoms (N, O, S), various functional groups and substituents:
