CC BY
1430
Сорока Н.Ф.
Белорусский государственный медицинский университет
Этодолак (этодин форт) - проверенный временем и клинической практикой нестероидный противовоспалительный
препарат
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой патогенетическое средство лечения острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением [1]. Эти лекарственные препараты широко применяются в различных областях медицины, но особое значение НПВП имеют при лечении ревматических заболеваний опорно-двигательного аппарата. Широкое использование НПВП обусловлено главным образом острой и хронической патологией суставов и позвоночника, возникающей вследствие аутоиммунных нарушений, перенесенных травм и дегенеративных процессов.
Основной механизм фармакологического действия НПВП - блокада циклооксигеназы (ЦОГ), фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты. Выделено две его изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует в большинстве тканей, относится к «структурным» ферментам и участвует в регуляции гомеостаза. ЦОГ-2, напротив, в норме в большинстве тканей не обнаруживается, однако ее уровень бывает повышен при развитии тканевого повреждения и воспаления. В настоящее время представления о том, что ЦОГ-2 является только «патологическим» ферментом, пересмотрены. Доказана роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов при заживлении язв, «адаптивной цитопротекции» клеток желудочно-кишечного тракта, функции почек и др. Когда выяснилась терапевтическая мишень НПВП, ЦОГ-2 и основная причина развития их нежелательных эффектов (блокада физиологической изоформы ЦОГ-1 и снижение синтеза «цитопротективных» простагландинов), были созданы селективные ингибиторы ЦОГ-2 (селективные НПВП), что значительно расширило возможности применения этой группы препаратов в целом.
Оборотной стороной эффективности фармакотерапии НПВП является риск
развития нежелательных побочных эффектов. Особо остро эта проблема стоит в отношении пожилых пациентов, которые зачастую имеют коморбидные заболевания, требующие отдельной терапии. Побочные эффекты НПВП напрямую связаны с механизмом действия. К ним относятся поражения желудочно-кишечного тракта, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения [2].
Сегодня на фармацевтическом рынке представлены НПВП, различные как по химической структуре, так и по основным лекарственным формам, что позволяет подходить к назначению этих препаратов индивидуально.
По степени селективности НПВП делят на неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, ибупрофен, индоме-тацин, лорноксикам, пироксикам и др.), селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы: целекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб; другие: мелоксикам, нимесулид, набуме-тон, этодолак) и селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах).
На фармацевтическом рынке Беларуси появился один из селективных ингибиторов ЦОГ-2, классифицируемый в подгруппе «другие» - этодолак (фирменное название препарата - Этодин Форт). Противовоспалительное средство этодо-лак давно используется во всем мире, так в США препарат зарегистрирован 20 лет назад - в 1991 г. Но в Беларуси этодолак ранее не применялся. Этодолак был синтезирован в середине 1980-х гг., еще до того, как стали известны два изо-фермента ЦОГ. Вначале его применяли как обычный НПВП с хорошим профилем желудочно-кишечной переносимости, а спустя годы после появления концепции о «хорошей» и «плохой» ЦОГ узнали, что этодолак является относительно селективным ингибитором ЦОГ-2.
Цель настоящей статьи - представить данные о фармакологических свойствах,
терапевтической эффективности и безопасности этодолака, в том числе собственный опыт применения препарата. Фармакологические свойства этодолака
Этодолак представляет собой производное индолуксусной кислоты (1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропира-но[3,4-в]индол-1-уксусная кислота). Нерастворим в воде, растворим в органических растворителях.
Этодолак отличается от других НПВП наличием ядра тетрагидропираноиндола. Препарат снижает синтез простагланди-нов из арахидоновой кислоты, ингибируя фермент ЦОГ благодаря чему снижается чувствительность рецепторов к медиаторам боли (гистамину, брадикинину), уменьшается экссудация, миграция лейкоцитов, а также чувствительность гипо-таламических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (ин-терлейкину-1 и др.). Этодолак обладает умеренной селективностью относительно ЦОГ-2, поэтому действует преимущественно в очаге воспаления.
При применении внутрь этодолак быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 60 мин и составляет 18 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови - 95%, свободная фракция составляет 1,2-4,7%. Период полувыведения из плазмы крови - около 7 ч. Этодолак метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками (до 60% в виде метаболитов).
Этодолак, как и другие НПВП, обладает противовоспалительными, анальге-зирующими и жаропонижающими свойствами.
Показания к применению этодолака: воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника, миозиты и тендиниты, сопровождающиеся болью и ограничением движений, а также болевой синдром любой этиологии (головная, зубная, послеоперационная, альго-дисменорея, посттравматические боли).
№6 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |41
У взрослых и детей в возрасте старше 15 лет рекомендованная суточная доза препарата Этодин Форт составляет 400-1200 мг. Максимальная суточная доза - 1200 мг. Обычно препарат назначают 2 раза в сутки по 1 таблетке утром и вечером после еды. В случае необходимости доза может быть повышена до 3 таблеток в сутки. У пациентов с массой тела меньше 60 кг максимальная суточная доза препарата не должна превышать 20 мг/кг.
При ревматических заболеваниях курс лечения зависит от характера заболевания и эффективности терапии. При условии продолжительного курса лечения дозу необходимо корректировать через каждые 2-3 недели применения препарата.
При лечении болевых состояний вследствие острых воспалительных процессов (зубная боль, миозит, тендинит), а также послеоперационных болевых синдромов курс лечения составляет 5-7 дней. При головной и менструальной боли Это-дин Форт назначают по 1-2 таблетки в сутки при необходимости, но не более 3 дней.
Этодин Форт противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к компонентам препарата. В случае необходимости с осторожностью и на фоне приема ингибиторов протонной помпы назначают препарат пациентам с пептической язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения. Этодолак противопоказан при цитопениях, в период беременности и кормления грудью.
Несмотря на то что этодолак относится к группе НПВП, селективно инги-бирующих преимущественно ЦОГ-2, как и подобные ему препараты, он может вызывать побочные действия. За счет раздражающего действия таблеток на желудок возможно появление болей в эпигастральной области, вздутия живота, эрозий. Побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта чаще возникают у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания пищеварительной системы. Редко отмечаются нарушения водно-электролитного обмена, гипернатриемия, повышение креатинина в сыворотке крови, повышение активности печеночных трансаминаз. Встречаются аллергические реакции в виде кожных высыпаний, зуда, в единичных случаях у пациентов с гиперчувствительностью наблюдались отек Квинке, синдром Лайелла, аллергический интерстициальный нефрит. В случае длительного приема этодолака следует регулярно контролировать общий
анализ крови и мочи (не реже одного раза в месяц), печеночные ферменты (не реже одного раза в 3 мес.).
У пациентов с сердечной недостаточностью, хронической печеночной или почечной недостаточностью, циррозом печени, а также у больных пожилого возраста необходимо следить за функцией почек и печени. Этодин Форт, как и другие НПВП, усиливает действие непрямых антикоагулянтов и гепарина, что повышает риск кровотечения. Препарат повышает токсичность аминогликозид-ных антибиотиков, дигоксина. Усиливает действие пероральных гипогликемизи-рующих средств, фенитоина, повышает действие метотрексата. Как и другие НПВП, этодолак снижает эффективность антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов и диуретиков).
Применение этодолака в период беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Эффективность и безопасность этодолака
Известны десятки рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности этодолака, выполненных в 1990-е гг., когда препарат начал активно применяться на Западе. Эти исследования подтверждают вышеизложенное, что этодолак, будучи селективным ингибитором ЦОГ-2, является сравнительно безопасным препаратом с хорошим обезболивающим и противовоспалительным эффектом.
Этодолак не подавляет синтез желудочных или дуоденальных простагланди-нов, имеет минимальные печеночные или почечные эффекты и благоприятную гаст-роинтестинальную толерантность по сравнению, к примеру, с ибупрофеном [3].
Эффективность и безопасность это-долака в сравнении с диклофенаком была изучена в двойном слепом исследовании. Тридцать два пациента получали 400 мг этодолака и 32 человека - дикло-фенак 100 мг/сут. В обеих группах пациенты отметили сопоставимое улучшение состояния по визуальной аналоговой шкале. В группе этодолака было зафиксировано меньше инцидентов неблагоприятных реакций. Меньше в этой группе было и желудочно-кишечных симптомов, эти больные реже прибегали к использованию антацидов. Авторы утверждают, что лечение остеоартроза (ОА) коленных суставов этодолаком более эффективно и более безопасно, чем применение дик-лофенака [4].
Известен Кокрановский обзор, посвященный анализу эффективности применения НПВП у пациентов с гонартрозом. Этодолак в обзоре был представлен 11 исследованиями, пироксикам, напроксен и диклофенак - по 3 исследования, ин-дометацин и набуметон - по 1 исследованию. По клинической эффективности при артрозе коленных суставов не было обнаружено никаких различий между этодолаком и диклофенаком, этодола-ком и напроксеном. Хотя статистически значимые различия в пользу этодолака были обнаружены, когда анализировали частоту отмены препаратов из-за недостаточной эффективности и плохой переносимости. Так, больные чаще отменяли пироксикам, чем этодолак [5].
У пациентов с остеоартрозом это-долак в средних терапевтических дозах обладает сходной эффективностью с нимесулидом, пироксикамом, напроксе-ном, диклофенаком, кетопрофеном [6, 7]. Недавно выполненное исследование в Индии по оценке эффективности и безопасности этодолака у больных ОА подтвердило устоявшиеся истины: препарат эффективен, безопасен и хорошо переносится [8].
Профиль безопасности этодолака был оценен и в исследовании М. ЗсИаЬ 1епк1гсИпег [9]. Пациенты с ОА и ревматоидным артритом (РА) принимали этодолак (400 или 600 мг/сут) в течение 52 недель. Побочные реакции встречались только в 5% случаев (26 случаев у 539 пациентов). Среди них наиболее частыми были гаст-роинтестинальные события. У пожилых пациентов (возраст старше 65 лет) побочные реакции на препарат встречались не чаще, чем у молодых. Серьезные гаст-роинтестинальные события были редкими (0,2%). Важно, что этодолак хорошо переносится пожилыми пациентами. В этом возрасте он может быть препаратом первого выбора для лечения болей в суставах и позвоночнике [10].
Эффективность этодолака изучалась также у больных подагрой. Полное купирование приступа подагры было отмечено у 81% пациентов, принимавших это-долак, и лишь у 53% больных подагрой, лечившихся напроксеном. Большинство пациентов (97%) отметили, что после назначения этодолака их состояние улучшилось [11]. Следовательно, этодолак можно применять и для купирования приступов подагры.
Известно, что НПВП могут повышать артериальное давление, задерживать жидкость в организме, ухудшать почечный кровоток. К.В. ЗуепСэеп и соавт. [12]
выполнили специальное исследование по оценке влияния этодолака на почечную гемодинамику. Оказалось, что этодолак, принимаемый в дозе 300 мг/сут на протяжении 14 дней, не влиял на почечный кровоток, экскрецию альбумина и электролитов.
В последние годы прием этодолака начали комбинировать с парацетамолом. В результате достигается достоверное усиление клинического эффекта в виде ослабления интенсивности боли, утренней скованности. Одновременное применение двух препаратов у пациентов с ОА показало более значительную динамику индексов WOMAC и Лекена по сравнению с монотерапией этодолаком. Комбинация этодолак+парацетамол особенно хороша в клинических ситуациях, когда необходимо достижение быстрого обезболивающего эффекта [13].
Собственные данные по применению Этодина Форт
Мы наблюдали 27 пациентов, которые лечились Этодином Форт. Среди них было 23 больных с первичным остеоартрозом и 4 больных РА. В группе больных с ОА было 19 женщин и 4 мужчин, все больные РА - женщины. Средний возраст пациентов с ОА - 65,2 лет, с РА - 48 лет.
У 13 наблюдавшихся пациентов имелись сопутствующие заболевания, которые могли оказывать влияние на эффективность и переносимость НПВП. Это были фибромиома матки (2 человека), остеопороз с патологическим переломом позвоночника (1), артериальная ги-пертензия (6), хронический калькулезный холецистит (2), сахарный диабет с не-фропатией (2).
Ставилась задача определить терапевтическую эффективность Этодина Форт, оценить влияние препарата на клиническую симптоматику при заболеваниях суставов, выявить возможные побочные действия.
В исследование включали пациентов с заболеваниями суставов, имевших выраженность болевого синдрома на фоне приема НПВП не менее 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). До назначения Этодина Форт все наблюдавшиеся принимали другие НПВП: 12 больных - нимесулид, 3 - кеторолак, 12 - различные дженерики диклофенака натрия. Следовательно, основными препаратами для сравнения клинической эффективности были нимесулид и диклофенак натрия. Обращаем внимание, что Этодин Форт назначали пациентам, которые недостаточно эффективно «отвечали» на ранее назначенный НПВП.
Динамика болевого синдрома у пациентов с заболеваниями суставов на фоне приема Этодина Форт
Бол к в гаиа* - • - Бол», диим ниц I
■14>Т13-СБВ7В Щ 1*4 Дни наблюдении
Измерение выраженности болевого синдрома, продолжительности утренней скованности начинали со дня отмены предшествующего НПВП, т.е. за 2 сут до назначения Этодина Форт (дни -2 и -1 на рисунке). Это был так называемый отмывочный период, когда пациент находился без приема НПВП, что приводило к усилению болей в суставах и убеждало пациента в необходимости приема обезболивающих препаратов. На третий день наблюдения (день 0) назначали Этодин Форт по 1 таблетке (400 мг) 2 раза в сутки после еды. После 10 дней регулярного приема препарата в рекомендуемой дозировке в случае значительного уменьшения болевого синдрома больному разрешалось самостоятельно снизить дозу до 1 таблетки в сутки. На период приема Этодина Форт пациентам не рекомендовалось использовать физиотерапевтические процедуры, наружное применение НПВП, внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов. Длительность приема Этодина Форт, согласно протоколу исследования, составляла 2 недели. После этого пациент при желании мог продолжить прием препарата, приобретая его в аптеках за личные средства.
Оценку эффективности Этодина Форт проводили по динамике следующих клинических показателей: боль в покое, боль при движении по ВАШ. У больных РА оценивали также продолжительность утренней скованности, динамику СОЭ и С-реактивного белка. Регистрировали побочные действия.
Наши данные свидетельствуют о достаточно высокой эффективности и безопасности Этодина Форт. Как видно из рисунка, на фоне лечения Этодином Форт суммарно у наблюдавшихся больных отчетливо и достоверно уменьшалась выраженность болей в суставах. Пациенты практически одинаково оценивали уменьшение болей в суставах как
в покое, так и при движении. В среднем у данных больных Этодин Форт оказался более эффективным препаратом, чем ранее применявшиеся НПВП (нимесулид, диклофенак, кеторолак).
Терапевтический эффект этодолака нарастал в течение 4-5 дней, и обычно к 6-му дню приема препарата достигалась максимальная эффективность обезболивающего действия. В последующие дни обезболивающее действие препарата не нарастало, а удерживалось на достигнутом уровне.
Наряду с отчетливым обезболивающим действием отмечался хороший противовоспалительный эффект. Это подтверждается достоверным уменьшением продолжительности утренней скованности у больных РА (4 чел.) в среднем с 98 до 32 минут. У этих же больных через 2 недели лечения Этодином Форт СОЭ снизилась в среднем на 24%, а уровень С-реактивного белка - на 29%.
По мнению пациентов, Этодин Форт оказался лучше предшествующих НПВП в 21 случае из 27. Объяснений этому факту может быть несколько. Этодин Форт обладает хорошим обезболивающим и противовоспалительным действием. Замена недостаточно эффективных у данных пациентов нимесулида и диклофенака на этодолак привела к усилению обезболивающего и противовоспалительного действия. Возможно, у кого-то сработал известный принцип: новое и неизвестное лекарство лучше «старого». Может быть также, что доза препарата в 800 мг/сут для пациентов с ОА могла быть достаточно высокой, что способствовало быстрому достижению заметного терапевтического эффекта. В данном исследовании мы придерживались протокола и ранее 10 дней дозу Этодина Форт не снижали. В реальной клинической практике, безусловно, у больных ОА после достижения заметного клинического улучшения доза препарата может быть снижена до 400 мг/сут уже через 3-4 дня. Такой подход, кроме всего прочего, позволит экономить и финансовые средства пациента.
У двоих больных (один человек с РА и один с ОА) прием Этодина Форт был прекращен на 6-й день в связи с отсутствием заметного терапевтического эффекта. Как и у других НПВП, у Этодина Форт имеется индивидуальная чувствительность к препарату. К примеру, у двух больных с одинаковыми клиническими проявлениями, одинаковой выраженностью болевого синдрома эффективность Этодин Форт могла заметно отличаться. К сожалению, критериев для выявления хороших «от-
№6 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |дэ
ветчиков» на конкретный НПВП до настоящего времени не существует.
Что касается побочных эффектов, то у двух больных была зарегистрирована желудочная диспепсия после приема Этодин Форт. У одной пациентки с РА через 7 дней приема Этодина при весьма хорошей клинической эффективности возникла выраженная крапивница. Препарат пришлось отменить. Других побочных действий у наблюдавшихся больных нами отмечено не было.
Таким образом, данные литературы и полученные нами результаты лечения больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом свидетельствуют о хорошем анальгетическом действии Этодина Форт, позволяющем эффективно применять данный препарат даже в случаях, когда предшествующее использование других НПВП не давало клинического эффекта. При этом Этодин Форт не уступает по безопасности и выраженности противовоспалительного эффекта другим традиционным НПВП (диклофенаку, нимесулиду). Имеющиеся данные позволяют рекомендовать Этодин Форт в случае необходимости длительного использования НПВП, в том числе и у лиц пожилого возраста.
Мировой опыт и результаты собственного небольшого исследования свидетельствует о целесообразности более широкого использования этодолака в клинической практике. Препарат с успехом может применяться для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита, заболеваний позвоночника, подагры, реактивных артритов и других заболеваний опорно-двигательного аппарата.
Минимальный риск возникновения побочных реакций - преимущество Этодина Форт как селективного ингибитора ЦОГ-2, особенно важное при лечении пациентов пожилого возраста и имеющих сопутствующие заболевания (артериальную гипертензию, сахарный диабет, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта). Однако больные, имеющие факторы риска НПВП-гастропатии, с поражением печени и почек должны тщательно наблюдаться врачом с периодическим проведением необходимых контрольных исследований.
Появление на фармацевтическом рынке Беларуси еще одного селективного по отношению к ЦОГ-2 НПВП с хорошим профилем эффективности и безопасности позволит в большей степени индивидуализировать терапию у
пациентов с заболеваниями суставов и позвоночника, что может сделать лечение более оптимальным с позиций знаний сегодняшнего дня.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Насонов Е.Л., ЛазебникЛ.Б., Беленков Ю.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. рекомендации. - М., 2006. - 88 с.
2. Therapeutic roles of selective COX-2 ingibitors / Ed. by J. Vane, R.M. Botting. - London, 2001. - 584 p.
3. Jones R.A. // Inflammopharmacology. - 1999. -Vol. 7, N 3. - P. 269-275.
4. Liang TH, Hsu P.N. // Curr. Med. Res. Opin. -2003. - Vol. 19, N 4. - P. 336-341.
5. Watson M., Brookes SI, Faulkner A, Kirwan J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol. 18, N 1. - CD000142.
6. LuckerP.W., PawlowskiC., Friderich I. et al. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 1994. - Vol. 14. - P. 29-38.
7. Huskison E.G. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2001. -Vol.19 (Suppl. 22). - P. S21-S25.
8. SanchetiP., Hardikar M., Karne N. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 48, N 7. - P. 429 -434.
9. Schattenkirchner M. // Rheumatol. Int. - 1993. -Vol. 13 (Suppl. 2). - P. S31-S35.
10. Bacon P.A. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 1994. -Vol. 14, N 1. - P. 19-22.
11. Maccagno A., Di Giorgio E, Romanowicz A.. // Current Med. Research and Opinion. - 1991. - Vol. 12, N 7. - P. 423-429.
12. SvendsenK.B., Bech J.N., Sorensen TB. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 56. - P. 383-388.
13. Pareek A., GhandurkarN., Ambade R. et al. // Clin. J. Pain. - 2010. - Vol. 26, N 7. - P. 561-566.
Поступила 12.05.2011 г.
Пристром М.С., Сухих Ж.Л., Воробьева Е.П., Штонда М.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Эффективность применения аторвастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - одни из самых распространенных хронических заболеваний взрослого населения развитых стран мира. Более чем две трети случаев приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС). ССЗ остаются ведущей причиной смертности во всем мире [3, 5, 7].
Наиболее частой причиной ИБС является атеросклероз коронарных артерий. В свою очередь развитие и прогресси-рование атеросклероза связаны с нарушениями функций ряда жизненно важных систем организма - транспорта липидов, прежде всего холестерина (ХС); эндотелия сосудистой стенки; макрофагов, формирующихся в сосудистой стенки из моноцитов. Нарушения, вызываемые различными средовыми и наследственными факторами, приводят к дисбалан-
су продукции, секреции и метаболизма основных биохимических компонентов этих систем и формированию патологических изменений, реализующихся в заболевание.
Влияние концентрации ХС в крови на прогрессирование атеросклероза и развитие его осложнений хорошо изучено как в эпидемиологических, так и проспективных клинических исследованиях. Установлен, что риск ССЗ увеличивается с повышением концентрации ХС в крови; ее снижение под влиянием немедикаментозных и медикаментозных воздействий достоверно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений [5, 9].
Сегодня антиатеросклеротическая терапия статинами рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики ССЗ и тяжелых
ишемических исходов (внезапной коронарной смерти, инфаркта миокарда, инсульта). В широкомасштабных контролируемых клинических исследованиях показано, что применение статинов -эффективный способ предупреждения повторных инфарктов миокарда у лиц с высоким риском. Установлено, что при регулярном приеме статинов в течение 5-6 лет частота смертельных исходов от ИБС снижается на 24-25%. Статины в настоящее время рассматриваются как препараты первого выбора. Лекарственные препараты данного класса эффективно влияют на снижение смертности от опасных сердечно-сосудистых осложнений, хорошо переносятся больными и достаточно безопасны [2, 5, 6, 9]. Статины широко используют для снижения уровня ХС в крови, так как они оказывают наибо-
