ЭВОЛЮЦИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ В ТЕЧЕНИЕ ТРЕХ ЛЕТ ОТ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-12-178-185 Оригинальная статья / Original article

Эволюция бронхиальной астмы у детей в течение трех лет от постановки диагноза

О.В. Трусова1*, https://orcid.org/0000-0002-0854-1536, o-tru@mail.ru

А.В. Камаев1, https://orcid.org/0000-0001-9654-3429, andykkam@mail.ru

И.М. Гайдук2, https://orcid.org/0000-0003-3633-4662, sheveluk@inbox.ru

И.В. Кузнецова3, https://orcid.org/0000-0002-6085-4994, doctorishka_911@mail.ru

1 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

3 Детская городская поликлиника №44; 191144, Россия, Санкт-Петербург, Мытнинская ул., д. 25а Резюме

Введение. Естественное течение бронхиальной астмы у детей, у которых недавно установлен данный диагноз, изучено недостаточно хорошо.

Цель работы. Определить тенденции течения бронхиальной астмы легкой степени тяжести у детей на протяжении 3 лет с момента первичной постановки диагноза.

Материалы и методы. В проспективное контролируемое исследование включили 149 детей (106 мальчиков, 43 девочки) в возрасте от 5 лет до 5 лет 11 мес. с диагностированной менее 1 года назад бронхиальной астмой легкого течения. На протяжении 3-летнего наблюдения оценивали степень тяжести бронхиальной астмы, потребность в базисной и экстренной терапии. Увеличение объема терапии и степени тяжести бронхиальной астмы расценивали как прогрессирование заболевания; учитывали спектр и расширение сенсибилизации к ингаляционным аллергенам.

Результаты и обсуждение. Из 149 детей с персистирующей бронхиальной астмой в 103 случаях была выявлена сенсибилизация к одному или нескольким бытовым аллергенам, наиболее часто к кошке (36,2% в когорте) и пылевым клещам (30,9% в когорте). За 3 года наблюдения у пациентов не было зарегистрировано формирования стойкой ремиссии бронхиальной астмы с возможностью отмены базисной терапии на срок более 6 мес. подряд. У детей, получающих базисную терапию, характерно (до 71% случаев) сохранение потребности в терапии или наращивание объема терапии (до 27% случаев). У детей, изначально не получавших базисной терапии, характерно наращивание терапии (63% случаев). Прогрессирование заболевания отмечено за 3 года наблюдения у 70 (47%) пациентов, наиболее часто - в группе людей, изначально не получавших базисную терапию (73,5%), а также среди детей с полисенсибилизацией к бытовым аллергенам (88,9%). Выводы. Динамическое наблюдение пациентов дошкольного возраста с бронхиальной астмой показывает тенденцию к пер-систированию или прогрессированию заболевания в первые 3 года от постановки диагноза.

Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, естественное течение заболевания, прогрессирование

Для цитирования: Трусова О.В., Камаев А.В., Гайдук И.М., Кузнецова И.В. Эволюция бронхиальной астмы у детей в течение трех лет от постановки диагноза. Медицинский совет. 2022;16(12):178-185. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-12-178-185.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Bronchial asthma evolution in children within 3 years from the diagnosis

Olga V. Trusova1*, https://orcid.org/0000-0002-0854-1536, o-tru@mail.ru

Andrey V. Kamaev1, https://orcid.org/0000-0001-9654-3429, andykkam@mail.ru

Irina M. Gaiduk2, https://orcid.org/0000-0003-3633-4662, sheveluk@inbox.ru

Irina V. Kuznetsova3, https://orcid.org/0000-0002-6085-4994, doctorishka_911@mail.ru

1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022, Russia

2 St Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya St., St Petersburg, 194100, Russia

3 Chlidren Outpatient Clinic No. 44; 25a, Mytninskaya St., St Petersburg, 191144, Russia

Abstract

Introduction. The natural history of bronchial asthma (BA) in newly diagnosed children is not well understood. Objective. To determine the trends in the course of mild BA in children over 3 years from the date of initial diagnosis. Materials and methods. A prospective controlled study included 149 children (106 boys, 43 girls) aged 5 years to 5 years 11 months with mild BA diagnosed less than 1 year ago. During a 3-year follow-up, the severity of BA, the need for basic and emergency therapy were assessed. An increase in therapy and the severity of BA was regarded as progression of the disease; the spectrum and extension of sensitization to inhaled allergens were taken into account.

178 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2022;16(12):178-185

© Трусова О.В., Камаев А.В., Гайдук И.М., Кузнецова И.В., 2022

Results and discussion. Of 149 children with persistent asthma, 103 were sensitized to one or more household allergens, most frequently to cat (36.2% in the cohort) and dust mites (30.9%). During 3 years of follow-up, the patients did not develop a stable remission of BA with the possibility of canceling basic therapy for more than 6 months in a row. In children receiving basic therapy, it is typical (up to 71% of cases) that the need for therapy remains, or the volume of therapy increases (up to 27% of cases). In children who initially did not receive basic therapy, an increase in therapy is typical (63% of cases). Disease progression was noted over 3 years of follow-up in 70 (47%) patients, most often in the group who initially did not receive basic therapy (73.5%) as well as among children with polysensitization to household allergens (88.9%).

Conclusion. Dynamic observation of preschool age patients with BA shows a tendency to persistence or progression of the disease in the first 3 years from the diagnosis.

Keywords: bronchial asthma, children, natural course of the disease, progression

For citation: Trusova O.V., Kamaev A.V., Gaiduk I.M., Kuznetsova I.V. Bronchial asthma evolution in children within 3 years from the diagnosis. Meditsinskiy Sovet. 2022;16(12):178-185. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-12-178-185.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Главной отличительной чертой бронхиальной астмы (БА) является воспаление стенки бронхов, которое обычно сопровождается гиперреактивностью дыхательных путей и не зависит от фенотипического варианта болезни и провоцирующих обострения факторов [1]. Воспаление приводит к отеку слизистой оболочки, гиперсекреции слизи, сужению просвета бронхов и определяет клинические проявления болезни: периодически возникающие приступы затрудненного дыхания или удушья, патологические изменения функции легких, которые при нарастании тяжести заболевания могут принять необратимый характер, в результате структурных изменений (ремоделирования) бронхиальной стенки1. Ремоделирование (гипертрофия гладких мышц, утолщение базальной мембраны, отложение коллагена, изменение соотношения эпителиальных и бокаловидных клеток в пользу последних, неоангиоге-нез) обнаруживается у больных БА всех возрастных групп, включая детей дошкольного возраста, является не только непосредственным следствием циклов повреждения и репарации при аллергическом воспалении, но и независимым фактором, участвующим в патогенезе БА и поддерживающим воспаление [1]. Показано, что признаки структурных изменений, в частности снижение функции легких, могут быть зарегистрированы у детей даже ранее, чем наступит клиническая манифестация заболевания [2].

Исследования естественного течения БА у детей фокусируются преимущественно на прослеживании траекторий развития заболевания у детей младшего возраста с первыми эпизодами синдрома бронхиальной обструкции (СБО). У детей дошкольного возраста к частым СБО на фоне вирусной инфекции предрасполагают анатомо-физиологические особенности, и с взрослением обструк-тивные эпизоды у большей части детей прекращаются [3]. Потенциальные факторы, предрасполагающие к сохранению рецидивов СБО и формированию картины БА, изучены недостаточно. К ним относят: частые симптомы на первом году жизни, атопический дерматит, повышение общего иммуноглобулина Е (IдЕ), астму у матери, курение

1 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. Revised 2018. Accessed 01.03.2021. Available at: http://www.ginasthma.org.

матери [4]. Таким образом, среди детей раннего возраста с рецидивирующими СБО можно выделить как минимум две группы: 1) транзиторные симптомы в раннем возрасте, чаще в связи с респираторными инфекциями, с благоприятным прогнозом («перерастают болезнь»); 2) перси-стирующие симптомы или симптомы с более поздним началом в сочетании с атопией и отягощенной наследственностью, ассоциированы с повышенным риском астмы с нарастанием возраста. Валидизированные критерии своевременной диагностики фенотипа для прогнозирования дебюта БА у детей дошкольного возраста не разработаны и активно обсуждаются в литературе [3-5].

Также недостаточно хорошо изучено естественное течение БА у детей в первые годы после установления диагноза. По оценкам разных когортных исследований, обсуждаемых ниже, к наступлению взрослого возраста у 30-70% пациентов с астмой может быть зарегистрировано существенное улучшение или ремиссия. В длительном исследовании (1964-1999 гг.) The Melbourne Asthma Study оценивали естественное течение БА с возраста 7 лет до достижения 42 лет. У детей с тяжелой БА в детстве астма продолжилась во взрослой жизни, приводя к существенной потере функции легких. У большинства детей с изначально редкими СБО на вирусную инфекцию отмечено в целом благоприятное течение и исчезновение симптомов ко взрослому возрасту [6]. Однако в другой когорте, среди детей, сформировавших стойкую ремиссию БА к подростковому возрасту, в половине случаев в молодом взрослом возрасте зарегистрирован рецидив заболевания [8]. Выделены факторы, связанные с персистирую-щим течением БА (или с рецидивом во взрослом возрасте), - это атопия, низкие показатели функции легких и гиперреактивность бронхов (ГРБ), женский пол, курение и дебют заболевания в раннем возрасте [7]. Еще одно долгосрочное наблюдение показало, что сенсибилизация и постоянный контакт с аллергенами кошки и/или клещей домашней пыли (КДП) повышали риск сохранения клинических проявлений астмы в три раза [8].

В основе планового патогенетического лечения БА лежит применение противовоспалительных препаратов, чаще всего -ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС), которые, согласно данным метаанализов, высоко эффективны для достижения контроля БА [9]. Но не извест-

но, может ли применение иГКС на ранних сроках формирования БА изменить динамику течения заболевания. В исследованиях у детей в возрасте 2-3 лет с высоким риском формирования астмы не было показано протек-тивного влияния терапии иГКС на отдаленные исходы (на регистрацию диагноза астмы). В период лечения на протяжении 2 лет в группе иГКС (флутиказон) отмечали уменьшение симптомов и обострений заболевания. Однако в течение третьего года наблюдения (после окончания плановой терапии) между группами иГКС и плацебо не было разницы в количестве дней без симптомов и частоте обострений БА. Авторы делают вывод, что терапия иГКС не обладает продленным эффектом и не изменяет естественное течение заболевания [10]. Курсовое применение иГКС при каждом эпизоде СБО у детей в возрасте до 3 лет не оказывало эффекта на прогрессирование заболевания от интермиттирующего к персистирующему течению [11]. У детей более старшего возраста эффект длительной базисной терапии иГКС также не сохранялся после прекращения терапии [12]. иГКС эффективно контролируют хроническое воспаление при лечении детей младшего возраста с формирующейся и установленной БА, но даже их длительное применение не меняет естественного течения заболевания. Для поддержания эффектов иГКС их нужно применять постоянно [9].

Таким образом, неопределенность прогностических факторов и вариабельное течение недавно установленной БА у детей требуют дальнейшего изучения. Особенности про-грессирования астмы, зависимость этого процесса от объема противовоспалительной терапии и спектра сенсибилизации педиатрических пациентов изучены недостаточно.

Цель исследования: определить тенденции течения БА, первично диагностированной как астма легкой степени тяжести, у детей дошкольного возраста на протяжении 3 лет с момента первичной постановки диагноза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В 2018-2022 гг. проведено проспективное контролируемое неинтервенционное исследование (начало набора когорты - январь 2018 г., включение последнего пациента - апрель 2019 г., наблюдение каждого ребенка не менее 36 мес.). Когорта пациентов в возрасте 5-6 лет с диагностированной менее 1 года назад БА легкого течения сформирована на базе городского аллергокабинета Детской городской поликлиники №44 Санкт-Петербурга. Диагноз «БА» устанавливали в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [1, 13].

Критерии включения:

■ Мальчики и девочки в возрасте от 5 лет до 5 лет 11 мес. на момент включения.

■ Степень тяжести БА легкая.

■ Диагноз «БА» установлен не менее чем за 6, но не более чем за 12 мес. до включения.

Критерии невключения:

■ Наличие госпитализаций в отделения реанимации и интенсивной терапии с приступом БА в анамнезе.

■ Выраженное (менее 25-го перцентиля) отставание в по-

казателях роста и веса ребенка от возрастных нормативов.

■ Изолированная пыльцевая сенсибилизация по данным аллергообследования и/или обострения астмы, носящие очевидно сезонный характер (пыльцевая астма).

■ Некомплаентность семьи к назначениям планового лечения.

Астму легкого течения определяли для пациентов, не получающих базисную терапию на момент включения, по клиническим признакам [1, 13]:

■ Симптомы и/или применение бронхоспазмолитиков реже 7 дней в неделю.

■ Длительность каждого из обострений БА менее 14 дней.

■ Ночные симптомы не чаще двух раз в месяц.

■ ОФВ1 или ПСВ £ 80% от должного.

■ Суточная лабильность ПСВ < 30%.

(ПСВ - пиковая скорость выдоха; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду).

Для пациентов, получающих базисную терапию на момент включения, применяли критерий легкого течения заболевания на основании эффективности терапии I и II ступеней, т. е. изолированным применением бронхоспазмолитиков по потребности или совместно с низкими дозами иГКС или антилейкотриеновыми препаратами, а также кромонами [13].

При включении сформированы три группы пациентов по текущей базисной терапии:

Группа 1 - низкие дозы иГКС, постоянный прием -ступень II терапии по действующей версии клинических рекомендаций [1, 13].

Группа 2 - без постоянной базисной терапии, эпизодическое применение бронхоспазмолитиков при развитии симптомов и курсовой прием низких/средних доз иГКС при обострениях БА - ступень I терапии [1, 13].

Группа 3 - монтелукаст натрия, постоянный прием (курсы 3-12 мес. в год) - ступень II терапии [1, 13].

Во всех группах для купирования обострений применяли (курсами по 3-14 дней) ингаляции небулизирован-ного будесонида в дозировках, соответствующих инструкции по применению, и по показаниям сальбутамол или фенотерол в комбинации с ипратропия бромидом. Детальный дизайн исследования опубликован ранее в промежуточном отчете за 2 года наблюдения [14].

Проводили два плановых визита в год (октябрь и апрель) для оценки динамики течения БА; учитывали развитие/отсутствие обострений, потребность в экстренной терапии (небулизированный будесонид и/или брон-хоспазмолитики), длительность ее использования, наличие госпитализаций по поводу обострений БА; оценивали контроль БА с помощью вопросника «АСТ детский». Один раз в год проводили переоценку степени тяжести БА по критериям [1, 13]. При наличии показаний объем базисной терапии уменьшали или увеличивали согласно актуальным руководствам по ведению БА у детей [1, 13].

В первый год наблюдения все пациенты обследованы методом кожных аллергологических проб (КАП) с целью оценки сенсибилизации к бытовым и эпидермальным аллергенам. Повторное обследование с тем же спектром аллергенов проводили в течение третьего года наблюдения. КАП

(прик-тест на передней поверхности предплечья) водно-солевыми экстрактами (АО «Биомед», Россия) проводили и оценивали по стандартной методике [15]. Использовали набор бытовых аллергенов: D. pteronyssinus, D. farinae, кошка, собака, лошадь, перо подушки, а также тест-контрольную жидкость и раствор гистамина 0,01% в качестве негативного и позитивного контроля соответственно. Считали пробу положительной при максимальном диаметре волдыря > 3 мм через 15 мин после нанесения прика.

К моменту включения в исследование у большинства пациентов (140 детей, 93,9%) был установлен диагноз коморбидного БА аллергического ринита. Группы пациентов не различались существенно по демографическим характеристикам (средний возраст, соотношение полов) и срокам от дебюта заболевания до включения в исследование исходя из дизайна протокола исследования.

После завершения трехлетнего наблюдения у каждого из пациентов анализировали течение БА. К показателям прогрессирования заболевания относили смену степени тяжести БА и изменение уровня базисной терапии на более высокий. Перевод детей из группы неполучаю-щих базисного препарата (курсы иГКС на обострения) на постоянную терапию, в т. ч. монтелукастом, рассматривали как повышение терапии. Переход с постоянной терапии монтелукастом на низкие дозы иГКС также расценивали как повышение базисной терапии [1, 2, 13].

Полученные результаты обрабатывались использованием пакета Statistica for Windows 10.0 (StatSoft Inc., USA). Данные с нормальным распределением представлены в виде среднего (М) и его среднеквадратичного отклонения (±а); остальные - в виде медианы (Ме) с указанием первого и третьего квартилей [Q25; 075]. Для оценки различий количественных показателей двух выборок, учитывая вероятность отклонений от нормальности распределения, использовали непараметрический критерий Манна - Уитни (U-критерий). При сравнении долей пациентов в разных группах использовали критерий хи-квадрат с поправкой Бонферрони. При сравнении результатов трех и более групп применяли ANOVA-критерий Краскела - Уоллиса, затем критерий Уилкоксона (w-test). Все различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 168 включенных в исследование пациентов проспективное наблюдение в течение 3 лет завершили 149 (88,7%). 19 пациентов преждевременно прекратили участие в исследовании (причины вывода из исследования: 8 пациентов - некомплаентность к назначениям врача, 11 пациентов - по немедицинским причинам, в т. ч. потеря для дальнейшего наблюдения).

К анализу приняты 149 случаев трехлетнего наблюдения детей с астмой легкого течения (мальчиков 106, девочек 43): 45 в группе 1 (иГКС, низкая доза), 49 в группе 2 (без базисной терапии) и 55 в группе 3 (монтелукаст натрия). Ни один из включенных пациентов не получал терапию кромонами, что отражает современные подходы в базисной терапии БА у детей.

Клинико-анамнестические характеристики пациентов на момент включения в исследование представлены в табл. 1.

Из 149 детей с персистирующей БА в 103 случаях методом КАП была выявлена сенсибилизация к одному или нескольким бытовым аллергенам. В 12 случаях получены неинформативные кожные пробы (отрицательная проба с гистамином), и в 34 (22,8%) случаях сенсибилизация к бытовым аллергенам методом КАП не была выявлена (отрицательные кожные пробы).

У детей с информативными результатами КАП наиболее часто выявлялась сенсибилизация к КДП (46 пациентов, 30,9% в когорте) и кошке (54 пациента, 36,2% в когорте). Существенных различий между группами пациентов по частоте выявленной сенсибилизации в первый год участия в исследовании не было выявлено. Результаты аллергологического обследования представлены в табл. 2. • Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики

включенных пациентов

• Table 1. Clinical and anamnestic characteristics of the enrolled patients

Группа

Показатель Группа 1 (постоянные иГКС), n = 45 Группа 2 (курсовые иГКС), n = 49 Группа 3 (монтелукаст), n = 55

Мальчики, п (%) 34 (75,6) 33 (67,3) 39 (70,1)

Аллергический ринит, п (%) 39 (86,7) 38 (77,6) 55 (100)

Средняя длительность обострений БА за год, недели, М ± а 9,2 ± 2,1 11,4 ± 3,6 7,9 ± 1,8

Срок от первого СБО до включения в исследование, лет 1,8 ± 1,1 2,1 ± 1,3 1,9 ± 0,7

Количество СБО к моменту постановки диагноза 5,4 ± 2,2 4,1 ± 1,8 4,6 ± 2,4

• Таблица 2. Виды сенсибилизации, выявленные у пациентов с бронхиальной астмой легкого персистирующего течения в первый год наблюдения

• Table 2. Types of allergic sensitization detected in patients with mild persistent bronchial asthma over the first year

of follow-up

Аллерген Группа 1 (постоянные иГКС), n = 45 Группа 2 (курсовые иГКС), n = 49 Группа 3 (монтелукаст), n = 55 Всего, из n = 149

0. ргегопуввтив, п (%) 14 (31,1) 11 (22,4) 12 (21,8) 37 (24,8)

0.fэгтге, п (%) 13 (28,9) 9 (18,4) 20 (36,4) 42 (28,2)

Кошка, п (%) 22 (48,9) 14 (28,6) 18 (32,7) 54 (36,2)

Собака, п (%) 12 (26,7) 8 (16,3) 11 (20,0) 31 (20,8)

Лошадь, п (%) 4 (8,9) 3 (6,1) 5 (9,1) 12 (8,1)

Перо подушки, п (%) 4 (8,9) 1 (2,0) 2 (3,6) 7 (5,0)

Полисенсибилизация", п (%) 19 (42,2) 10 (20,4) 16 (29,1) 45 (30,2)

Отрицательные бытовые КАП, п (%) 9 (20,0) 13 (26,5) 12 (21,8) 34 (22,8)

* Сенсибилизация более чем к одной группе ингаляционных аллергенов.

• Таблица 3. Частота сенсибилизации к бытовым аллергенам у детей с бронхиальной астмой персистирующего течения в динамике за 3 года наблюдения

• Table 3. Changes in frequency of allergic sensitization

to indoor allergens in children with persistent bronchial asthma over 3 years of follow-up

Дети с БА легкого течения, n = 149 Обследование 1 (первый год наблюдения) Обследование 2 (третий год наблюдения) Различие данных первого и третьего годов наблюдения, р

0. ргвгопувв'тив, п (%) 37 (24,8) 52 (34,9) 0,043

0. Гаппав, п (%) 42 (28,2) 64 (43,0) 0,013

Кошка, п (%) 54 (36,2) 78 (52,3) 0,029

Собака, п (%) 31 (20,8) 39 (26,2) 0,068

Лошадь, п (%) 12 (8,1) 13 (8,7) 0,63

Перо подушки, п (%) 7 (5,0) 9 (6,0) 0,81

Полисенсибилизация*, п (%) 45 (30,2) 61 (40,9) 0,047

Отрицательные бытовые КАП, п (%) 34 (22,8) 28 (18,8) 0,19

• Сенсибилизация более чем к одной группе ингаляционных аллергенов.

• Таблица 4. Изменения режима терапии астмы за три года наблюдения в группах пациентов

• Table 4. Changes in asthma therapy regimens over three years of follow-up in the patient groups

Показатель Группа 1 (постоянные иГКС), n = 45 Группа 2 (курсовые иГКС), n = 49 Группа 3 (монтелукаст), n = 55

Наращивание базисной терапии, п (%) 8 (17,8%) 31 (63,3%) 15 (27,3%)

Снижение базисной терапии, п (%) 5 (11,1%) НП* 3 (5,5%)

Терапия без изменений, п (%) 32 (71,1%) 18 (36,7°%) 32 (64%)

• НП - не применимо.

• Рисунок. Средняя длительность обострений в неделях за шесть месяцев перед включением в исследование и на третьем году наблюдения

• Figure. Average duration of exacerbations in terms of weeks over six months before enrolment into the study and over the third year of follow-up

P = 0,031

6 <—>■

5 4 3 2 1 0

T

4,2

2,5

3,4

3,9

3,7

Постоянные иГКС Курсовые иГКС

Монтелукаст

Из имеющих сенсибилизацию к кошке (54 ребенка) 37 (68,5%) пациентов имели кошку дома, 26 (48,1%) -кошку у ближайших родственников, 11 (20,4%) не имели прямых контактов с кошкой.

В течение 3 лет наблюдения отмечено нарастание частоты сенсибилизации почти ко всем исследованным аллергенам; статистической значимости достигли различия в сенсибилизации к кошке (+16,1%) и обоим клещам домашней пыли (+14,8 и +10,1%), а также увеличение доли пациентов с полисенсибилизацией к бытовым аллергенам (+10,7%). Данные представлены в табл. 3.

Основные результаты трехлетнего наблюдения приведены в табл. 4,5 и на рисунке.

Ни один из использованных видов фармакотерапии не привел к формированию стойкой ремиссии по заболеванию БА с возможностью отмены текущей базисной терапии на срок более 6 мес. подряд. В 83% случаев отмечали формирование ремиссии БА в летние месяцы с возобновлением обострений с наступлением осени и возвращением ребенка в детский коллектив. На рисунке показана динамика суммарной длительности обострений БА в группах пациентов за период 6 мес. перед включением в исследование и в завершающие полгода на третьем году наблюдения.

Как видно из данных, представленных на рисунке, тенденцию к сокращению периодов обострений продемонстрировали обе группы постоянной базисной терапии, а пациенты группы курсового назначения иГКС несколько увеличили среднюю длительность обострений. В то же время статистической значимости различия этого показателя достигли только для группы постоянного применения иГКС, где снижение продолжительности периодов обострений составило с 4,2 ± 1,1 до 2,5 ± 0,4 нед. (р = 0,031).

Из группы 1 (постоянные низкие дозы иГКС) сохранили терапию без изменений 32 ребенка (71,1%). Среди снизивших лекарственную нагрузку двух пациентов перевели в группу интермиттирующих иГКС и трех -в группу монтелукаста. Увеличили объем терапии до средних доз иГКС в трех случаях, и в пяти случаях потребовался переход на низкие дозы иГКС + ДДБА (длительно действующие бета-агонисты).

• Таблица 5. Частота случаев прогрессирования астмы за три года наблюдения в группах пациентов

• Table 5. Asthma progression rates over three years of observation in the patient groups

До включения

Третий год наблюдения

Показатель Группа 1 (постоянные иГКС), n = 45 Группа 2 (курсовые иГКС), n = 49 Группа 3 (монтелукаст), n = 55 Все пациенты, n = 149

Наращивание базисной терапии, п (%) 8 (17,8) 31 (63,3) 15 (27,3) 54 (36,2)

Пересмотр степени тяжести БА в сторону средней степени тяжести, п (%) 10 (22,2) 9 (18,4) 9 (16,4) 22 (14,8)

Всего (наращивание базисной терапии и/или пересмотр степени тяжести), п (%) 14 (31,1) 36 (73,5) 20 (36,4) 70 (47,0)

3

Из группы 2 (интермиттирующие иГКС) сохранили терапию без изменений 18 детей (36,7%), при этом 16 пациентов (32,7%) перевели в группу постоянных иГКС; семерых (14,3%) - в группу монтелукаста, в 8 (16,3%) случаях произошел переход на низкие дозы иГКС + ДДБА.

В группе 3 (монтелукаст) сохранили базисную терапию без изменений 32 (64%) ребенка; 12 детей потребовали постоянных иГКС, трое - переход на низкие дозы иГКС + ДДБА. В трех случаях пациенты переведены на интермиттирующие курсы иГКС при обострениях, что расценивалось как понижение базисной терапии.

Пересмотр степени тяжести БА от легкой до средней степени тяжести за 3 года наблюдения зарегистрирован в группе 1 в 10 случаях (22,2%), в группе 2 - в 9 случаях (18,4), в группе 3 - в 9 случаях (16,4%).

У детей, сенсибилизированных к бытовым аллергенам, отмечена большая частота усугубления БА за 3 года проспективного наблюдения, в т. ч. у подавляющего большинства детей с полисенсибилизацией в 40 случаях из 45 (88,9%) на момент включения в исследование отмечены наращивание базисной терапии и/или пересмотр степени тяжести БА. Относительный риск [95%-ный доверительный интервал] прогрессирования заболевания для группы моносенсибилизированных пациентов составил 0,82 [0,69; 1,27], в то время как для группы пациентов с полисенсибилизацией - 1,87 [0,69; 1,27], различия достигли статистической значимости с р = 0,00093. Данные представлены в табл. 6.

ОБСУЖДЕНИЕ

При стартовом аллергологическом обследовании у детей пятилетнего возраста с недавним дебютом БА в 22,8% случаев не был выявлен причинный бытовой аллерген. Этих пациентов следует расценивать как пациентов с атопической БА с невыявленным либо формирующимся спектром сенсибилизации и продолжить поиск причинного аллергена (расширить стандартный набор аллергенов для диагностики, проводить повторные обследования в динамике, привлечь другие методы аллерголо-гической диагностики, например, исследование специфического 1дЕ сыворотки крови) [1].

В проведенном исследовании за 3 года наблюдения возросла доля пациентов с бытовой полисенсибилизацией и снизилась доля пациентов с отрицательными резуль-

татами стандартного аллергологического обследования. Эти результаты совпадают с данными европейских когортных исследований, однако для российской популяции дошкольников подобные данные представлены впервые [8, 16]. Особого внимания заслуживает информация о быстром увеличении доли полисенсибилизиро-ванных пациентов в динамике 3-летнего наблюдения детей в возрасте 5-8 лет.

У подавляющего большинства пациентов с атопической БА следует считать контакт с аллергеном ежедневным. Это относится ко всем случаям сенсибилизации к КДП в связи с невозможностью полностью избавиться от аллергена КДП в жилище. Показано, что даже раннее вмешательство (использование противоклещевых чехлов в семьях высокого риска по развитию аллергического заболевания) не приводит к существенному снижению контакта с клещевым аллергеном и снижению риска сенсибилизации к КДП и развития астмы [16].

Значительная часть пациентов, сенсибилизированных к шерсти кошки (80%), отмечает непосредственный контакт с источником аллергена. Кроме того, даже у детей, у которых нет домашнего животного, массивный контакт с эпидермальными аллергенами кошки, собаки происходит в детском учреждении (детском саду, школе) за счет контаминации аллергенами одежды других детей [17].

Полисенсибилизация к бытовым аллергенам у детей 5-6 лет с недавно установленным диагнозом «БА» встречается в одной трети случаев (30,2%). Эти дети заслуживают особого внимания наблюдающего врача-аллерголога. У детей с полисенсибилизацией к бытовым аллергенам показана строгая тенденция к прогрессированию течения БА за 3 года наблюдения (в 88,9% случаев). Полученные нами данные повторяют тенденции, описанные в англоязычной литературе, но для первых лет от дебюта БА ранее не публиковались [5]. Также полученные результаты подчеркивают роль раннего и повторного аллергологического обследования детей с дебютом БА для фенотипиро-вания и персонализации терапии, что ранее было описано только для пациентов более старшего возраста [18].

Ни один из использованных видов фармакотерапии не привел к формированию стойкой ремиссии по заболеванию БА с возможностью отмены текущей базисной терапии на срок более 6 мес. подряд. Типовым вариантом течения БА в первые 4 года от постановки диагноза было персистирующее течение с сезонными ремиссиями

• Таблица 6. Частота случаев прогрессирования астмы за три года наблюдения у пациентов с моносенсибилизацией, полисенсибилизацией и отсутствием сенсибилизации на момент включения в исследование

• Table 6. Asthma progression rates over three years of follow-up in mono-sensitized, polysensitized, and non-sensitized patients at the time of enrolment into the study

Показатель Моносенсибилизация, n = 70 Полисенсибилизация, n = 45 Не выявлена сенсибилизация, n = 34 Все пациенты, n = 149

Наращивание базисной терапии, п (%) 22 (31,4) 29 (64,4) 3 (8,8) 54 (36,2)

Пересмотр степени тяжести БА в сторону средней степени тяжести за 3 года наблюдения, п (%) 9 (12,9) 12 (26,7) 1 (2,9) 22 (14,8)

Всего (наращивание базисной терапии и/или пересмотр степени тяжести), п (%) 27 (38,6) 40 (88,9) 3 (8,8) 70 (47,0)

в теплое время года (период низкой частоты респираторных инфекций). Длительность обострений БА заметно колебалась у пациентов одного возраста с сопоставимой давностью регистрации диагноза. В нашей работе отчетливо продемонстрирована тенденция к преимуществу любой постоянной многомесячной терапии в сравнении с коротким курсовым назначением даже более «мощных» препаратов, таких как небулизированная суспензия буде-сонида, что согласуется с литературными данными [10, 11].

Во всех группах пациентов на протяжении трехлетнего наблюдения отмечена тенденция к сохранению или повышению объема противовоспалительной терапии. Такая динамика фармакологической нагрузки характерна для пациентов в дебюте БА [7], однако влияние на риск увеличения тяжести астмы и/или наращивания базисной/ стартовой терапии ранее для детей не исследовалось. В группе 2 (группа без постоянной базисной терапии на момент включения) - наиболее часто регистрировали вариант прогрессирования астмы в виде наращивания терапии (в 63% случаев). В двух группах (монтелукаст и низкие дозы иГКС), в которых дети на момент включения получали регулярную базисную противовоспалительную терапию, выражена тенденция к сохранению терапии в прежнем объеме (в 64-71% случаев). Тем не менее в ряде случаев потребовалось наращивание терапии (в 17-27% случаев). Значимых различий в исходах между этими двумя группами по изменениям терапии за 3 года наблюдения не было отмечено, что подчеркивает целесообразность персонализации лекарственной нагрузки и наличия альтернативы иГКС в базисной терапии легкой БА у дошкольников. Долгосрочная оценка ответа на терапию и прогноза течения заболевания добавляет новое понимание к ранее опубликованным срезовым данным фенотипической группировки дошкольников с БА [19].

Идеальный результат исследований естественного течения БА представлял бы собой разработку типовых траекторий течения заболевания с определением необходимых объемов обследования пациента для выявления маркеров персистенции, прогрессирования или, напротив, благоприятного течения заболевания. В нашем исследовании прослежено естественное течение БА у детей пятилетнего возраста в первые годы от постановки диагноза «БА». Показана тенденция к постоянному течению или прогрессированию атопической БА в короткие сроки (2-3 года) после формирования заболевания. Практически во всех случаях подтверждены

варианты круглогодичной сенсибилизации с постоянными контактами с причинным аллергеном как фактор персистенции и прогрессирования заболевания, что согласуется с данными российских и международных наблюдений в других возрастных группах [1, 12].

К прогностически благоприятным признакам течения недавно установленной БА можно отнести отсутствие сенсибилизации к бытовым аллергенам при обследовании на первом году наблюдения и регулярную базисную терапию БА. К неблагоприятным критериям: полисенсибилизацию к бытовым аллергенам на фоне постоянного контакта с аллергенами, отсутствие плановой базисной терапии БА с проведением только краткосрочных курсов терапии обострений.

ВЫВОДЫ

Астма с дебютом в дошкольном возрасте является преимущественно атопической; при круглогодичных проявлениях заболевания наиболее часто выявляется сенсибилизация к шерсти кошки, КДП и полисенсибилизация к бытовым аллергенам. Элиминационные мероприятия у большинства пациентов труднореализуемы.

На протяжении трехлетнего наблюдения у большинства детей отмечена тенденция к сохранению или повышению объема противовоспалительной терапии. Снижение объема базисной противовоспалительной терапии редко наблюдается в первые три года от регистрации БА у дошкольников.

Прогрессирование заболевания (на основании пересмотра степени тяжести или наращивания уровня базисной терапии) произошло за 3 года наблюдения у 70 (47%) пациентов, наиболее часто - в группе детей, изначально не получавших базисной терапии (в 74% случаев).

Выявлены прогностически благоприятные факторы (позднее формирование бытовой сенсибилизации, регулярная базисная терапия БА в первые годы после дебюта) и неблагоприятные факторы (полисенсибилизация к бытовым аллергенам на фоне постоянного контакта с аллергенами, отсутствие плановой базисной терапии БА), которые позволят персонализировать терапию БА и снизить риск будущих обострений у пациентов в клинической практике.

Поступила / Received 28.04.2022 Поступила после рецензирования / Revised 20.05.2022 Принята в печать / Accepted 03.06.2022

— Список литературы / References -

1. Абдрахманова С.Т., Абелевич М.М., Алискандиев А.М., Архипов В.В., Астафьева Н.П, Ашерова И.К. и др. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет; 2017. 160 с. Режим доступа: http://astgmu.ru/wp-content/uploads/2018/10/Natsionalnaya-programma-BA-u-detej.-Strategiya-lecheniya-i-profilaktika.pdf. Abdrakhmanova S.T., Abelevich M.M., Aliskandiyev A.M., Arkhipov VV, Astaf'yeva N.G., Asherova I.K. et al. The national program "Bronchial asthma in children. Treatment strategy and prevention". 5th ed. Moscow: Original-maket; 2017. 160 p. (In Russ.) Available at: http://astgmu.ru/wp-content/ uploads/2018/10/Natsionalnaya-programma-BA-u-detej.-Strategiya-lecheniya-i-profilaktika.pdf.

2. Tager I.B., Hanrahan J.P., Tosteson T.D., Castile R.G., Brown R.W., Weiss S.T., SpeizerF.E. Lung function, pre- and post-natal smoke exposure, and wheezing in the first year of life. Am Rev Respir Dis. 1993;147(4):811-817. http//doi.org/10.1164/ajrccm/147.4.811.

3. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M., Holberg CJ., Halonen M., Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med. 1995;332(3):133-138. http^/doi. org/10.1056/NEJM199501193320301.

4. Dodge R., Martinez F.D., Cline M.G., Lebowitz M.D., Burrows B. Early childhood respiratory symptoms and the subsequent diagnosis of asthma.

J Allergy Clin Immunol. 1996;98(1):48-54. http://doi.org/10.1016/s0091-6749(96)70225-7.

5. Bisgaard H., Bonnelykke K. Long-term studies of the natural history of asthma in childhood. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):187-197. http//doi.org/10.1016/j.jaci.2010.07.011.

6. Phelan P.D., Robertson C.F., OlinskyA. The Melbourne Asthma Study: 1964-1999. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(2):189-194. http^/doi. org/10.1067/mai.2002.120951.

7. Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R., Wiecek E.M., Taylor D.R., Flannery E.M. et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med. 2003;349(15):1414-1422. http//doi. org/10.1056/NEJMoa022363.

8. Covar R.A., Strunk R., Zeiger R.S., Wilson LA., Liu A.H., Weiss S. et al. Predictors of remitting, periodic, and persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):359-366.e3. https//doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.037.

9. Cloutier M.M., Baptist A.P., Blake K.V., Brooks E.G., Bryant-Stephens T., DiMango E. et al. 2020 focused updates to the asthma management guidelines: a report from the National Asthma Education and prevention program coordinating committee expert panel working group. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(6):1217-1270. https//doi.org/10.1016/j.jaci.2020.10.003.

10. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S., Mauger D.T., Boehmer S.J., Szefler S.J. et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med. 2006;354(19):1985-1997. http://doi.org/10.1056/ NEJMoa051378.

11. Bisgaard H., Hermansen M.N., Loland L., Halkjaer L.B., Buchvald F. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med. 2006;354(19):1998-2005. http//doi.org/10.1056/NEJMoa054692.

12. Strunk R.C., Sternberg A.L., Szefler SJ., Zeiger R.S., Bender B., Tonascia J. Long-term budesonide or nedocromil treatment, once discontinued, does not alter the course of mild to moderate asthma in children and adolescents. J Pediatr. 2009;154(5):682-687. http//doi.org/10.1016/].jpeds.2008.11.036.

13. Чучалин А.П, Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Васильева О.С., Геппе Н.А. и др. Бронхиальная астма: клинические рекомендации. М.; 2021. Режим доступа: https://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/ federalnye-klinicheskie-rekomendatsii.

Chuchalin A.G., Avdeyev S.N., Aysanov Z.R., Belevskiy A.S., Vasil'yeva O.S., Geppe N.A. et al. Bronchial Asthma: clinical guidelines. Moscow; 2021. (In Russ.) Available at: https://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/ federalnye-klinicheskie-rekomendatsii.

14. Камаев А.В., Трусова О.В., Камаева И.А. Возрастная эволюция бронхиальной астмы в педиатрической практике и подходы к улучшению прогноза заболевания. Медицинский совет. 2021;(11):78-86. https//doi. org/10.21518/2079-701X-2021-11-78-86.

Kamaev A.V., Trusova O.V., Kamaeva I.A. Age-related evolution of bronchial asthma in pediatric practice and approaches to improving prognosis. Meditsinskiy Sovet. 2021;(11):78-86. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-11-78-86.

15. Bousquet J., Heinzerling L., Bachert C., Papadopoulos N.G., Bousquet PJ., Burney P.G. et al. Practical guide to skin prick tests in allergy to aeroaller-gens. Allergy. 2012;67:18-24. https//doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011. 02728.x.

16. Gehring U., de Jongste J.C., Kerkhof M., Oldewening M., Postma D., van Strien R.T. et al. The 8-year follow-up of the PIAMA intervention study assessing the effect of mite-impermeable mattress covers. Allergy. 2012;67(2):248-256. https//doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02739.x.

17. Zahradnik E., Raulf M. Animal allergens and their presence in the environment. Frontiers in Immunology. 2014;5:76. https//doi.org/10.3389/fimmu.2014.00076.

18. Kansen H.M., Le T.M., Uiterwaal C., van Ewijk B.E., Balemans W., Gorissen D. et al. Prevalence and Predictors of Uncontrolled Asthma in Children Referred for Asthma and Other Atopic Diseases. J Asthma Allergy. 2020;13:67-75. https://doi.org/10.2147/JAA.S231907.

19. Сабитов А.У., Маракулина А.В. Особенности фенотипов бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста. Практическая медицина. 2019;17(5):200-205. https://doi.org/10.32000/2072-1757-2019-5-200-205. Sabitov A.U., Marakulina A.V. Features of different phenotypes of bronchial asthma in preschool children. Practical Medicine. 2019;17(5):200-205.

(In Russ.) https://doi.org/10.32000/2072-1757-2019-5-200-205.

Вклад авторов:

Концепция и дизайн статьи - Трусова О.В., Камаев А.В. Написание текста - Трусова О.В., Камаев А.В.

Сбор и обработка материала - Трусова О.В., Камаев А.В., Гайдук И.М., Кузнецова И.В. Редактирование - Трусова О.В., Камаев А.В., Гайдук И.М., Кузнецова И.В.

Contribution of authors:

Article concept and design - Olga V. Trusova, Andrey V. Kamaev Text development - Olga V. Trusova, Andrey V. Kamaev

Collection and processing of material - Olga V. Trusova, Andrey V. Kamaev, Irina M. Gaiduk, Irina V. Kuznetsova Editing - Olga V. Trusova, Andrey V. Kamaev, Irina M. Gaiduk, Irina V. Kuznetsova

Информация об авторах:

Трусова Ольга Валерьевна, к.м.н., доцент, доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М.В. Черноруцкого с клиникой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; o-tru@mail.ru

Камаев Андрей Вячеславович, к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины), Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; andykkam@mail.ru

Гайдук Ирина Михайловна, д.м.н., профессор кафедры педиатрии имени академика А.Ф. Тура, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; sheveluk@inbox.ru

Кузнецова Ирина Владимировна, врач аллерголог-иммунолог, Детская городская поликлиника №44; 191144, Россия, Санкт-Петербург, Мытнинская ул., д. 25а; doctorishka_911@mail.ru

Information about authors:

Olga V. Trusova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Hospital Therapy with the Course of Allergology and Immunology named after Academician M.V. Chernorutsky with the Clinic, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022, Russia; o-tru@mail.ru.

Andrey V. Kamaev, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of General Medical Practice (Family Medicine), Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022, Russia; andykkam@mail.ru.

Irina M. Gaiduk, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Pediatrics named after Professor A.F. Tur, St Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya St., St Petersburg, 194100, Russia; sheveluk@inbox.ru

Irina V. Kuznetsova, Allergist-Immunologist, Chlidren Outpatient Clinic No. 44; 25a, Mytninskaya St., St Petersburg, 191144, Russia; doctorishka_911@mail.ru