CC BY
33
Этиотропная лекарственная терапия распространённых и социально значимых вирусных инфекций человека
А. Н. ВАСИЛЬЕВ
Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств
ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора, Москва
Etiotropic Drug Therapy of Prevailing and Socially Significant Human Viral Infections
A. N. VASILYEV
Scientific Centre for Examination of Medicinal Products,
Institute for Preclinical and Clinical Investigation of Drugs, Moscow
Вирусы, вызывающие заболевания у людей и животных, являются самыми распространёнными патогенами по сравнению с другими классами возбудителей инфекционных болезней. Ежегодно той или иной вирусной инфекцией заболевает каждый третий житель нашей планеты. Есть основание считать, что от вирусных инфекций ежегодно погибает до 14 млн человек, что сопоставимо с населением Чехии и Австрии. Огромный ущерб человечеству наносят вирусные инфекции, носящие характер хронического течения, например вирусные гепатиты С и В, ВИЧ-инфекция и герпесвирусная инфекция. Носителями подобных вирусов являются до 250 млн человек. Ежегодный ущерб, наносимый вирусными инфекциями человечеству, усугубляется периодическими эпидемиями и даже пандемиями. Отсюда следует, что совершенно необходимо наличие системы надёжной диагностики вирусных инфекций человека и системы эффективного лечения [1, 2].
Вместе с тем в борьбе с вирусными инфекциями наряду с применением вакцин значительная роль принадлежит этиотропным лекарственным средствам, направленным на лечение распространённых и социально значимых вирусных инфекций человека. Огромные достижения в молекулярной биологии вирусов и в первую очередь раскрытие стратегии геномов вирусов активно способствовали разработке и внедрению в практику противовирусных лекарств. Именно эти достижения будут определять прогресс лекарственной терапии и в обозримый период. Огромную роль в создании противовирусных лекарств играют неограниченные возможности органической и биоор-ганической химии, в том числе возможность установления подчас очень сложной структуры синтезируемых соединений. Стало возможным раскрытие молекулярных механизмов действия
© А. Н. Васильев, 2009
Адрес для корреспонденции: 123182 Москва, ул. Щукинска, 6. НЦЭСМП
противовирусных соединений и препаратов на основе исследования молекулярных механизмов взаимодействия того или иного соединения с конкретным структурным или неструктурным компонентом вирусов. Это кардинальный путь создания противовирусных лекарств — путь настоящего и путь будущего. Наличие объективной системы поэтапной оценки противовирусного действия на уровне отдельных вирусных молекул, вирусинфи-цированных клеток, вирусинфицированных животных и, естественно, методический комплекс по оценке клинической эффективности апробируемых противовирусных препаратов играют очень важную роль в практической реализации противовирусной активности изучаемых соединений от молекулы до макроорганизма [3].
Опыт первичного клинического изучения антивирусных препаратов указывает на важность осуществления комплекса фармакокинетических исследований, который играет значительную роль в отработке оптимальных схем применения препаратов и, что очень важно, с одной стороны, для выявления максимального терапевтического эффекта, а с другой — предотвращения формирования лекарственной устойчивости вирусов на уровне целостного организма. В последнем случае реально может возникнуть нежелательная ситуация с процессом формирования лекарственной устойчивости, поэтому понятие оптимальной концентрации препарата в организме подразумевает присутствие препаратов в очагах репродукции вирусов в целостном организме [4].
Этиотропная лекарственная терапия распространённых и социально значимых инфекций человека представлена в настоящее время пятью основными направлениями:
— лекарственная терапия гриппа и ОРВИ;
— лекарственная терапия герпесвирусной инфекции;
— лекарственная терапия ВИЧ/СПИД-инфекции;
-е-
Є
— лекарственная терапия вирусных гепатитов;
— лекарственная терапия особо опасныгх ви-русныгх инфекций.
В настоящей публикации представлены фактические материалы, основанные на достижениях современной международной медицинской практики.
Лекарственная терапия гриппа и ОРВИ
Грипп и острые респираторные заболевания относятся к категории наиболее распространённых инфекций, поражающих человечество. Грипп как инфекция человека и животных носит выфаженныш глобальным характер и «не признает» государственный границ. В последнее пятилетие опасность и коварство гриппозной инфекции усугубляются многочисленными случаями поражения людей вирусами гриппа А птиц и еще большим числом поражений вирусом гриппа А Н5Ш свиного происхождения. Дискретно-сегментарный характер генома гриппа во многом определяет возможности рекомбинаций и возникновение новых вариантов вируса гриппа А, представляющих опасность для человечества [5].
Главное профилактическое направление борьбы с гриппозной инфекцией — это вакцинация (использование живыгх и «убитых» вакцин). Другим актуальнейшим направлением является этиотропная лекарственная терапия гриппозной инфекции человека и, возможно, некоторых видов животныгх. Она начала применяться с конца 60-х годов прошлого столетия благодаря использованию противогриппозного препарата аманта-дин. Этот процесс продолжается в настоящее время и будет осуществляться в обозримом периоде.
Всеобщую известность получили ингибиторы функции трансмембранного белка М2. К ним относятся два производных адамантана — солянокислый 1-аминоадамантан (амантадин, США) и солянокислый альфа-метил-1-адамантанметила-мин (ремантадин, Россия). У нас в стране ремантадин получил широкое распространение. Препарат перорального приёма. Выпускается в таблетках по 0,05 г. Ремантадин, так же как и другие противогриппозные лекарства, следует применять в самом начале заболевания, когда его терапевтический эффект максимально выражен. Схема применения: взрослым по 0,1 г два раза в сутки в течение пяти дней, начало приёма на фоне выраженных клинических симптомов. Есть основание в первый день, а также во второй день начала терапии использовать более интенсивную схему приёма препарата по 0,2 г два раза в сутки. Детям от 1 до 9 лет (масса тела менее 40 кг) — для лечения по 5 мг/кг в сутки. В самые последние го-
ды наблюдается обоснованное ограничение применения амантадина и ремантадина в связи с циркуляцией на земном шаре вариантов вируса гриппа H1N1 и H3N2, имеющих мутации в гене М, которые обуславливают устойчивосты вируса к этим лекарственным препаратам.
Вторая группа препаратов представлена ингибиторами нейраминидазы вирусов гриппа А и
В. Болышую известносты получил препарат оселытамивир (Тамифлю, Hoffmann-La Roche). Фермент нейраминидаза локализуется на поверхности частицы вируса гриппа, с его функционированием связаны самые ранние этапы взаимодействия вируса гриппа с восприимчивой к вирусу клеткой. Вместе с тем этот фермент участвует и в обеспечении выхода вновы образованный вирусных частиц из инфицированных клеток, приводя к блокированию вирусной инфекции в организме человека. Тамифлю представляет собой этил-(3R, 4R, 5С)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбок-силат. Препарат пероралыного приёма, выпускается в капсулах, каждая из которых содержит оселытамивира фосфата 98,5 мг, что соответствует 75 мг чистого оселытамивира. Схема применения: взрослым и детям старше 12 лет по 1 капсуле 2 раза в дены в течение 5 дней. Желателен как можно более ранний приём препарата. Препарат вызывает некоторые побочных реакции: тошноту (около 10%), рвоту (9,4%), диарею (6,6%). Вопрос о возможности применения препарата при беременности остаётся открытым, и данных по целенаправленному применению препарата у беременных женщин совершенно недостаточно. Имеются сообщения о выделении вирусов гриппа, резистентных к оселытамивиру.
Препарат занамивир (Реленза, GlaxoSmithKline) также относится к ингибиторам вирусной нейрами-нидазы. Представляет собой 4-гуанидино-2,4-диде-зокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовую кислоту. Вытускается в виде дозированного порошка для ингаляций, который находится в составе ротадиска из расчёта 20 мг на диск. Препарат применяется у взрослых и детей старше 5 лет. Для лечения: 2 ингаляции 2 раза в сутки в течение 5 дней, для профилактики: 2 ингаляции по 5 мг один раз в сутки в течение 10 дней с возможностыю продления курса, если сохраняется риск инфицирования. Побочных эффектов не выявлено. Препарат не применяется для лечения гриппа у беременных женщин.
Отечественный противогриппозный препарат арбидол (ОАО «ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКС-РЕДСТВА», РФ) является 5-метилфенил-тиоме-тил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловым эфиром. Механизм противогриппозного действия заключается в ингибировании раннего этапа взаимодействия вируса с клеткой. Препарат пероралыного при-
e
ёма, вытускается в капсулах по 50 мг и 100 мг. Ар-бидол проявляет активность в отношении вирусов гриппа А и В, а также ряда других респираторных инфекций. Применяется при гриппе и других ОРВИ у взрослых и детей старше 12 лет по 200 мг 4 раза в сутки каждые 6 часов, детям в возрасте от 6 до 12 лет по 100 мг 4 раза в сутки, от 3 до 6 лет — по 50 мг четыре раза в сутки каждые 6 часов. Курс лечения 5 дней. Вопрос о формировании к арбидолу лекарственной устойчивости остается пока открыпым [6-8].
Рибавирин (1 -бетта-Б-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) — препарат широкого спектра антивирусного действия, в фосфорили-рованной форме является ингибитором инозин-монофосфатдегидрогеназы — фермента, участвующего в синтезе гуаниловой кислоты. Есть указания об ингибирующем действии рибави-ринтрифосфата на репродукцию вируса гриппа А. В экспериментальных условиях обладает высоким противогриппозным действием при перо-ральном приёме и при аэрозольном введении. Последний способ использовался и в клинике — в процессе многочасового аэрозольного пути введения рибавирина. Препарат аэрозольно применяется для лечения респираторно-синцитиальных бронхиолитов и пневмоний, особенно часто у детей первого года жизни. Аэрозольтерапия ри-бавирином осуществляется в течение ряда сеансов продолжительностью до 8 часов, за это время вводится до 6 г препарата, содержащихся в 1 флаконе в лиофилизированном виде. Препарат противопоказан беременным [4, 9, 10].
Лекарственная терапия герпесвирусной инфекции
Герпесвирусная инфекция человека вызывается вирусами герпеса простого 1-го и 2-го типов, вирусом варицелла зостер, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, вирусами герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов. Герпесвирусная инфекция человека имеет чрезвычайно широкое распространение. Антитела к вирусу герпеса имеются более чем у 80% населения земного шара. Многообразие видов герпетической патологии у людей, выражающейся в поражении всех кожныгх покровов человека, половых органов, глаз (сетчатка и роговица), головного мозга и ряда внутренних органов, усугублённой рецидивирующим характером течения, создаёт значительные трудности в эффективном лечении.
Современная международно признанная эти-отропная лекарственная терапия базируется на применении ациклических гуанинсодержащих нуклеозидов, которые после трехэтапной последовательной ферментативной активации превращаются в непосредственно активные трифосфат-
ные производные — избирательные ингибиторы синтеза вирусной ДНК по терминационному механизму [11].
С начала 80-х годов прошлого столетия и по настоящее время в медицинской практике применяется широко известный антигерпетический препарат ацикловир (ациклогуанозин, 9-[2-гид-роксиэтоксиметил]-гуанин). Препарат обладает выраженным специфическим противогерпесви-русным действием, проявляя активность in vitro в концентрациях менее 0,5 мкг/мл. Ацикловир используется для лечения всех клинических проявлений, вызываемых вирусами герпеса 1-го и 2-го типов и вируса варицелла зостер. Основной способ применения — перорально в виде таблеток по 0,2 г 5 раз в день в течение 5—10 дней. Это базовая схема лечения генитального герпеса. Для предотвращения рецидивов возможен ежедневный приём ацикловира в течение нескольких недель (супрессивная терапия). Такой приём не сопровождается побочными эффектами. Препарат разрешен для применения у детей первых месяцев жизни. При лечении опоясывающего герпеса препарат применяют по 0,8 г 5 раз в день в течение 7 дней. Существует инъекционная форма, применяемая для лечения тяжёлых клинических форм генитального и опоясывающего герпеса. Применяется из расчёта 5 мг/кг каждые 8 часов в течение 5 дней. Герпетический менингоэнцефа-лит лечится при внутривенном введении ацикловира из расчёта 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10 дней. Для лечения герпетического кератита, вызванного вирусами простого и опоясывающего герпеса, ацикловир используется в виде мази, которую закладывают за веки 5 раз в день в течение 7—10 дней [12, 13]. Следует констатировать, что у пациентов удаётся выделить резистентные к ацикловиру варианты вирусов герпеса, наиболее часто у иммунокомпрометированных пациентов, например ВИЧ-инфицированных. Это связано с обнаружением у таких вариантов вируса герпеса специфических мутаций в гене тимидинкиназы и/или гене ДНК-полимеразы.
Препарат «Ацикловир» выпускается в России, под названием «Зовиракс» — компанией GlaxoSmithKline (Польша, Великобритания, Италия, Канада), под названием «Виролекс» — KRKA d.d. (Словения).
Биодоступность ацикловира при перораль-ном приёме невысокая — порядка 17%. На его основе ученые создали и внедрили в медицинскую практику высокобиодоступный ацикловир — ва-лацикловир, получивший название Валтрекс компании GlaxoSmithKline Pharmaceutical, Польша (l-валиновый эфир ацикловира). Его биодоступность достигает 55% при пероральном приёме. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 г. Для лечения генитального герпеса препарат назнача-
Є
ется по 0,5 г два раза в день в течение 5—10 дней. При приёме валтрекса снижается число рецидивов генитального герпеса и увеличивается продолжительность межрецидивного периода. В целях эффективного противорецидивного лечения генитального герпеса возможна длительная ежедневная супрессивная терапия валтрексом.
Валтрекс применяется и для лечения опоясывающего герпеса. Эффективной схемой является применение его из расчёта 1 г 3 раза в день в течение 7 дней.
Позднее учёные создали высокобиодоступный (77%) противогерпесвирусный препарат фамцик-ловир (Фамвир, Novartis Pharmaceuticals, Испания). Являясь предлекарством, после перорально-го приёма в результате серии последовательных реакций он превращается в активный продукт — ациклический гуанинсодержащий пенцикловир. Пенцикловир в инфицированных вирусом клетках, подвергаясь активизации — троекратному фо-сфорилированию, превращается в трифосфорный эфир и в такой форме является ингибитором синтеза ДНК вирусов герпеса 1-го и 2-го типов и вари-целла зостер. Препарат выпускается в виде таблеток по 0,25 г. При лечении генитального герпеса (первичная инфекция) применяется по 0,25 г 3 раза в день в течение 7—10 дней. При лечении рецидивирующего генитального герпеса — по 0,25 г 2 раза в день в течение 5 дней. Длительная супрессивная терапия рецидивирующей инфекции: по 0,25 г два раза в сутки в течение нескольких недель
[13]. Известно, что фамвир применяется для лечения герпесвирусной патологии в случаях герпесвирусной инфекции, вызванной ацикловирорезистентными вариантами вируса.
За рубежом, хотя и ограниченно, используют препарат для внутривенного введения Фоскарнет (тринатриевая соль фосфономуравьиной кислоты). Схема применения: по 40 мг/кг каждые 8 ч в течение 21 дня или по 60 мг/кг каждые 12 часов в течение 21 дня [11].
Цитомегаловирусная инфекция характеризуется большим многообразием, ею поражается сетчатка глаза, пищевод, желудок, кишечник, почки, лёгкие. Возникновение цитомегаловирус-ной инфекции непосредственно связано с формированием иммунодефицитных состояний, например у ВИЧ-инфицированных пациентов, у пациентов, получавших противораковую терапию, у перенесших почечную трансплантацию и получавших иммуносупрессивную терапию.
Базовым препаратом для лечения цитомега-ловирусной инфекции является ациклический гуанинсодержащий нуклеозид ганцикловир (9-[(1,3-дигидрокси-2-пропокси)метил]-гуанин))-Цимевен (Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария). Этот препарат подвергается в клетках троекратному ферментативному фосфорилированию, за
которым следует ингибирование синтеза ДНК цитомегаловирусов по терминационному механизму.
Препарат применяется внутривенно капельно из расчёта 10 мг/кг в день за два введения в течение 14—21 дня и далее также внутривенно по 5 мг/кг в сутки до развития рецидива инфекции. Для поддерживающей терапии, несмотря на низкую биодоступность (6—7%), ганцикловир можно применять перорально по 1 г 3 раза в день. Необходимо указать, что препарат вызывает нежелательные реакции: тромбоцитопению и лейкопению, снижение в крови концентрации глюкозы, повышение креатинина и мочевины, изменение показателей функциональных проб печени.
Выпускается в лиофилизированном виде во флаконах по 0,5 г [14].
Более высокой биодоступностью (до 36%), чем ганцикловир, обладает при пероральном приёме его L-валиновыш эфир валганцикловир (Вальцит, Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария). Этот препарат применяется для лечения цитоме-галовирусного ретинита (поражение сетчатки глаза) по 2 таблетки на приём два раза в день в течение 21 дня. Поддерживающая доза у больных, перенесших трансплантацию почки, — по 0,9 г один раз в день с 10 до 100 дней после трансплантации. Нежелательные явления — лейкопения, нейтропения, нарушения функции печени. Выпускается в таблетках по 450 мг.
За рубежом для лечения цитомегаловирусных ретинитов используют препараты для внутривенного введения Фоскарнет (схема лечения: 90 мг/кг внутривенно каждые 12 ч в течение 14—21 дня
[14]) и Цидофовир (Vistide, 1(8)-9-гидроксифос-фонометил-пропил)-цитозин) — цитозинсодержащий ациклический нуклеозид [13—14].
Этиотропная лекарственная терапия ВИЧ/СПИД-инфекции
Разработка средств лекарственной терапии инфекции ВИЧ и СПИДа является выдающимся достижением молекулярной биологии, химиотерапии и всей медицинской науки в целом. Доказательство ретровирусной природы ВИЧ, наличие в его структуре ферментов обратной транскрипта-зы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы), протеа-зы и интегразы привело к созданию высокоспецифичных ингибиторов активности этих ферментов и соответственно эффективных этиотропных лекарственных средств, направленных на лечение ВИЧ-инфекции человека. В соответствии с этим существует, по крайней мере, 4 группы лекарственных антиВИЧ-препаратов [11, 15—17].
АнтиВИЧ этиотропная лекарственная терапия начала осуществляться с 1987 года. На сегодня создано более 20 лекарственных антиВИЧ-
Є
препаратов, широко применяемы« в медицинской практике. Все они обладают способностыю, во-первых, подавляты течение ВИЧ-инфекции на уровне организма человека и, во-вторых, увели-чиваты количество СБ4-лимфоцитов, т. е. повы-шаты иммунную защиту от бактериалыных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций. Начало лекарственной терапии ВИЧ-инфекции показано пациентам, у которых количество CD4-лимфоцитов составляет менее 400 в 1 мм3 крови.
Лекарственные антиВИЧ-препараты — ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: зидову-дин (ретровир, GlaxoSmithKline, ООО «АЗТ», Россия), фосфазид (ООО «АЗТ», Россия), ставудин (Bristol-Myers Squibb), диданозин (видекс, Bristol-Myers Squibb), ламивудин (GlaxoSmithKline), аба-кавир (GlaxoSmithKline), ламивудин + зидавудин (комбивир, GlaxoSmithKline), тенофовир (Gilead Sciences). Все эти препараты после троекратного фосфорилирования ингибируют РНК-зависимый синтез ДНК ВИЧ, катализируемый обратной транскриптазой.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: ифавиренц (стокрин, Merck & Co., Inc.), невирапин (Biringer Ingelheim), энтравирин (Jonson&Jonson).
Ингибиторы протеазы ВИЧ: саквинавир
(Hoffmann — La Roche), индинавир (Merck & Co., Inc.), ритонавир (Abbott Lab.), лопинавир (Abbott Lab.), калетра (Abbott Lab.), атазанавир (Bristol-Myers Squibb), фосампренавир (GlaxoSmithKline), нелыфи-навир (Agourhon Pharmaceutical), дарунавир (Jonson&Jonson). Ингибиторы протеазы ВИЧ изби-рателыно подавляют образование отделыных белков ВИЧ путем первичного ингибирования активности протеазы ВИЧ.
Ингибиторы интеграции ВИЧ. Таким препаратом является ралытегравир (Merck & Co., inc.). Образовавшаяся в резулытате обратнотранскрип-тазного синтеза двуспиралыная ДНК ВИЧ интегрируется в клеточную ДНК и весы процесс ВИЧ-инфекции становится необратимым. В резулытате репликации собственно клеточной ДНК одновременно неизбежно образуется ДНК, содержащая фрагменты ДНК ВИЧ.
Ингибитор фузии ВИЧ: энфувиритид (Т20, Hoffmann-La Roche).
Все препараты (кроме иныекционного энфу-виритида) применяются пероралыно. Обязателен их ежедневный приём 1—3 раза в дены. В целях повышения эффективности лекарственной терапии с 1997 года и по настоящее время широко применяется комбинированная терапия, состоящая не менее чем из трёх препаратов, например двух ингибиторов обратной транскриптазы и ингибитора протеазы. При исполызовании комбинации препаратов удается максималыно подавиты
ВИЧ-инфекцию и получиты высокий терапевтический эффект, тем самым продлиты жизны ВИЧ-инфицированныгх пациентов. К каждому из выше перечисленные ВИЧ-специфических препаратов формируется лекарственная устойчивосты, что делает в конечном счёте нецелесообразным лекарственную терапию. Поэтому при исполызова-нии комбинаций препаратов с различным механизмом антиВИЧ-действия удается значителыно замедлиты развитие лекарственной устойчивости и соответственно значителыно продлиты реализацию той или иной схемы комбинированной терапии. Благодаря внедрению в практику комбинированной терапии ВИЧ-инфекции леталыносты среди пациентов сократиласы более чем на 80%. Необходимо отметиты, что лечение ВИЧ-инфицированных пациентов является очены дорогой процедурой и в Российской Федерации осуществляется бесплатно. В связи с постоянным ростом числа ВИЧ-инфицированных (более 45 млн инфицированныгх на земном шаре) соответственно возрастает необходимосты в увеличении производства антиВИЧ-препаратов.
Этиотропная лекарственная терапия вирусных гепатитов
Для борыбы с вирусным гепатитом В, несмотря на наличие эффективной рекомбинантной вакцины, в медицинской практике исполызуется лекарственная терапия. Базовым препаратом является рекомбинантный алыфа2-интерферон, вводимым иныекционно три раза в неделю под контролем детекции вирусной ДНК в крови и определения активности печёночных трансаминаз в крови. В качестве второго препарата исполызуется нуклеозидный препарат ингибитор синтеза вирусной ДНК — ламивудин (Эпивир, GlaxoSmithKline) по 0,15 г два раза в дены ежедневно в течение не-сколыких неделы. В последнее время внедрен в медицинскую практику нуклеозидный препарат эн-текавир (Bristol-Myers Squibb).
При вирусном гепатите С лечение осуществляется с помощыю иныекций рекомбинантного алыфа2-интерферона три раза в неделю в течение несколыких месяцев под контролем наличия вирусной РНК в крови и детекции активности печеночных трансаминаз. Вторым препаратом является рибавирин, применяемый пероралыно ежедневно по 0,8—1,0 г в течение 3—6 месяцев. Последние годы для лечения хронических гепатитов С исполызуют препарат Пегасис (Hoffmann-La Roche), состоящий из полиэти-ленгликоля и рекомбинантного алыфа-2а-интер-ферона. Например, для лечения хронического вирусного гепатита С исполызуют иныекции пе-гасиса один раз в неделю из расчета 135 мкг/0,5 мл или 180 мкг/0,5 мл [18].
Є
Этиотропная лекарственная терапия особо опасных вирусных инфекций
В лечении особо опасных вирусных инфекций, распространённых на территории России (Крымская геморрагическая лихорадка и геморрагическая лихорадка с почечным синдромом — ГЛПС), вызываемых буньявирусами, используют известный препарат рибавирин (например,
ЛИТЕРАТУРА
1. DeClercq E. In search of effective antiviral agents. J Clin Virol 2006; 37: 82—86.
2. Львов Д. К., Колобухина Л. В. Роль вирусов в инфекционной патологии. Медицинская вирусология / ред. Д. К. Львов, М.: 2008; 21—41.
3. Ершов Ф. И., Киселев О. В. Интерфероны и их индукторы, М.: 2005.
4. Richman D. D. Antiviral drug resistance: issue and challengers. Antiv Drug Res; 1996; 29: 1: 31—33.
5. Каверин H. В. Генетические взаимодействия вирусов. Медицинская вирусология / ред. Д. К. Львов, М.: 2008; 68—73.
6. Ленева И. А., Шустер А. М. Противовирусные этиотропные препараты: эффективность против вируса гриппа А подтипа H5N1. Вопросы вирусологии. 2006; 5: 4—7.
7. Gubareva L, Kaiser L., Hayden F. G. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000; 355: 9206: 827—835.
8. Zhu-Nan Li, Steinheuer D. A. The mechanism and inhibition of influenza virus. J. Entry Viral Entry 2006; 2: 2: 57—66.
9. Галегов Г. А., Андронова В. Л. Химиотерапия вирусных инфекций. Медицинская вирусология / ред. Д. К. Львов, М.: 2008; 87—92.
Рибавирин Медуна). В случае ГЛПС вутривен-ные инфузии: первая — 33 мг/кг, затем через 6 ч по 16 мг/кг, в течение 4 суток, либо через 8 ч после последнего введения — по 8 мг/кг каждые 8 ч в течение 3 дней. Лечение Крымской геморрагической лихорадки рибавирином осуществляют по схеме: ежедневно перорально два раза в день по 0,4 г (две капсулы) утром и 0,6 г (три капсулы) вечером в течение 10 дней [18].
10. Ribavirin as Broad Spectrum Antiviral Compound / Ed. R. Sidwell.
New York, 1986.
11. De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Virol 2005; 31: 115—130.
12. Corey L. Acyclovir for the treatment of oral, facial, and genital Herpes simplex virus infections. Antiv Chemother Elsevier 1987; 167—174.
13. De Clercq E. Antiviral drugs, current state of the art. J Clin Virol 2001; 22: 73—89.
14. De Clercq E. New inhibitors of human cytomegalovirus (HCMV) on the horison. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1079—1083.
15. HIV Resistance and Implication for Therapy / Ed. B. Larder, MEDICOM 2000.
16. Антиретровирусная терапия в России. / Ред. В. В. Покровский, Москва, 2007.
17. Burtlett J. G., Gallant J. E. Medical management of HIV infection. J. Hopkins University School of Medicine, 2005.
18. Формулярное руководство по использованию лекарственных средств / Ред. Чучалин А. Г., Белоусов Ю. Б., Яснецов В. В. М.: 2009; вып 10.
-Q-
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2010, 55; 3-4 é—
