CC BY
0
Раздел - обзоры, лекции
Эволюционное развитие технологий лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки
Солодкий В.А., Титова В.А., Паньшин Г.А.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Солодкий Владимир Алексеевич - д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 9556-6556, Author ID: 440543, ORCID: https://orcid.org^0000-0002-1641-6452
Титова Вера Алексеевна - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 9410-6747, Author ID:451290, ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-9927-7832
Паньшин Георгий Александрович - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 3159-5642, Author ID:756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358 Контактное лицо
Паньшин Георгий Александрович, e-mail: g.a.panshin@mail.ru Резюме
За последние два десятилетия парадигмы лучевой терапии полностью перешли от двумерного подхода (2D), основанного исключительно на анатомических костных
ориентирах, к трехмерному (3D) индивидуальному дозиметрическому планированию под визуальным контролем с учетом различия в размере, положении опухоли и органов риска (ОР) для более точного подведения очаговых доз к клиническим мишеням с одновременным максимальным щажением ОР. В данной статье кратко представлены достижения в области дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и автоматизированной брахитерапии (БТ) для лечения местнораспространенного рака шейки матки. Внимание акцентировано на исторической эволюции от технологий 2D-лучевой терапии к 3D-конформной лучевой терапии (3D CRT) с последующим переходом к лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT), которая в настоящее время становится стандартом планирования и реализации ДЛТ. Обсуждены достижения БТ, в частности, эволюция от манчестерской системы БТ в условиях низкой мощности дозы излучения до внедряемой в настоящее время адаптивной БТ под трехмерным визуальным контролем (3D-IGABT). В этом контексте уделено внимание недавно проведенным крупным когортным исследованиям, которые показали значительное улучшение местного контроля (МК) и снижение токсичности, связанной с применением технологии 3D-IGABT. Кратко отмечены и другие технологические достижения в лучевой терапии инвазивного местнораспространенного рака шейки матки.
Ключевые слова: местнораспространенный рак шейки матки, дистанционная лучевая терапия, брахитерапия, эволюция технологий лучевой терапии
Evolutionary development of radiotherapy technologies in locally advanced cervical cancer
Solodkiy V.A., Titova, V.A., Panshin G.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Solodkiy V.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Director of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPINcode:
9556-6556, Author ID: 440543, ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-1641-6452 Titova V.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher of the Laboratory of Radiation Therapy and Complex Methods of Treatment of Oncological Diseases of the Research Department of Complex Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPIN-koa: 9410-6747, Author ID:451290, ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-9927-7832 Panshin G.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher of the Laboratory of Radiation Therapy and Complex Methods of Treatment of Oncological Diseases of the Research Department of Complex Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPINcode: 3159-5642, Author ID: 756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358 Contact person
Panshin Georgy Alexandrovich, e-mail: g.a.panshin@mail.ru Summary
Over the past two decades, radiation therapy paradigms have shifted from a two-dimensional (2D) approach based solely on anatomical bone landmarks to a three-dimensional (3D) approach under visual control, taking into account differences in tumor size and position, in order to deliver focal doses more accurately to clinical targets with simultaneous increased respect for risk organs (OR). In this article, we have tried to briefly describe the achievements in the field of remote radiotherapy (RRT) and brachytherapy (BT) for the treatment of locally advanced cervical cancer. We emphasize the historical evolution from the use of 2D radiation therapy to 3D conformal radiation therapy (3DCRT), followed by the transition to intensity modulated radiation therapy (IMRT), which has
now become the standard for planning and conducting RRT. We also discuss advances in brachytherapy, in particular the evolution from the Manchester BT delivery system to the currently widespread adaptive brachytherapy under three-dimensional imaging (3D-IGABT). In this context, we highlight recently conducted large cohort studies that have shown a significant improvement in local control (LC) and a reduction in toxicity associated with the use of 3D-IGABT technology. Finally, we briefly describe other technological advances in this area,
Keywords: locally advanced cervical cancer, remote radiation therapy, brachytherapy, evolution of radiation therapy technologies
Введение
Рак шейки матки (РШМ) является вторым по частоте заболеваемости злокачественным новообразованием, третьей по смертности формой рака и четвертым наиболее распространенным в мире видом рака у женщин [1-3]. В большинстве случаев РШМ в развитых странах диагностируют в !а - На стадиях, однако 5-летняя общая выживаемость (ОВ) для всех стадий заболевания остается в пределах 70-75% [4,5]. В то же время
результаты специального лечения пациенток c местно-распространенным (МР) РШМ остаются неудовлетворительными, а 5-летняя общая выживаемость (ОВ) у пациенток с регионарным и лимфогенным распространением после традиционного лечения не превышает 55% [4,6]. Сочетание в едином курсе лучевой терапии (ЛТ) с одновременной химиотерапией улучшает прогноз для этой категории больных. Однако повышенная токсичность специального лечения, а также развитие достаточно большого числа рецидивов заболевания и отдаленных метастазов до настоящего времени остаются не решенной задачей
[7].
Сегодня рекомендуемые стандарты специального лечения МРРШМ состоят из химиолучевой терапии (ХЛТ) в виде дистанционной конформной лучевой терапии (ДКЛТ) и последующей брахитерапии (БТ) [8]. Следует подчеркнуть, что ХЛТ является стандартом
лечения МРРШМ с 1999 года и основывается на результатах пяти рандомизированных контролируемых исследований III-й фазы, показавших увеличение выживаемости данной категории больных РШМ на 30-50% за счет добавления к ЛТ химиотерапии на основе препарата цис-платин (GOG 85, GOG 120, GOG 123, SWOG 8797/Intergroup 0107, RTOG 9001) [9-13]. При этом, традиционные варианты ЛТ с использованием двух- и четырехпольной методики с передних и задних полей облучения, которая ранее довольно широко использовалась в клинической практике (а в некоторых онкологических учреждениях она применяется до настоящего времени), сопровождались частым развитием серьезных радиационных повреждений пищеварительного тракта, мочевыводящих путей и кроветворной системы [14, 15]. В связи с этим, сегодня методики ЛТ с модулированной интенсивностью (IMRT) и трехмерная конформная лучевая терапия pD-КЛТ) являются новыми современными высокотехнологичными радиотерапевтическими вариантами облучения, которые применяются для специального лечения МРРШМ. Однако до настоящего времени нет окончательного единого понимания конкретных результирующих радиобиологических эффектов от их практического использования. Ряд исследований все же подтвердили, что эти два метода позволяют увеличивать дозу облучения в целевой области -опухоли и эффективно снизить дозу облучения окружающих нормальных тканей и органов в целом, с достижением стойкого локального контроля на фоне снижения токсических радиационных проявлений со стороны организма [16,17].
Общеизвестно, что стандарты специального противоопухолевого лечения МРРШМ включают конформную дистанционную лучевую терапию (КДЛТ) с одновременной химиотерапией и с последующей «бустерной» БТ [18]. В последние годы технологический прогресс привел к существенным изменениям в проведении как ДЛТ, так и БТ, в том числе и МРРШМ. Исторически сложилось так, что первоначально ДЛТ проводилась с помощью техники 2D дозиметрического планирования с определением необходимого целевого объема облучения опухоли и других тканей по костным ориентирам. Далее, эта схема уступила
место 3D планированию конформной ЛТ, которая позволяла рассчитывать и корректировать дозу облучения на основе индивидуальных анатомических особенностей опухоли и организма реального пациента. Дальнейшие технологические достижения позволяли использовать ЛТ с модулированной интенсивностью (1МКТ) в качестве стандартного метода лечения, учитывая способность поддерживать терапевтические дозы в целевых объемах при одновременном снижении токсической дозы облучения в близлежащих критических структурах организма (КСО). В последующем ЛТ под визуальным контролем (IGRT -регулярно получаемые изображения опухоли) позволила проводить визуализацию ежедневного положения опухоли и облучаемого объема подвергающихся риску органов и тканей, а также способствовала обеспечению безопасного сокращения облучаемых объемов тканей ввиду регрессии опухоли. Дополнительные современные технологии ДЛТ, включая протонную терапию и стереотаксическую лучевую терапию тела, могут также способствовать улучшению терапевтического индекса. Что касается БТ, то переход от
планирования в отдельных точках учета поглощенной дозы к технологиям дозиметрического планирования БТ под визуальным контролем способствовал усилению локального контроля над опухолевым процессом и снижению общей токсичности проводимой ЛТ, а полученные при этом клинические данные способствовали активизации научных исследований в этом направлении. Таким образом, до настоящего времен существует много возможностей для улучшения результатов специального лечения МРРШМ, в связи с чем необходимы новые стратегические подходы к совершенствованию существующих и разработке новых современных высокотехнологичных методов специального лечения РШМ, направленных на дальнейшее улучшение ближайших и отдаленных результатов столь социально значимого онкологического заболевания. В данной статье мы попытались кратко осветить яркие вехи становления современной высокотехнологичной дистанционной и внутриполостной лучевой терапии больных МРРШМ и наметить возможные пути дальнейших научных исследований,
направленных на повышение эффективности специального лечения этой сложной и, несомненно, социально значимой категории онкогинекологических больных. Исторический экскурс
Исторически специальное противоопухолевое лучевое лечение проводилось исключительно на основе эмпирически определяемых анатомических ориентиров. Анатомические костные ориентиры устанавливались на основе рентгеновских снимков в двух перпендикулярных плоскостях, позволяющих ориентировочно определить первичное заболевание, а также любое потенциальное распространение опухоли на соседние мягкие ткани, клетчатку параметриев и лимфатические узлы. В 60-х годах прошлого века в случае инвазивного РШМ применяли методику дистанционной ЛТ с использованием двух параллельных противолежащих «полей» облучения. Позже применяли методику биаксиального телекобальтового маятникового облучения тазовых лимфатических узлов в сочетании с БТ радионуклидом 226 Radium-BT, в том числе, и при рецидивах заболевания
[19].
ЛТ, предусматривающая применение четырех соответствующих положению лимфатических узлов таза наклонных полей облучения, формировалась на основе костных ориентиров. При этом, несмотря на легкость практической реализации, у значительной части пациентов эта ЛТ, в конечном итоге, не обеспечивала оптимального дозиметрического охвата, в частности регионарных лимфатических узлов [20,21].
Компьютерный томограф был изобретен в 1971 году Хаунсфилдом и Кормаком, но только с 1990-х годов он стал использоваться в планировании и проведении ЛТ [22]. Несомненно его применение явилось эволюционным шагом в переходе от методики 2D-планирования к реализации 3D-конформной ЛТ, при которой используется информация о мягких тканях и анатомических структурах конкретной больной, полученная при компьютерной томографии (КТ) в воспроизводимом в последующем положении лечения, с
оконтуриванием целевого объема облучаемых тканей-опухоли и расположенные вблизи нее КСО.
Таким образом, применение КТ позволило прецизионно визуализировать методику многопольного облучения на основе анатомических, а не эмпирических костных ориентиров, а также размещать защитные свинцовые блоки, а впоследствии и многолепестковые коллиматоры, установленные на линейных ускорителях, для индивидуального формирования распределения терапевтической дозы на PTV [23,24]. Лучевая терапия с модулированной интенсивностью (¡МВТ) при МРШМ
Технология Ш!^ - это метод, который обеспечивает высококонформное распределение дозы по сравнению с обычными методами 2D или 3D-КЛТ, сводя к минимуму дозу на близлежащие КСО. Это достигается за счет использования нескольких статических пучков или дуг с объемной модуляцией интенсивности (УМЛТ) и программным обеспечением обратного планирования, которое способно оптимизировать распределение терапевтической дозы на основе установленных ограничений и целевых приоритетов. IMRT также позволяет увеличить дозу на пораженные лимфатические узлы тазовых и парааортальной групп с помощью последовательных или одновременных интегрированных методов усиления, когда планирующая КТ объединяется с другими диагностическими изображениями, например, позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) [25].
Первые сообщения об использовании Ш!^ в лечении рака женской репродуктивной системы были опубликованы в начале 2000-х годов. В 2001 году Портеланс с соавторами в группе из 10 пациенток с РШМ показали, что сохранение нормальных тканей оказывается эффективнее при использовании технологии ГМКТ по сравнению с обычными методами планирования ЛТ. Так, объемы мочевого пузыря, прямой кишки и тонкой кишки, получившие предписанную дозу 45 Гр или выше, значительно уменьшились при использовании технологии ГМКТ, по сравнению с традиционной ЛТ [26].
Другие исследования также подтвердили снижение острой токсичности, желудочно-кишечной, мочеполовой и гематологической токсичности при использовании технологии IMRT по сравнению с 2D или 3D-КЛТ при МРРШМ без ущерба для стойкого контроля над опухолью [27-31].
Показательным является проведенный в 2018 г. Lin с соавторами мета-анализ результатов использования IMRT для радикального лечения РШМ, включающий когорту 1008 пациенток (технология IMRT - 350 пациенток и 3DCRT/2D-RT - 658 пациенток). Было констатировано значительное снижение частоты острой желудочно-кишечной и мочеполовой токсичности у пациентов после IMRT по сравнению с 3DCRT/2D-RT. При сравнении двух технологий ЛТ была показана эквивалентная эффективность с точки зрения 3-летней общей и безрецидивной выживаемости, однако технология IMRT значительно снижала острую токсичность со стороны желудочно-кишечного и мочеполового трактов, а также хроническую токсичность со стороны мочеиспускательного канала [32].
Касаясь адъювантного применения технологии IMRT, следует отметить исследование RTOG 0418, которое было первым объединившем несколько учреждений исследованием фазы II, оценивающим результативность облучения всего таза по технологии IMRT, по сравнению с традиционной ЛТ по методике четырехпольного облучения. В исследование были включены 83 пациентки, из которых у 43 был диагностирован рак эндометрия и у 40 -РШМ. Пациентки с раком эндометрия получали только IMRT, а у пациенток с РШМ IMRT-технология была реализована одновременно с еженедельным введением препарата цисплатин. Поглощенная доза ЛТ составила 50,4 Гр за 28 фракций на область лимфатических узлов таза и влагалище. Анализ гематологической токсичности в этой когорте показал, что пациентки РШМ, получавшие ЛДТ по технологии IMRT, имели гематологическую токсичность 1-й, 2-й и 3-й степени тяжести в 23%, 33% и 25% случаев соответственно, а токсичность 4-й степени и выше отсутствовала [33]. Адаптивная дистанционная лучевая терапия
Как известно, матка и шейка матки очень чувствительны к изменениям в своем анатомическом положении во время проведения ЛТ, в основном из-за различий в наполнении мочевого пузыря, прямой кишки и регрессии опухоли во время курса облучения [34]. Jadon с соавторами установили, что среднее «межфракционное движение» шейки матки колеблется от 2,3 до 16 мм в передне -заднем направлении, от 2,7 до 8 мм в верхне-нижнем направлении и от 0,3 до 10 мм в латеральном направлении [35]. В связи с этим обстоятельством и было введено понятие внутреннего целевого объема (ВЦО), способствующего учету таких изменений положения анатомических структур [36]. ВЦО генерируется путем моделирования данных КТ с наполненным и опорожненным мочевом пузырем и объединения CTV, полученного на каждом из анализируемых сканов, для учета ежедневного изменения положения между двумя крайними значениями степени наполнения мочевого пузыря. Затем к этому ВЦО добавляется запас PTV в 5-7 мм, чтобы учесть возможные ошибки ориентации поля облучения и положения пациентки [37].
Следует отметить, что за последние несколько лет появились и другие технологии адаптивной ЛТ для улучшения условий ее проведения с коррекцией по изображениям во время реализации конформной ДЛТ, в частности, используя подход «план дня» или «адаптивная онлайн-ЛТ», которые включают перепланирование в тот же день ранее утвержденного плана ЛТ [38]. Достижения в области брахитерапии МРРШМ
Брахитерапия является неотъемлемой частью алгоритма лечения МРРШМ, так как помогает повысить дозу облучения в области первичной опухоли до канцерицидных значений. По данным Han с соавторами добавление БТ к лечению МРРШМ неизменно обеспечивает значительно более высокую выживаемость пациенток с абсолютным улучшением 4-летней ОВ с 46% до 58%, P <0,001 [39].
Исторически сложилось так, что при РШМ БT реализовывали с использованием системы 2D-дозиметрического планирования, при котором эквивалентная кумулятивная доза
2 Гр (EQD2), составляющая 80-85 Гр, доставлялась в целевой объем в соответствии с Манчестерской системой в точку учета доз - А (парацервикальный треугольник), устанавливаемую по данным рентгенографии. Впервые внедренная в клиническую практику в 1938 г. Манчестерская система определяла точку А как точку, расположенную на 2 см выше наружного зева и на 2 см латеральнее от срединной оси метракольпостата, анатомически условно позиционируемую как место перекреста маточных артерий и мочеточников справа и слева [40,41]. При этом, сложно было учитывать такие индивидуальные факторы, как динамически изменяющиеся размеры опухоли, анатомическое расположение КСО и реально получаемую ими дозу облучения, так как их нельзя было надежно идентифицировать при рентгеновском исследовании. С появлением КТ и МРТ-визуализации во время проведения БТ появилась возможность проводить облучение реального целевого объема с учетом изменений размера и положения опухоли по показаниям в течение всего курса радиотерапевтического лечения. Это позволило реализовывать конформное облучение клинического целевого объема у больных МРРШМ и одновременно снижать КСО.
В 2005 г. впервые Европейская группа БТ (Groupe Européen de Curiethérapie) и гинекологическая рабочая группа Европейского общества лучевой терапии и онкологии (GEC-ESTRO) опубликовали рекомендации по основным концепциям терминов, используемых для проведения БТ на основе 3D-изображений [42]. Несколько согласованных руководств и протоколов было разработано по определению границ мишеней для планирования БТ РШМ [43-45]. Констатировано, что планирование 3D-BT может проводиться под контролем КТ или МРТ, причем сегодня последний вариант считается золотым стандартом, т. к. требуется для визуализации и оконтуривания остаточного объема опухоли после проведения конформной ДЛТ [46]. Следует подчеркнуть, что иногда в таких случаях предпочтение отдается одновременному внутриполостному и внутритканевому (интерстициальному) варианту БТ с использованием специальных комбинированных
эндостатов и интрастатов, что позволяет повысить очаговую дозу на целевой объем облучения без увеличения доз, получаемых КСО [47-50].
Касаясь результатов трехмерной БТ под визуальным контролем (3D-IGABT), следует отметить, что в нескольких исследованиях сообщалось об улучшении результатов 3D-IGABT по сравнению с 2D-BT, благодаря более выраженному локальному контролю и повышению выживаемости при снижении радиационной токсичности. Подтверждением тому было начатое в 2005 году французское исследование STIC, которое было первым проспективным нерандомизированным исследованием, сравнивающим 2D- и 3D-BT при лечении МРРШМ
[51].
В последующем исследование RetroEMBRACE, крупнейшее ретроспективное многоцентровое исследование, включавшее химиолучевое лечение с адаптивной БТ под визуальным контролем (IGABT), сообщалось о результатах лечения 731 пациентки МРРШМ после конформной ДЛТ и 3D-IGABT с использованием КТ или МРТ [52]. При медиане наблюдения 43 месяца Sturdza с соавторами сообщили об отличных 5-летних показателях локального контроля 89% и контроля со стороны лимфатических узлов таза 84% с достижением онкоспецифической выживаемости до 73% и общей выживаемости до 65%, что является улучшением ранее полученных результатов для данной категории пациенток МРРШМ примерно на 10%, по сравнению с историческим контролем с использованием 2D-БТ. Они также сообщили о весьма ограниченном уровне поздней радиационной токсичности > 3 степени 5% и 7%, соответственно, для мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта и влагалища [53]. Для пациенток, получавших IGABT на основе МРТ-визуализации, 5-летний локальный контроль оставил 94% для пациенток с опухолями размерами < 5 см, по сравнению с 81% для опухолей размерами > 5 см ( P < 0,001), что подтверждает влияние размера первичной опухоли на этот показатель.
Стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT)
SBRT позволяет прицельно проводить высокодозную ЛТ с эффектом существенного снижения доз в близлежащих нормальных органах и тканях. Дозиметрический анализ клинического применения радиотерапевтической технологии SBRT подтвердил достаточную конформность в распределении доз, по сравнению с планами БТ, а ранние клинические данные - возможность применения SBRT вместо БТ у пациенток РШМ, хотя и с небольшим числом исследуемых [54].
В то же время, одногрупповое исследование фазы II из одного учреждения по изучению технологии SBRT в качестве альтернативного метода «бустерной БТ» при МРРШМ было преждевременно закрыто из-за опасений развития выраженной токсичности и более низких показателей 2-летнего местного контроля и меньшей ОВ и выживаемостью без прогрессирования на фоне кумулятивной повышенной токсичности >3-й степени тяжести (ректальные язвы/свищи) на 26,7% за 2 года наблюдений [55].
Таким образом, при рассмотрении возможности клинического применения технологии SBRT у пациенток с МРРШМ с противопоказаниями к БТ ее следует использовать в рамках многоцентровых клинических испытаний, уделяя особое внимание распределению дозы именно в анатомической области локализации тонкой и толстой кишки. Протонная терапия
Сегодня протонная терапия становится все более доступной для лечения целого ряда злокачественных новообразований, включая РШМ. Она имеет дозиметрические преимущества по сравнению с традиционной ЛТ на основе применения фотонов из-за наличия характерного пика Брэгга, который обеспечивает быстрое снижение дозы позади целевого объема облучения [56-59].
В небольшом исследовании, включившем 11 пациенток с опухолями матки после гистерэктомии, сообщалось о клиническом применении сканирующей протонной терапии с использованием карандашного пучка. Было проведено сравнение методики ЛТ пучком протонов с дозиметрическими планами технологии Ш!^. Планы ЛТ пучком протонов
показали уменьшение объемов облучения зон костного мозга таза, мочевого пузыря и толстой кишки с поглощенной дозой в них 10-30 Гр. Более того, ни у одной пациентки не было выявлено радиационной токсичности > 3-й степени тяжести, связанной с поражением мочеполовой системы, что подтверждает определенные дозиметрические преимущества протонной терапии. [59]. Другим потенциальным преимуществом протонной терапии может быть улучшение условий для сохранения функции яичников. Сохранение эндокринной функции у женщин, которым показана ДЛТ на область всего таза, указывают на возможность защиты одного яичника до средней очаговой дозы < 15 Гр при сохранении дозы до целевых объемов при протонной терапии с модулированной интенсивностью облучения [60]. Проспективные сравнительные клинические испытания с использованием протонов, однако, до настоящего времени отсутствуют. Связи и зависимости дозиметрических преимуществ протонов с клиническими данными, способствующие повышению эффективности специального лечения онкогинекологических больных сегодня еще не ясны. Выводы и перспективы
ЛТ играет первостепенную роль в лечении МРРШМ. Современные аппаратурно-технологические достижения ЛТ привели к реальным изменениям парадигмы в концепциях и алгоритмах лечения РШМ. За последние два десятилетия радиотерапевтические технологии быстро развивались, а использование новых технологий ЛТ (Ю-Ш!^ и 3D-IGABT) существенно улучшило результаты специального лечения и значительно уменьшило профили токсичности для пациенток с МРРШМ, позволив считать эти технологи ЛТ золотым стандартом лечения МРРШМ во многих странах. Новые исследования, касающиеся развития других передовых радиотерапевтических методов специального лечения, включающие протонную терапию, SBRT и ЮВТ, в том числе и в области БТ, вероятно, приведут к дополнительному повышению эффективности лечения больных МРРШМ. Новые экспериментальные перспективные исследования, например, по изучению роли иммунотерапии в схемах химиолучевого лечения или открывающие переход к более
персонализированному подходу к радиотерапии с идентификацией факторов риска и биомаркеров, также направлены на повышение эффективности специального лечения МРРШМ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии в статье конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Список литературы
1. Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health. 2020. V. 8. No. 2. P. e191-e203. DOI: 10.1016/S2214- 109X(19)30482-6.
2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. V. 68. No. 6. P. 394-424. DOI: 10.3322/caac.21492.
3. Brenner D.R., Weir H.K., Demers A.A., et al. Canadian Cancer Statistics Advisory Committee. Projected estimates of cancer in Canada in 2020. CMAJ. 2020. V. 192. No. 9. P. E199-E205. DOI: 10.1503/cmaj.191292.
4. Benard V.B., Watson M., Saraiya M., et al. Cervical cancer survival in the United States by race and stage (2001-2009): Findings from the CONCORD-2 study. Cancer. 2017. V. 123. (Suppl. 24). P. 5119-5137.
5. Canadian Cancer Society's Advisory Committee on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2017. Available online: https://www.canada.ca/en/public-health/services/chronic-diseases/cancer/canadian-cancer-statistics.html (accessed on February 02, 2021).
6. Han K., Milosevic M., Fyles A., et al. Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cancer in the United States. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. V. 87. No. 1. P. 111-119. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.05.033.
7. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. I Clin Oncol. 2008. V. 26. No. 35. P. 5802-5812. DOI: 10.1200/Jœ.2008.16.4368.
8. Chino J., Annunziata C.M., Beriwal S., et al. The ASTRO clinical practice guidelines in cervical cancer: Optimizing radiation therapy for improved outcomes Gynecol Oncol. 2020. V. 159. No. 3. P. 607-610. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.09.015.
9. Morris M., Eifel P.J., Lu J., et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med. 1999. V. 340. No. 15. P. 1137-1143. DOI: 10.1056/NEJM199904153401501.
10. Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B., et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. 1999. V. 340. No. 15. P. 1154-1161. DOI: 10.1056/NEJM199904153401503.
11. Whitney C.W., Sause W., Bundy B.N., et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: A Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1999. V. 17. No. 5. P. 1339-1348. DOI: 10.1200/Jœ.1999.17.5.1339.
12. Peters. W.A. 3rd., Liu P.Y., Barrett R.J. 2nd., et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2000. V. 18. No. 8. P. 16061613. DOI: 10.1200/Jœ.2000.18.8.1606.
13. Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B. at al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med. 1999. V. 340. No. 15. P. 1144-1153. DOI: 10.1056/NEJM199904153401502.
14. Lee J., Lin J.B., Chang C.L., et al. Impact of para-aortic recurrence risk-guided intensity-modulated radiotherapy in locally advanced cervical cancer with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2018. V. 148. No. 2. P. 291-298. DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.12.003.
15. Ping Q., Zeng J., Sun P., et al. Efficacy of preoperative brachytherapy for controlling vaginal bleeding in early-stage cervical cancer: a retrospective study. Transl Cancer Res. 2021. V. 10. No. 7. P. 3259-3267. DOI: 10.21037/tcr-21-467.
16. Yang H., Feng C., CaiB.N., et al. Comparison of three-dimensional conformal radiation therapy, intensity-modulated radiation therapy, and volumetric-modulated arc therapy in the treatment of cervical. Dis Esophagus. 2017. V. 30. No. 2. P. 1-8. DOI: 10.1111/dote.12497.
17. Arul Ponni T.R., Avinash H.U., Nirmala S., et al. Optimal technique of radiotherapy for carcinoma cervix in developing countries: Dosimetric and logistic comparison. J Cancer Res Ther. 2018. V. 14. No. 6. P. 1207-1213. DOI: 10.4103/jcrt.JCRT_454_17.
18. Green J.A., Kirwan J.M., Tierney J. F., et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and metaanalysis. The Lancet. 2001. V. 358. No. 9284. P. 781-786. DOI:10.1016/S0140-6736(01)05965-7.
19. Husstedt W., Oberheuser F. [Results of irradiation in recurrent collum carcinoma]. Fortschr Med. 1977. V. 95. No. 6. P. 355-357.
20. Kim R.Y., McGinnis L.S., Spencer S.A., et al. Conventional four-field pelvic radiotherapy technique without computed tomography-treatment planning in cancer of the cervix: Potential geographic miss and its impact on pelvic control. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. V. 31. No. 1. P. 109-112. DOI: 10.1016/0360-3016(94)00337-K.
21. Bonin S.R., Lanciano R.M., Corn B.W., et al. Bony landmarks are not an adequate substitute for lymphangiography in defining pelvic lymph node location for the treatment of cervical cancer with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996. V. 34. No. 1. P. 167-172. DOI: 10.1016/0360-3016(95)02055-1.
22. Ambrose J., Hounsfield G. Computerized transverse axial tomography. Br J Radiol. 1973. V. 46. No. 542. P. 148-149. DOI: 10.1259/0007-1285-46-552-1023.
23. Gerstner N., Wachter S., Knocke T.H. et al. The benefit of Beam's eye view based 3D treatment planning for cervical cancer. Radiother. Oncol. 1999. V. 51. P. 71-78. DOI: 10.1016/s0167-8140(99)00038-9.
24. Olofsen-van Acht M.J., Quint S., Seven M., et al. Three-Dimensional Treatment Planning for Postoperative Radiotherapy in Patients with Node-Positive Cervical Cancer Comparison between a Conventional and a Conformal Technique. Strahlenther Onkol. 1999. V. 175. No. 9. P. 462-469. DOI: 10.1007/s000660050037.
25. Vargo J.A., Kim H., Choi S., et al. Extended field intensity modulated radiation therapy with concomitant boost for lymph node-positive cervical cancer: Analysis of regional control and recurrence patterns in the positron emission tomography/computed tomography era. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014. V. 90. No. 5. P. 1091-1098. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2014.08.013.
26. Portelance L., Chao K.S., Grigsby P.W., et al. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) reduces small bowel, rectum, and bladder doses in patients with cervical cancer receiving pelvic and para-aortic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001. V. 51. No. 1. P. 261-266. DOI: 10.1016/s0360-3016(01)01664-9.
27. Rose B.S., Aydogan B., Liang Y., et al. Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 79. No. 3. P. 800-807. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.11.010.
28. Simpson D.R., Song W.Y., Moiseenko V., et al. Normal tissue complication probability analysis of acute gastrointestinal toxicity in cervical cancer patients undergoing intensity modulated
radiation therapy and concurrent cisplatin. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. V. 83. No. 1. P. e81-e86. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2011.12.012.
29. Huang. J., Gu F., Ji T., et al. Pelvic bone marrow sparing intensity modulated radiotherapy reduces the incidence of the hematologic toxicity of patients with cervical cancer receiving concurrent chemoradiotherapy: A single-center prospective randomized controlled trial. Radiat. Oncol. 2020. V. 15. No. 1. Article ID 180. DOI: 10.1186/s13014-020-01606-3.
30. Gandhi A.K., Sharma D.N., Rath G.K., et al. Early clinical outcomes and toxicity of intensity modulated versus conventional pelvic radiation therapy for locally advanced cervix carcinoma: A prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. V. 87. No. 3. P. 542-548. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.06.2059.
31. Gandhi. A.K., Sharma D.N., Rath G.K., et al. Long Term Clinical Outcome and Late Toxicity of Intensity Modulated Versus Conventional Pelvic Radiation Therapy for Locally Advanced Cervix Carcinoma. J Clin Diagn Res. 2019. V. 13. Issue 03. P. XC09-XC13. DOI: 10.7860/JCDR/2019/40260.12741.
32. Lin. Y., Chen K., Lu Z., et al. Intensity-modulated radiation therapy for definitive treatment of cervical cancer: A meta-analysis. Radiat Oncol. 2018. V. 13. Article ID 177. DOI: 10.1186/s13014-018-1126-7.
33. Klopp A.H., Moughan J., Portelance L., et al. Hematologic toxicity in RTOG 0418: A phase 2 study of postoperative IMRT for gynecologic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. V. 86. No. 1. P. 83-90. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.01.017.
34. Chan P., Dinniwell R., Haider M.A., et al. Inter- and intrafractional tumor and organ movement in patients with cervical cancer undergoing radiotherapy: A cinematic-MRI point-of-interest study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008. V. 70. No. 5. P. 1507-1515. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.08.055.
35. Jadon R., Pembroke C.A., Hanna C.L., et al. A systematic review of organ motion and image-guided strategies in external beam radiotherapy for cervical cancer. Clin Oncol (R. Coll. Radiol). 2014. V. 26. No. 4. P. 185-196. DOI: 10.1016/j.clon.2013.11.031.
36. Bondar L., Hoogeman M., Mens J.W., et al. Toward an individualized target motion management for IMRT of cervical cancer based on model-predicted cervix-uterus shape and position. Radiother Oncol. 2011. V. 99. No. 2. P.240-245. DOI: 10.1016/j.radonc.2011.03.013.
37. Liang Y., Bydder M., Yashar C.M., et al. Prospective study of functional bone marrow-sparing intensity modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy for pelvic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. V. 85. No. 2. P. 406-414. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.04.044.
38. Shelley C.E., Barraclough L.H., Nelder C.L., et al. Adaptive Radiotherapy in the Management of Cervical Cancer: Review of Strategies and Clinical Implementation. Clin Oncol. (R Coll Radiol). 2021. V. 33. No. 9. P. 579-590. DOI: 10.1016/j.clon.2021.06.007.
39. Han K., Milosevic M., Fyles A., et al. Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cancer in the United States. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. V. 87. No. 1. P. 111-119. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.05.033.
40. Tod M.C., Meredith W.J. A dosage system for use in the treatment of cancer of the uterine cervix. Br J Radiol. 1938. V. 11. No. 132. P. 809-824. DOI: 10.1259/0007-1285-11-132-809.
41. TodM., Meredith W. Treatment of cancer of the cervix uteri-A revised "Manchester method". Br J Radiol. 1953. V. 26. No. 305. P. 252-257. DOI: 10.1259/0007-1285-26-305-252.
42. Haie-Meder C., Pötter, R., Van Limbergen E., et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (I): Concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol. 2005. V. 74. No. 3. P. 235-245. DOI: 10.1016/j.radonc.2004.12.015.
43. Pötter R., Haie-Meder C., Van Limbergen E., et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image based treatment
planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol. 2006. V. 78. No. 1. P. 67-77. DOI: 10.1016/j.radonc.2005.11.014.
44. Hellebust T.P., Kirisits C., Berger D., et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group: Considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol. 2010. V. 96. No. 2. P. 153-160. DOI: 10.1016/j.radonc.2010.06.004.
45. Viswanathan A.N., Erickson B., Gaffney D.K., et al. Comparison and consensus guidelines for delineation of clinical target volume for CT-and MR-based brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014. V. 90. No. 2. P. 320-328. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2014.06.005.
46. Image Guided Intensity Modulated External Beam Radiochemotherapy and MRI Based Adaptive Brachytherapy in Locally Advanced Cervical Cancer (EMBRACE-II) Study Protocol v.1.0. Rumpold. 2016. Available online: https://www.embracestudy. dk/UserUpload/PublicDocuments/EMBRACE%20II%20Protocol.pdf (accessed on October 19, 2022). DOI :10.1136/ijgc-2021-003056.
47. Dimopoulos J.C., Kirisits C., Petric P., et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: Clinical feasibility and preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006. V. 66. V. 83-90. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.04.041.
48. Tanderup K., Nielsen S.K., Nyvang G.-B., et al. From point A to the sculpted pear: MR image guidance significantly improves tumour dose and sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer. Radiother Oncol. 2010. V. 94. No. 2. P. 173-180. DOI: 10.1016/j.radonc.2010.01.001.
49. Fokdal L., Sturdza A., Mazeron R., et al. Image guided adaptive brachytherapy with combined intracavitary and interstitial technique improves the therapeutic ratio in locally advanced
cervical cancer: Analysis from the retroEMBRACE study. Radiother Oncol. 2016. V. 120. No. 3. P. 434-440. DOI: 10.1016/j.radonc.2016.03.020.
50. Serban M., Kirisits C., de Leeuw A., et al. Ring versus ovoids and intracavitary versus intracavitary-interstitial applicators in cervical cancer brachytherapy: Results from the EMBRACE I study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020. V. 106. P. 1052-1062. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2019.12.019.
51. Charra-Brunaud C., Harter V., Delannes M., et al. Impact of 3D image-based PDR brachytherapy on outcome of patients treated for cervix carcinoma in France: Results of the French STIC prospective study. Radiother Oncol. 2012. V. 103. No. 3. P. 305-313. DOI: 10.1016/j.radonc.2012.04.007.
52. Sturdza A., Potter R., Fokdal L.U., et al. Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: Improved pelvic control and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Radiother Oncol. 2016. V. 120. No. 3. P. 42-443. DOI: 10.1016/j.radonc.2016.03.011.
53. Haas J.A., Witten M.R., Clancey O., et al. CyberKnife boost for patients with cervical cancer unable to undergo brachytherapy. Front Oncol. 2012. V. 2. Article ID 25. DOI: 10.3389/fonc.2012.00025.
54. Albuquerque K., Tumati V., Lea J., et al. A phase II trial of stereotactic ablative radiation therapy as a boost for locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020. V. 106. No. 3. P 464-471. DOI:10 1016/j.ijrobr. 2019.10042.
55. Hashimoto S., Shibamoto Y., Iwata H., et al. Whole-pelvic radiotherapy with spot-scanning proton beams for uterine cervical cancer: a planning study. J Radiat Res. 2016. V. 57. No. 5. P. 524-532. DOI: 10.1093/jrr/rrw052.
56. Song W.Y., Huh S.N., Liang Y., et al. Dosimetric comparison study between intensity modulated radiation therapy and three-dimensional conformal proton therapy for pelvic bone marrow sparing in the treatment of cervical cancer. J Appl Clin Med Phys. 2010. V. 11. Issue 4. P. 83-92. DOI: 10.1120/jacmp.v11i4.3255.
57. Dinges E., Felderman N., McGuire S., et al. Bone marrow sparing in intensity modulated proton therapy for cervical cancer: efficacy and robustness under range and setup uncertainties. Radiother Oncol. 2015. V. 115. No. 3. P. 373-378. DOI: 10.1016/j.radonc.2015.05.005.
58. Marnitz S., Wlodarczyk W., Neumann O., et al. Which technique for radiation is most beneficial for patients with locally advanced cervical cancer? Intensity modulated proton therapy versus intensity modulated photon treatment, helical tomotherapy and volumetric arc therapy for primary radiation - an intraindividual comparison. Radiat. Oncol. 2015. V. 10. Article ID 91. DOI: 10.1186/s13014-015-0402-z.
59. Lin L.L., Kirk M., Scholey J., et al. Initial report of pencil beam scanning proton therapy for posthysterectomy patients with gynecologic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016. V. 95. No. 1. P. 181-189. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.07.2205.
60. Vyfhuis M.A.L., Fellows Z., McGovern N., et al. Preserving endocrine function in premenopausal women undergoing whole pelvis radiation for cervical cancer. Int J Part Ther. 2019. V. 6. No. 1. P. 10-17. DOI: 10.14338/ijpt-d-19-00061.1.
Вклад авторов
Солодкий В.А. - концепция и научный дизайн исследования, участие в обсуждении и интерпретации полученных данных по теме публикации, утверждение окончательного варианта статьи;
Титова В.А. - концепция и научный дизайн исследования, сбор и научная обработка литературных данных по теме публикации, участие в обсуждении и интерпретации полученных данных, редактирование текста;
Паньшин Г.А. - сбор и научная обработка литературных данных по теме публикации, участие в обсуждении и интерпретации полученных данных, подготовка первого варианта и редактирование окончательного текста статьи в соответствии с «Едиными требованиями к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы.
