CC BY
17
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА (ОБЗОР)
УДК: 618.15-022.7-085-092 3.1.4 — акушерство и гинекология Поступила 20.06.2023
Г.О. Гречканев1, И.О. Стрелец1, Т.С. Качалина1, Н.Н. Никишов2, И.А. Корнилова 1
''ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Нижний Новгород;
2ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта», Калининград
Бактериальный вагиноз (БВ) — заболевание нижнего отдела полового тракта, характеризующееся изменением вагинального биотопа с утратой доминирующей роли лактобактерий и замещением их полимикробной ассоциацией условно-патогенных (преимущественно анаэробных) микроорганизмов, что ведет к нарушению иммунных защитных механизмов, повышению рН влагалищного отделяемого и является фоном для развития комплекса клинических последствий, зачастую более неблагоприятных, чем сам дисбиоз. БВ при весьма скудной, как правило, симптоматике может провоцировать внутриутробное инфицирование плода, выкидыш, преждевременные роды, послеродовые инфекционно-воспалительные процессы, являться причиной осложнений гинекологических операций и манипуляций, воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения.
Чрезвычайно высокая распространенность БВ и необходимость повторных курсов терапии, связанная с рецидивирующим характером заболевания, характеризуют его медико-социальную значимость.
Разнообразны факторы патогенеза БВ — от литического воздействия на эпителий влагалища до угнетения нормальной вагинальной микрофлоры и подавления механизмов иммунной защиты. Этим предопределяется необходимость комплексного лечения данной патологии, а устойчивость микроорганизмов к традиционно применяемым средствам требует инновационных подходов к терапии. Описанию реальной ситуации и имеющимся перспективам посвящен данный обзор.
Ключевые слова: бактериальный вагиноз; этиология; патогенез; лечение.
ETIOPATHOGENESIS AND MODERN APPROACHES TO THE TREATMENT OF BACTERIAL VAGINOSIS (REVIEW)
G.O. Grechkanev1, I.O. Streletc1, T.S. Kachalina1, N.N. Nikishov2, I.A. Kornilova 1
1Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod;
2Institution Immanuil Kant Baltic Federal University, Kaliningrad
Bacterial vaginosis (BV) is a disease of the lower genital tract, characterized by changes in the vaginal biotope with the loss of the dominant role of lactobacilli and their replacement by a polymicrobial association of conditionally pathogenic (mainly anaerobic) microorganisms, which further causes disorder and disorientation of immune defense mechanisms, as well as an increase in the pH of the vaginal discharge. In addition, it is an predictor for the development of a complex of clinical consequences, being often more unfavorable than dysbiosis itself. Mildly symptomatic BV could provoke intrauterine infection of the fetus, miscarriage, premature birth, postpartum infectious and inflammatory processes, and could cause complications of gynecological surgical interventions and manipulations, inflammatory diseases of the pelvic organs, infertility, and unsuccessful attempts at in vitro fertilization.
The extremely high prevalence of BV and the need for repeated courses of therapy associated with the recurrent nature of the disease characterize its medical and social significance.
The factors of BV pathogenesis are diverse, ranging from lytic effects on the vaginal epithelium to inhibition of normal vaginal microflora and suppression of immune defense mechanisms. This predetermines the need for complex treatment of this pathology, and the resistance of microorganisms to traditionally used agents requires innovative approaches to therapy. This review is devoted to the description of the real situation and the available prospects. Key words: bacterial vaginosis; etiology; pathogenesis; treatment.
ВВЕДЕНИЕ
Бактериальный вагиноз (БВ) представляет собой заболевание нижнего отдела полового тракта, характеризующееся изменением вагинального биотопа с утратой доминирующей роли лактобак-терий и замещением их полимикробной ассоциацией условно-патогенных (преимущественно анаэробных) микроорганизмов. Это ведет к нарушению иммунных защитных механизмов, повышению рН влагалищного отделяемого и является фоном для развития комплекса клинических последствий, зачастую более неблагоприятных, чем сам дисбиоз [1, 2]. Хорошо известно, что БВ при весьма скудной, как правило, симптоматике может провоцировать грозные осложнения при беременности, вызывая внутриутробное инфицирование плода, выкидыш, преждевременные роды, послеродовые инфекционно-воспалительные процессы, являться причиной осложнений гинекологических операций и манипуляций, воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения [3-5].
Распространенность БВ чрезвычайно высока и превышает совокупную частоту других вагиналь-
ных инфекций у женщин репродуктивного возраста [6], включая женщин в пременопаузе и беременных, а отчетливая тенденция к рецидивированию и связанная с этим необходимость повторных курсов терапии определяют медико-социальную значимость заболевания.
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА
Формирование взглядов на этиопатогенез БВ имеет длительную историю. В 2014 г. [7] была разработана концепция «первичного патогена», согласно которой ведущая роль в развитии БВ отводилась Gardnerella vaginalis — неподвижным, каталазонегативным, грам-вариабельным факультативным анаэробным кокко-подобным бациллам [8]. Позднее эта концепция была подвергнута ревизии в связи с установленной ролью других микроорганизмов (комменсалов), создающих условия для колонизации гарднереллами.
Были описаны различия в факторах вирулентно -сти, что позволило выделить низкопатогенные штаммы G. vaginalis, присутствие которых во влагалище не ведет к развитию клинически выраженного БВ. Именно поэтому G. vaginalis присутствует во влагалище большинства женщин (в том числе >60% без БВ), хотя у женщин с БВ его уровень примерно в че-
тыре раза выше, чем у женщин без БВ [9]. Выраженная способность к адгезии, цитотоксичность, способность к образованию биопленок характеризуют патогенные штаммы G. vaginalis [10].
Ключевой для реализации этих факторов вирулентности является сиалидазная активность микроорганизмов. Сиаловая кислота (N-ацетилнейрами-новая кислота, Neu5Ac) в цервикальном муцине — это естественный компонент противоинфекционной защиты, поскольку подавляет адгезию бактерий к вагинальным эпителиальным клеткам и образование биопленок. Гидролиз терминалей сиаловой кислоты на гликанах слизистых оболочек сиалидазой, напротив, способствует адгезии бактерий на вагинальном эпителии и образованию биопленок [11].
Сиалидаза играет центральную роль в иммуносу-прессии, наблюдаемой при БВ, что объясняет высокую частоту рецидивов заболевания. Используя си-аловую кислоту муцина в качестве источника пищи, G. vaginalis приводит к истощению данного защитного барьера и неконтролируемому росту численности условно-патогенных микроорганизмов [12].
Сиалидаза также отщепляет терминальную сиало-вую кислоту от секреторного IgA (sIgA), тем самым повышая его восприимчивость к протеолитической деградации [13]. Углеводные остатки sIgA перекрываются и защищаются концевыми остатками сиаловой кислоты. Удаление сиаловой кислоты подвергает углеводные остатки гидролизу экзогликозидазами (галактозидазой, глюкозидазой, гексозаминидазой) — тем самым ослабляется еще один важный защитный противоинфекционный механизм, поскольку активность sIgA в итоге снижается.
Кроме того, другие пути нарушения иммунного ответа, используемые бактериями, ассоциированными с БВ, включают повышенную активность гемолизина (вагинолизина), секретируемого G. vaginalis, который цитотоксичен для клеток вагинального эпителия. Его активность особенно высока при pH 5,0-7,5, что типично для БВ, характеризующегося недостаточностью в вагинальном секрете Lactobacillus crispatus [11]. Именно вагинолизин индуцирует протеинкиназозави-симый апоптоз в эпителиальных и эритроцитах человека [14]. Таким образом, снижается как механическая (эпителий, муцин), так и иммунологическая резистентность влагалища по отношению к любого рода инфекциям, включая прогрессирование БВ.
Недавнее исследование показало, что Gardnerella индуцирует апоптоз вагинальных эпителиальных клеток, их повышенное отшелушивание, что становится дополнительной питательной средой для БВ-ассоциированных микроорганизмов и причиной интенсивных выделений, в которых в изобилии обнаруживаются характерные «ключевые» клетки [15].
Было установлено, что уровни IL-8 обратно коррелировали с повышенным содержанием сиалида-зы и пролидазы, бактерии, ассоциированные с БВ,
ингибируя выработку и стабильность IL-8, могут обойти иммунный ответ [16]. Сиалидаза и проли-даза дополнительно подавляют иммунитет, расщепляя катионные антимикробные полипептиды: ß-дефензины 1 и 2 человека, ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), лактоферрин, некоторые цитокины и клеточные рецепторы, такие как Toll-подобные рецепторы 2 и 4 [12]. Показано также, что для БВ свойственно угнетение еще одного защитного фактора — лизоцима [17]. Установлены ингибирование индуцированной цитоки-нами нейтрофильной инфильтрации и индуцированный метаболитами БВ-ассоциированных микроорганизмов (ацетат и сукцинат) паралич полиморфноядерного хемотаксиса лейкоцитов, включая нейтрофилы и моноциты, что имеет следствием отсутствие реакции хозяина на вторгшиеся патогены [18]. Именно в связи с таким уклонением от иммунных механизмов и не происходит классической воспалительной реакции влагалища на ин-фект.
На сегодняшний день установлено, что кроме G. vaginalis БВ-ассоциированными микроорганизмами являются Atopobium vaginae, Mobiluncus spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroi-des spp., Peptostreptococcus spp., Megasphaera spp., Leptotrichia spp., Dialister spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, а также бактерии, относящиеся к Clostridiales, которые могут формировать ассоциации в виде биопленок [19], сообществ микроорганизмов, инкапсулированных в полимерную матрицу из полисахаридов, белков и нуклеиновых кислот и прикрепленных к поверхности. Биопленка не только обеспечивает механическую устойчивость бактериального сообщества, заключенного в нее, но и способствует обмену генетической информацией, так называемое «чувство кворума» [20], реализуемое, в частности, с привлечением циклического димерного гуано-зинмонофосфата (c-di-GMP). Последний представляет собой небольшую сигнальную молекулу на основе нуклеотидов, которая функционирует как вторичный мессенджер. В совокупности эти механизмы приводят к формированию лекарственной резистентности по отношению к антисептикам и антибиотикам, концентрация которых оказывается в биопленке ниже минимально подавляющей [21].
Другими факторами лекарственной резистентности являются медленная диффузия противомикроб-ных препаратов через биопленку [22], неспособность антибиотика достигать клеток в глубоких слоях биопленки, снижение метаболической активности клеток и наличие резистентных к антибиотикам бактерий в биопленке за счет более свободного, чем в планктонной форме, горизонтального переноса генов устойчивости [23].
Считается, что на первом этапе формирования ведущую роль играет G. vaginalis [24], эта исходная биопленка, которая служит резервуаром для повторного роста патогенов и стимулирует образование матрикса внеклеточного полимерного вещества, участвующего в созревании и сохранении биопленки, создавая каркас для присоединения других анаэробов, связанных с БВ, таких как Atopobium vaginae, Prevotella bivia, Mobiluncus mulieris, Fusobacterium nucleatum и Peptoniphilus spp. [25]. В итоге создается полимикробный альянс [26, 27], плотно прикрепленный к поверхности вагинального эпителия наподобие «кирпичной кладки» и постоянно экспрессирую-щий иммуносупрессивные молекулы, такие как гидролитические ферменты, вагинолизин [28].
Формирование биопленок облегчается при снижении количества эффективно работающих лакто-бацилл, что приводит к снижению производства молочной кислоты, перекиси водорода, бактериоци-нов и биосурфактантов [29] и к повышенному накоплению короткоцепочечных жирных кислот — ацетата, бутирата, изобутирата, пропионата, фор-миата, сукцината; аминов — путресцина, кадаверина, триметиламина, продуцируемых анаэробами, что дополнительно усугубляет процессы десквама-ции и иммунный дисбаланс. Дополнительное снижение молочной кислоты происходит за счет ее расхода в качестве источника энергии анаэробами [29]. Таким образом, замыкается порочный круг БВ, в котором непосредственное участие принимают как инфекционный, так и иммуно-метаболический компоненты.
Приведенные особенности этиопатогенеза БВ предопределяют специфику клинической картины заболевания, рецидивирующий характер его течения, сложности в достижении стойкого клинико-лабораторного эффекта [19, 26].
ЛЕЧЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА. КЛАССИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ И АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
Современные стратегии терапии БВ, как международные, так и отечественные, предусматривают два этапа лечения — эрадикационный, направленный на устранение возбудителя / снижение бактериальной нагрузки, и восстановительный, имеющий целью усиление естественной защитной системы влагалища. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют использовать антибиотики только женщинам с установленным диагнозом БВ, в международных руководствах не рекомендуется лечение БВ у бессимптомных женщин [30, 31].
Очевидно, что с учетом анаэробной природы БВ-ассоциированной микрофлоры выбор антибиотиков для воздействия на нее, на первый взгляд,
очевиден. В нескольких международных руководствах для БВ предложены два основных класса антибиотиков — нитроимидазолы и линкозамиды — для противодействия избыточному росту анаэробных микробов во влагалище [32]. Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют три схемы лечения небеременных пациенток: пе-роральный метронидазол (500 мг два раза в день в течение семи дней), интравагинальный 2% крем с клиндамицином (один аппликатор перед сном в течение семи дней) или интравагинальный гель метронидазола (один-два аппликатора в день в течение пяти дней) [33]. Другие схемы предусматривают однократный пероральный прием 2 г метро-нидазола или 7-дневный курс перорального приема клиндамицина по 300 мг два раза в день [34]. В качестве альтернативных антибиотиков рассматриваются тинидазол и секнидазол.
Являясь представителем нитроимидазолов, метронидазол избирательно воздействует на анаэробы (и некоторые микроаэрофилы, такие как Helicobacter pylori), он нарушает синтез и вызывает повреждение ДНК посредством индукции одноцепочечных и двух-цепочечных разрывов. Этот антибиотик остается наиболее популярным для лечения БВ [35]. Альтернативный секнидазол имеет более длительный период полувыведения [36].
Представитель линкозамидов клиндамицин блокирует синтез белка в бактериях-мишенях посредством ингибирования пептидилтрансферазной реакции на 50S-рибосомной субъединице [37, 38]. Дискуссия о предпочтительности клиндамицина или метронидазола ведется на протяжении многих лет. Согласно некоторым данным [36], метронидазол превосходил клиндамицин в отношении Prevotella spp., Bacteroides spp., Peptoniphilus spp., Anaerococ-cus tetradius и Finegoldia magna, в то время как клиндамицин обладал большей активностью в отношении A. vaginae, G. vaginalis и Mobiluncus. В то же время, по другим данным, клиндамицин и метронидазол, которые вводили перорально или вагинально, показали одинаковую клиническую эффективность при лечении БВ.
Главная проблема в том, что оба эти самые распространенные препараты не исключают возникновения устойчивости в связи с неполным уничтожением микроорганизмов и возобновлением их активности после прекращения терапии как макролидами, так и линкозамидами [39]. Бактерии противодействуют этим антибиотикам тремя ключевыми способами: а) путем модификации сайта-мишени, которая предотвращает связывание антибиотика с его рибосом-ной мишенью; б) за счет увеличения оттока антибиотика и в) за счет инактивации лекарства. БВ может снова возникнуть в период от шести месяцев до одного года после успешного лечения 52-80% пациенток [33].
Предпринимались неоднократные попытки усилить действие антибиотиков и преодолеть резистентность к ним за счет использования природных соединений. С этой целью предлагались бактериоцин L. acidophilus 160, субтилозин, лактоцин 160, лактоспорин, фермен-тицин HV6b, полилизин, этиловый эфир лаурамида и аргинина и монолаурат глицерина [40]. Эти препараты оказывали ингибирующее действие на БВ-ассоции-рованные бактерии, растущие планктонно, обычно не влияя на лактобациллярную флору. Из-за этого важного преимущества природные противомикробные препараты также были предложены в качестве ценной терапевтической альтернативы для уничтожения биопленок БВ. Ряд соединений проявляют синергический эффект с клиндамицином и метронидазолом, пролонгируя их эффект [41]. Патогенетически обосновано за-кисление вагинальной среды, так было показано, что гидрогель поликарбофил/карбопол 934P, составленный из перекиси бензоила, ингибирует рост G. vaginalis с незначительным воздействием или без воздействия на Lactobacillus spp. [42].
В качестве альтернативы антибиотикам в международные рекомендации был включен антисептик Деквалиния хлорид, обладающий разнонаправленными механизмами влияния на бактериальную клетку, однако не исключающий таких побочных эффектов, как вульвовагинальный зуд [32, 43]. Антисептики и раньше предлагались для лечения БВ, тем не менее систематический обзор 2012 г. подтвердил, что большинство исследований, посвященных использованию антисептиков для лечения БВ, методологически слабы [44], и даже такой перспективный препарат, как Октенидин, не показал долгосрочного эффекта [45]. Таким образом, в реализации первого этапа терапии БВ существует еще много нерешенных вопросов.
Следующий за эрадикацией этап лечения БВ — восстановление микробиома влагалища. Очевидным способом достижения этого является донация лактобациллярной флоры путем использования пробиотиков — пищевых добавок, которые можно принимать перорально или вагинально [46]. Lactobacillus spp., внедренные во влагалище тем или иным способом, обеспечивают колонизационную резистентность за счет высоких адгезионных свойств и конкуренции с патогенами, продукцию бактериоцина (включая перекись водорода), модулируют местный (а при пероральном применении и системный) иммунитет, продуцируют биосурфак-танты с антибиопленочной активностью [6].
Штамм Lcr35 уже в течение многих лет позиционируется как оптимальный для решения задач восстановительного этапа лечения БВ. В числе работ последних лет — исследование [47], показавшее, что в условиях in vitro штамм Lcr35 индуцировал созревание и синтез IL-8 и IL-1p и человеческого р-дефензина 2 в клетках, зараженных G. vaginalis,
одновременно снижая уровень ингибитора секреторной лейкоцитарной протеазы у микроорганизмов. Авторы делают вывод, что использование Lcr35 способствует защитному ответу хозяина против инфекции G. vaginalis. Другая работа показала [48], что пероральное введение пробиотической смеси, состоящей из Lactobacillus rhamnosus HN001 (L1), Lactobacillus acidophilus La-14 (L2) и лактофер-рина RCXTM, приводит к эффективной колонизации этими штаммами влагалища, ингибирует индуцированное БВ разрушение эпителиальных клеток, угнетает активность миелопероксидазы, экспрессию IL-1 ß и TNFa. Клиническая значимость коррекции иммунных механизмов при БВ подтверждается снижением числа рецидивов заболевания при двух-этапном подходе к лечению [49]. С достаточно убедительным результатом в одном из исследований использовали комбинацию пероральных пробиоти-ческих капсул и вагинального спрея, состоящего из четырех различных штаммов, в течение двух недель [50].
Мнения по поводу предпочтительности моно- или мультиштаммов лактобактерий разнятся. Одно из соображений назначения мультиштаммов при БВ может быть связано с дифференциальной активностью Lactobacillus spp., что потенциально окажет синергетиче-ский эффект [51]. Убежденные сторонники пробиоти-ческой терапии декларируют ее как альтернативную антибиотической, что, конечно же, вызывает большие сомнения.
Еще одно направление восстановления нормальной микробиоты влагалища — пребиотики, являющиеся пищевым субстратом для лактобактерий и используемые в качестве альтернативы пробио-тикам или наряду с ними (как симбиотик) при лечении БВ. Так, Hakimi et al. обнаружили, что частота излечения была значительно выше в группах, которые использовали пребиотик (Trifolium vag) в качестве адъювантной терапии с пероральным метронидазолом (76%) по сравнению с контрольной группой (30%) [52].
Помимо традиционного лечения с помощью лекарственных препаратов, существует альтернативный подход к коррекции биоценоза — трансплантация ми-кробиома. Клинические наблюдения в этом направлении пока ограничены, но поддерживаются экспериментальными работами [53], которые зафиксировали в качестве результата трансплантации микробиоты у крыс обогащение вагинального секрета провоспалительны-ми цитокинами (интерлейкин-^ (IL-1ß) и фактором некроза опухоли-альфа (TNFa)), а также восстановление количества Lactobacillus и снижение обсемененности Enterobacter и Enterococcus.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, к настоящему времени многие
этиопатогенетические механизмы бактериального вагиноза раскрыты, установлена связь заболевания с различными микроорганизмами, роль иммунных нарушений, функциональной несостоятельности вагинальной микробиоты, предпринимаются попытки их коррекции. При этом практические результаты остаются более чем скромными — частота бактериального вагиноза не снижается, что предопределяет необходимость продолжения научного поиска решения этой насущной клинической и медико-социальной проблемы.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Coudray M.S., Madhivanan P. Bacterial vaginosis — a brief synopsis of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2020; 245: 143-148, https://doi.org/10.10Wj.ejogrb.2019.12.035.
2. Amabebe E., Anumba D.O.C. The vaginal microenvironment: the physiologic role of Lactobacilli. Front Med 2018; 5: 181, https://doi. org/10.3389/fmed.2018.00181.
3. Bhakta V., Aslam S., Aljaghwani A. Bacterial vaginosis in pregnancy: prevalence and outcomes in a tertiary care hospital. Afr J Reprod Health 2021; 25(1): 49-55, https://doi.org/10.29063/ajrh2021/v25i1.6.
4. Aduloju O.P., Akintayo A.A., Aduloju T.Prevalence of bacterial vaginosis in pregnancy in a tertiary health institution, south western Nigeria. Pan Afr Med J 2019; 33: 9, https://doi.org/10.11604/ pamj.2019.33.9.17926.
5. Ravel J., Moreno I., Simon C. Bacterial vaginosis and its association with infertility, endometritis, and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol 2021; 224(3): 251-257, https://doi. org/10.1016/j.ajog.2020.10.019.
6. Raju R., Linder B.J. Evaluation and management of pelvic organ prolapse. Mayo Clin Proc 2021; 96(12): 3122-3129, https://doi. org/10.1016/j.mayocp.2021.09.005.
7. Schwebke J.R., Muzny C.A., Josey W.E. Role of Gardnerella vaginalis in the pathogenesis of bacterial vaginosis: a conceptual model. J Infect Dis 2014; 210(3): 338-343, https://doi.org/10.1093/ infdis/jiu089.
8. Morrill S., Gilbert N.M., Lewis A.L. Gardnerella vaginalis as a cause of bacterial vaginosis: appraisal of the evidence from in vivo models. Front Cell Infect Microbiol 2020; 10: 168, https://doi.org/10.3389/ fcimb.2020.00168.
9. Cox C., McKenna J.P., Watt A.P., Coyle P.V. New assay for Gardnerella vaginalis loads correlates with Nugent scores and has potential in the diagnosis of bacterial vaginosis. J Med Microbiol 2015; 64(9): 978-984, https://doi.org/10.1099/jmm.0.000118.
10. Schellenberg J.J., Paramel Jayaprakash T., Withana Gam-age N., Patterson M.H., Vaneechoutte M., Hill J.E. Gardnerella vaginalis subgroups Defined by cpn60 sequencing and sialidase activity in isolates from Canada, Belgium and Kenya. PLoS One 2016; 11(1): e0146510, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146510.
11. Castro J., Machado D., Cerca N.Unveiling the role of Gardnerella vaginalis in polymicrobial bacterial vaginosis biofilms: the im-
pact of other vaginal pathogens living as neighbors. ISME J 2019; 13(5): 1306-1317, https://doi.org/10.1038/s41396-018-0337-0.
12. Amabebe E., Anumba D.O.C. Mechanistic insights into immune suppression and evasion in bacterial vaginosis. Curr Microbi-ol 2022; 79(3): 84, https://doi.org/10.1007/s00284-022-02771-2.
13. Lewis W.G., Robinson L.S., Perry J., Bick J.L., Peipert J.F., Allsworth J.E., Lewis A.L. Hydrolysis of secreted sialoglycoprotein immunoglobulin A (IgA) in ex vivo and biochemical models of bacterial vaginosis. J Biol Chem 2012; 287(3): 2079-2089, https://doi. org/10.1074/jbc.M111.278135.
14. Basavaprabhu H.N., Sonu K.S., Prabha R. Mechanistic insights into the action of probiotics against bacterial vaginosis and its mediated preterm birth: an overview. Microb Pathog 2020; 141: 104029, https://doi.org/10.1016/j.micpath.2020.104029.
15. Roselletti E., Sabbatini S., Perito S., Mencacci A., Vecchiarel-li A., Monari C. Apoptosis of vaginal epithelial cells in clinical samples from women with diagnosed bacterial vaginosis. Sci Rep 2020; 10(1): 1978, https://doi.org/10.1038/s41598-020-58862-2.
16. Santos C. M.A., Pires M. C.V., Leao T. L., Silva A. K.S., Miranda L. S., Martins F.S., Silva A.M., Nicoli J.R. Anti-inflammatory effect of two lactobacillus strains during infection with Gardnerella vaginalis and Candida albicans in a HeLa cell culture model. Microbiology (Reading) 2018; 164(3): 349-358.
17. Ellington K., Saccomano S.J. Recurrent bacterial vaginosis. Nursing 2021; 51(3): 48-52, https://doi.org/10.1097/01.NURSE.0000724-356.86273.e7.
18. Pleckaityte M.Cholesterol-dependent cytolysins produced by vaginal bacteria: certainties and controversies. Front Cell Infect Microbiol 2019; 9: 452, https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00452.
19. Jung H.S., Ehlers M.M., Lombaard H., Redelinghuys M.J., Kock M.M. Etiology of bacterial vaginosis and polymicrobial biofilm formation. Crit Rev Microbiol 2017; 43(6): 651-667, https://doi.org/10.1080/104084 1x.2017.1291579.
20. Liu X., Cao B., Yang L., Gu J.D. Biofilm control by interfering with c-di-GMP metabolism and signaling. Biotechnol Adv 2022; 56: 107915, https://doi.org/10.1016Zj.biotechadv.2022.107915.
21. Muzny C.A., Sobel J.D. The role of antimicrobial resistance in refractory and recurrent bacterial vaginosis and current recommendations for treatment. Antibiotics (Basel) 2022; 11(4): 500, https://doi.org/10.3390/antibiotics11040500.
22. Khan J., Tarar S.M., Gul I., Nawaz U., Arshad M.Challenges of antibiotic resistance biofilms and potential combating strategies: a review. 3 Biotech 2021; 11(4): 169, https://doi.org/10.1007/ s13205-021-02707-w.
23. Michaelis C., Grohmann E. Horizontal gene transfer of antibiotic resistance genes in biofilms. Antibiotics (Basel) 2023; 12(2): 328, https://doi.org/10.3390/antibiotics12020328.
24. Muzny C.A., Taylor C.M., Swords W.E., Tamhane A., Chatto-padhyay D., Cerca N., Schwebke J. R. An updated conceptual model on the pathogenesis of bacterial vaginosis. J Infect Dis 2019; 220(9): 1399-1405, https://doi.org/10.1093/infdis/jiz342.
25. Rosca A. S., Castro J., Sousa L. G.V., Franca A., Vaneechoutte M., Cerca N. In vitro interactions within a biofilm containing three species found in bacterial vaginosis (BV) support the higher antimicrobial tolerance associated with BV recurrence. J Antimicrob Chemother 2022; 77(8): 2183-2190, https://doi.org/10.1093/jac/dkac155.
26. Sousa L.G.V., Pereira S.A., Cerca N.Fighting polymicrobial bio-
films in bacterial vaginosis. Microb Biotechnol 2023; 16(7): 1423-1437, https://doi.org/10.1111/1751-7915.14261.
27. Mendling W., Palmeira-de-Oliveira A., Biber S., Prasauskas V. An update on the role of atopobium vaginae in bacterial vaginosis: what to consider when choosing a treatment? A mini review. Arch Gynecol Obstet 2019; 300(1): 1-6, https://doi.org/10.1007/s00404-019-05142-8.
28. Rosca A.S., Castro J., Franca A., Vaneechoutte M., Cerca N. Gardnerella vaginalis dominates multi-species biofilms in both pre-conditioned and competitive in vitro biofilm formation models. Microb Ecol 2022; 84(4): 1278-1287, https://doi.org/10.1007/s00248-021-01917-2.
29. Srinivasan S., Morgan M.T., Fiedler T.L., Djukovic D., Hoffman N.G., Raftery D., Marrazzo J.M., Fredricks D.N. Metabolic signatures of bacterial vaginosis. mBio 2015; 6(2): e00204-e00215, https://doi. org/10.1128/mBio.00204-15.
30. Workowski K.A., Bachmann L.H., Chan P.A., Johnston C.M., Muz-ny C.A., Park I., Reno H., Zenilman J.M., Bolan G.A. Sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021. MMWR Recomm Rep 2021; 70(4): 1-187, https://doi.org/10.15585/mmwr.rr7004a1.
31. Tuddenham S., Hamill M.M., Ghanem K.G. Diagnosis and treatment of sexually transmitted infections: a review. JAMA 2022; 327(2): 161-172, https://doi.org/10.1001/jama.2021.23487.
32. Sherrard J., Wilson J., Donders G., Mendling W., Jensen J.S. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge. Int J STD AIDS 2018; 29(13): 1258-1272, https://doi.org/10.1177/0956462418785451.
33. Kroon S.J., Ravel J., Huston W.M. Cervicovaginal microbiota, women's health, and reproductive outcomes. Fertil. Steril 2018; 110(3): 327336, https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.06.036.
34. Sobel J.D., Sobel R.Current and emerging pharmacotherapy for recurrent bacterial vaginosis. Expert Opin Pharmacother 2021; 22(12): 1593-1600, https://doi.org/10.1080/14656566.2021.1904890.
35. Leyva-Gomez G., Del Prado-Audelo M.L., Ortega-Pena S., Mendoza-Munoz N., Urban-Morlan Z., Gonzalez-Torres M., Gonzalez-Del Carmen M., Figueroa-Gonzalez G., Reyes-Hernandez O.D., Cortes H. Modifications in vaginal microbiota and their influence on drug release: challenges and opportunities. Pharmaceutics 2019; 11(5): 217, https://doi.org/10.3390/phar-maceutics11050217.
36. Petrina M.A., Cosentino L.A., Rabe L.K., Hillier S.L. Susceptibility of bacterial vaginosis (BV)-associated bacteria to secnidazole compared to metronidazole, tinidazole and clindamycin. Anaerobe 2017; 47: 115-119, https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2017.05.005.
37. Slomski A. Single-dose clindamycin gel highly effective for bacterial vaginosis. JAMA 2022; 327(24): 2386, https://doi.org/10.1001/ jama.2022.10377.
38. Mauck C., Hillier S. L., Gendreau J., Dart C., Wu H., Chavoustie S., Sorkin-Wells V., Nicholson-Uhl C.S., Perez B., Jacobs M., Zack N., Friend D. Acceptability of single-dose clindamycin gel for bacterial vaginosis: a randomized controlled trial. Clin Ther 2023; 45(5): 415425, https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2023.04.001.
39. Mtsher A.M., Aziz Z.S. Estimation of erythromycin and in-ducible clindamycin resistance in Saphylococcus aureus isolated from clinical cases. Res J Pharm Technol 2020; 13(6): 2920-2924, https://doi.org/10.5958/0974-360X.2020.005387.
40. Cavera V. L., Volski A., Chikindas M.L. The natural antimicrobial subtilosin a synergizes with lauramide arginine ethyl ester (LAE), S-poly-l-lysine (polylysine), clindamycin phosphate and
metronidazole, against the vaginal pathogen Gardnerella vaginalis. Probiotics Antimicrob Proteins 2015; 7(2): 164-171, https://doi. org/10.1007/s12602-014-9183-1.
41. Algburi A., Volski A., Chikindas M.L. Natural antimicrobials subtilosin and lauramide arginine ethyl ester synergize with conventional antibiotics clindamycin and metronidazole against biofilms of Gardnerella vaginalis but not against biofilms of healthy vaginal lactobacilli. Pathog Dis 2015; 73(5): ftv018, https://doi. org/10.1093/femspd/ftv018.
42. Xu S., Cavera V.L., Rogers M.A., Huang 0., Zubovskiy K., Chikindas M.L. Benzoyl peroxide formulated polycarbophil/carbo-pol 934P hydrogel with selective antimicrobial activity, potentially beneficial for treatment and prevention of bacterial vagi-nosis. Infect Dis Obstet Gynecol 2013; 2013: 909354, https://doi. org/10.1155/2013/909354.
43. Mendling W., Weissenbacher E.R., Gerber S., Prasauskas V., Grob P. Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review. Arch Gynecol Obstet 2016; 293(3): 469-484, https://doi.org/10.1007/s00404-015-3914-8.
44. Verstraelen H., Verhelst R., Roelens K., Temmerman M. Antiseptics and disinfectants for the treatment of bacterial vagino-sis: a systematic review. BMC Infect Dis 2012; 12: 148, https://doi. org/10.1186/1471-2334-12-148.
45. Swidsinski A., Loening-Baucke V., Swidsinski S., Verstraelen H.Polymicrobial Gardnerella biofilm resists repeated intravaginal antiseptic treatment in a subset of women with bacterial vaginosis: a preliminary report. Arch Gynecol Obstet 2015; 291(3): 605609, https://doi.org/10.1007/s00404-014-3484-1.
46. Shi L.H., Balakrishnan K., Thiagarajah K., Ismail N.I.M., Yin O.S. Beneficial properties of probiotics. Trop Life Sci Res 2016; 27(2): 73-90, https://doi.org/10.21315/tlsr2016.27.2.6.
47. Miquel S., Verlaguet J., Garcin S., Bertran T., Evrard B., Forestier C., Vareille-Delarbre M. Lacticaseibacillus rhamnosus Lcr35 stimulates epithelial vaginal defenses upon Gardnerella vaginalis. Infect Immun 2022; 90(9): e0030922, https://doi.org/10.1128/iai.00309-22.
48. Jang S.E., Jeong J.J., Choi S.Y., Kim H., Han M.J., Kim D.H. Lactobacillus rhamnosus HN001 and lactobacillus acidophilus La-14 attenuate Gardnerella vaginalis-Infected bacterial vaginosis in mice. Nutrients 2017; 9(6): 531, https://doi.org/10.3390/nu9060531.
49. Recine N., Palma E., Domenici L., Giorgini M., Imperiale L., Sas-su C., Musella A., Marchetti C., Muzii L., Panici P.B. Restoring vaginal microbiota: biological control of bacterial vaginosis. A prospective case-control study using lactobacillus rhamnosus BMX 54 as adjuvant treatment against bacterial vaginosis. Arch Gynecol Obste 2016; 293: 101-107, https://doi.org/10.1007/s00404-015-3810-2.
50. Rostok M., Hütt P., RööpT., Smidt I., Stsepetova J., Salu-mets A., Mändar R.Potential vaginal probiotics: safety, tolerabili-ty and preliminary effectiveness. Benef Microbes 2019; 10(4): 385393, https://doi.org/10.3920/BM2016.0123.
51. Hakimi S., Farhan F., Farshbaf-Khalili A., Dehghan P., Javadza-deh Y., Abbasalizadeh S., Khalvati B. The effect of prebiotic vaginal gel with adjuvant oral metronidazole tablets on treatment and recurrence of bacterial vaginosis: a triple-blind randomized controlled study. Arch Gynecol Obstet 2018; 297(1): 109-116, https://doi. org/10.1007/s00404-017-4555-x.
52. Chen T., Xia C., Hu H., Wang H., Tan B., Tian P., Zhao X., Wang L., Han Y., Deng K.Y., Wei H., Xin H.B. Dysbiosis of the rat vagina is ef-
ficiently rescued by vaginal microbiota transplantation or pro-biotic combination. Int J Antimicrob Agents 2021; 57(3): 106277, https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2021.106277.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Г.О. Гречканев, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; И.О. Стрелец, аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Т.С. Качалина, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; Н.Н. Никишов, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Медицинского института БФУ им. И. Канта, Калининград; И.А. Корнилова, студент лечебного факультета ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород.
Для контактов: Гречканев Геннадий Олегович, e-mail: ggrechkanev@mail.ru
