CC BY
118
УДК 618.3-06
ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
Орлов А.В., Кудинова Е.И.
Ростовский государственный медицинский университет Россия, 344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29 azimut290971@mail.ru
Реферат
В связи с тем, что задержка роста плода остается одним из сложных разделов в акушерстве, представляя собой одну из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире, в обзоре обобщены современные данные относительно возможности прогнозирования этого осложнения. Рассмотрены факторы риска развития и ключевые аспекты патогенеза задержки роста плода. Рекомендованы возможные способы прогнозирования данной патологии в I триместре беременности.
Ключевые слова: плацентарная недостаточность, задержка роста плода, патогенез.
ASPECTS ETIOPATOGENESIS OF THE DEVELOPMENT TO INSUFFICIENCY OF PLACENTA AND FETAL GROWTH RETARDATION
Orlov A.V., Kudinova E.I.
Rostov state medical University 29 Nakhichevanskiy str., Rostov-on-Don, 344022, Russia azimut290971@mail.ru
Abstract
Whereas, the fetal growth retardation remains one of the complex sections in obstetrics, presents itself one of the main reasons to diseases of obstetrics and death-rate all over the world, in review are generalised given last years for possibility of the forecasting of this complication. The considered factors of the risk of the development and some aspects patogenes the fetal growth retardation. They are recommended possible ways of the forecasting given pathology in I trimester to pregnancy.
Keywords: insufficiency of placenta, fetal growth retardation, pathogenes.
Плацентарная недостаточность — это клинический синдром, обусловленный морфо-функци-ональными изменениями в плацентарной ткани, приводящими к развитию гипоксии плода с дальнейшей задержкой его роста [1]. Задержка роста плода является весьма важной проблемой не только для врачей акушеров, но и для многих других специалистов. Так любые нарушения, возникающие во внутриутробном периоде, могут заявить о себе в течение всей жизни. Особое место в современном акушерстве принадлежит задержке роста плода, поскольку согласно данным ВОЗ она связана с высокой заболеваемостью (16-37%) и смертностью (7-23%) новорожденных в перинатальном периоде.
В последние годы в акушерстве и перинатоло-гии видны положительные изменения, а именно снижение перинатальной и материнской заболеваемости и смертности. Однако, несмотря на это, регистрируется тенденция к увеличению акушерских осложнений в виде задержки роста плода и плацентарной недостаточности. В течение последних десятилетий регистрируется снижение показателя популяционного здоровья, что объясняют нарушением внутриутробного периода существования [2]. В то же время у первобеременных женщин в первом триместре отмечается увеличение количества неразвивающихся беременностей и самопроизвольных прерываний беременности [3]. Те или иные признаки плацентарной недостаточности регистрируются у большей части всех беременных женщин. Необходимо также отметить, что, несмотря на частую гипердиагностику, количество женщин с разными формами осложненной беременности остается высоким на протяжении многих лет [4, 5].
Специального внимания заслуживает определение «плацентарная недостаточность», так как термин не включает в себя причины и последствия, и не всегда отображает суть изменений фетопла-центарного комплекса, поэтому нередко возникает несоответствие имеющихся теоретических знаний с практическими возможностями акушерства [6, 7].
Распространенность зарегистрированных случаев плацентарной недостаточности исчисляется широким диапазоном значений, проявляя зависимость от вызвавших ее причин. Задержка развития плода и плацентарная недостаточность в структуре неонатальной заболеваемости и смертности составляет соответственно 34% и 41%, а в сочетании с другими нарушениями достигает 68%.
Учитывая вышеизложенное, решение проблем своевременной диагностики и лечения плацентарной недостаточности для акушерской практики является актуальным [8].
Вопрос об отношении к плацентарной недостаточности как к самостоятельному симптомо-комплексу или клиническому синдрому, который возможно диагностировать наряду с хронической внутриутробной гипоксией, синдромом задержки роста плода и угрозой прерывания беременности, остается принципиально важным [9].
В современном акушерстве термин «плацентарная недостаточность» не уточняет полностью причины и механизмы ее формирования и отдаленные последствия для плода, а также не всегда подробно характеризует патологические процессы, протека-
ющие в комплексе плацента-плод [10]. У женщин, имеющих в анамнезе воспалительные заболевания мочевыделительной системы, плацентарная недостаточность формируется в 33,5% случаев, при сердечно-сосудистой патологии плацентарная недостаточность возникает у 36,1-44,7% беременных; при наличии анемии — 31,4%, а при патологии эндокринной системы — 23,8%. Плацентарная недостаточность у беременных с привычным невынашиванием при гестации регистрируется в 46,7-53,5% случаев [11, 12].
В акушерстве, в зависимости от вида нарушения обменных процессов, принято выделять две ведущие формы плацентарной недостаточности. Первая из них, называемая трофической, возникает вследствие нарушений всасывания и усвоения питательных веществ, а также продукции организмом плода собственных метаболитов. Вторая форма развивается при дыхательной недостаточности. При этой форме возникают патологические изменения транспорта кислорода и углекислоты в ма-точно-плацентарном комплексе [13, 14].
Результаты многочисленных исследований системных изменений при плацентарной недостаточности указывают на то, что наиболее важными патогенетическими факторами формирования плацентарной недостаточности у беременных женщин является гиповолемия и снижение перфузии органов. В этом каскаде патологических процессов активируются коагуляционные явления из-за повышения чувствительности сосудов к прессорным агентам, что приводит к снижению перфузии межворсинчатого пространства.
В патогенезе плацентарной недостаточности выделяют несколько компонентов:
• недостаточную инвазию цитотрофобласта;
• нарушение маточно-плацентарной гемодинамики;
• нарушение плодово-плацентарного кровотока;
• недостаточная зрелость ворсинчатого дерева;
• снижение адаптивной способности системы «мать-плацента-плод».
Общепринятой классификации плацентарной недостаточности не существует в виду мульти-факториальности ее этиологии. В зависимости от структур, в которых возникают патологические процессы, выделяют гемодинамическую, плацен-тарно-мембранную и клеточно-паренхиматозную формы плацентарной недостаточности. Первая из этих форм проявляется развитием нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока. Вторая — характеризуется понижением транспорта метаболитов плацентарной мембраной. Третья — связана с патологическими изменениями клеточной активности плаценты и трофобласта.
Плацентарную недостаточность подразделяют на первичную и вторичную. Первичная плацентарная недостаточность возникает до 16-ой недели гестации на фоне нарушения функции яичников, воспалительных заболеваний половых органов, экстрагенитальных заболеваний. Вторичная плацентарная недостаточность образуется при уже сформированной плаценте в сроке свыше 16-ти недель беременности, и обусловлена болезнями во
время беременности или патогенными экзогенными факторами, действующими во второй половине гестации [15].
Первичная и вторичная плацентарная недостаточность подразделяются на острую и хроническую. Ведущими причинами острой плацентарной недостаточности, развивающейся преимущественно в процессе родового акта, что может повлечь гибель плода, являются отслойка низко или нормально расположенной плаценты, обширные инфаркты. Хроническая форма плацентарной недостаточности возникает на разных этапах гестации в условиях гемоциркуляторных расстройств и ин-волютивно-дистрофических процессов в сочетании с недостаточностью или неадекватностью механизмов адаптации плаценты. Обсуждается также роль, механизмы воздействия и возможные методы коррекции негативных психогенных и вегетативных взаимоотношений, провоцирующих нарушения в формировании гестационной доминанты, в гипота-ламо-гипофизарной системе и лимбико-ретикуляр-ном комплексе [16].
С учетом возможности развития патологии адаптационных процессов на тканевом, клеточном и молекулярном уровнях, выделяют декомпенси-рованную и компенсированную форму плацентарной недостаточности.
Морфологическими критериями плацентарной недостаточности считаются признаки задержки развития первой (в 6-8 недель) и, главное, второй (в 14-16 недель) волны инвазии цитотрофобласта в стенку маточно-плацентарных артерий [17]. Тем не менее клинически признаки заболевания ни в 1-ом, ни во 11-ом триместрах беременности не проявляются, если нет эктрагенитальной или нейро-эндокринной патологии. Эти факты делают прогнозирование тяжелых форм задержки роста плода совершенно необходимым, причем приоритет должен быть отдан определению ее развития в 1-ом триместре беременности, поскольку правильно организованное лечение позволяет избежать развития тяжелых форм задержки роста плода.
В 60% случаев плацентарная недостаточность приводит к формированию задержки роста плода [18], основу чего составляют многокомпонентные реакции плаценты и плода на разные патологические изменения состояния организма матери, проявляющиеся нарушением трофической, метаболической, транспортной и эндокринной функций плаценты. Выявление новых информативных критериев для диагностики внутриутробного состояния плода имеет важное значение, так как в антенатальном периоде происходит структурно-функциональное становление всех органов и систем плода, определяющее дальнейшее развитие человека в течение постнатального периода. Задержка роста плода и плацентарная недостаточность в структуре неонатальной заболеваемости и смертности достигают от 34 до 41%, а в сочетании с другими нарушениями составляют до 68%. Исходя из вышесказанного решение проблем своевременной диагностикой и лечением плацентарной недостаточности в современной акушерской практике остается актуальным [19, 20].
В динамике заболевания при помощи анализа цефалометрии установлено наличие двух типов задержки роста плода. К первому типу относится «позднее уплощение», когда изначально регистрируется нормальный темп роста бипариетального размера головки плода, а к концу беременности отмечается последующее его замедление. Такой тип задержки роста также называют «асимметричным», а патогенетически в основе данного осложнения в 90% случаев лежит плацентарная недостаточность. При «асимметричной» форме задержки роста плода происходит неравномерное развитие его органов и систем. Более всего затрагиваются паренхиматозные органы плода, в меньшей степени затрагивается развитие головного мозга.
Ко второму типу задержки роста плода относят «низкий профиль», когда значение бипариетально-го размера головки плода с ранних сроков гестации относится к минимально допустимым значениям. Этот тип задержки роста плода называют «симметричным», при нем выявлена большая частота наследственной генетической патологии [21, 22]. При этой форме задержки роста плода все органы плода уменьшены в размерах равномерно.
Факторы риска задержки роста плода можно разделить на следующие группы:
— социально-бытовые (возраст менее 17 лет, вес менее 50 кг, профессиональные вредности, эмоциональное перенапряжение, курение, алкоголизм, наркомания и др.);
— соматические (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, заболевания легких, системы крови и др.);
— акушерско-гинекологические (пороки развития и опухоли матки, нарушения менструальной функции, гинекологические заболевания, операции, привычное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода в анамнезе и др.);
— осложнения настоящей беременности (угроза прерывания, индуцированная беременность или ЭКО, TORCH-инфекции и др.);
— врожденная и наследственная патология (аномалии и генетические особенности плода).
Одной из основных теорий развития плацентарной недостаточности и задержки роста плода является сосудисто-эндотелиальная дисфункция [23].
Эндотелиальные клетки сосудов, синтезируя большое число биологически активных веществ, участвуют в обеспечении ряда процессов при физиологическом и патологическом течении геста-ции. Активность эндотелия сосудов, в том числе и эндокринная, определяется его функциональным состоянием, зависящим от характера воспринимаемой информации [24]. Эндотелиоциты, снабженные многочисленными рецепторами к биологически активным агентам, к напряжению сдвига на сосудистой стенке, вырабатывают сосудорасширяющие и противосвертывающие вещества [25].
Эндотелиальная дисфункция, нередко провоцирующая ангиоспазм или тромбоз сосудов, может быть самостоятельной причиной нарушения гемодинамики в органе. Также патологические изменения регионарной гемодинамики могут в свою очередь провоцировать развитие дисфункции эндо-
телия [26-28]. Плацентарный оксидативный стресс является ключевым элементом в формировании дисфункции эндотелия при задержке роста плода и плацентарной недостаточности. Этому способствуют активация апоптоза, поступление в материнский кровоток противовоспалительных цитокинов, апоптотических частиц (некротических элементов, фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-1р). Дисфункция эндотелия, в свою очередь, приводит к нарушению имплантации [29].
В патогенезе плацентарной недостаточности и задержки роста плода имеет большое значение развитие эндотелиальной дисфункции, которая возникает при плацентарной гипоперфузии, обусловленной неполноценной перестройкой спиральных артерий матки. При формировании задержки роста плода развивается «централизация внутриутробного кровообращения плода» — перераспределение кровотока в плодовом организме. Трофобласт может компенсировать собственные метаболические затраты за счет увеличения площади капилляров на плодовой стороне плаценты, когда кровь, омывающая межворсинчатое пространство, недостаточно оксигенирована. Когда компенсаторные возможности плаценты в формировании коллатерального звена гемодинамики не в состоянии полностью восполнить потребности плода, в участках плацентарной ткани с недостаточным кровоснабжением формируются стойкие местные ишемические изменения и нарушения микроциркуляции [30].
При повреждении трети маточно-плацентарных сосудов, адаптационные возможности плацентарного ложа, как правило, не обеспечивают адекватно возрастающие энергетические потребности развивающегося плода. При этом нарушается плацентарная перфузия, создавая условия для развития задержки роста плода.
Физиологическое течение гестации возможно при нормальном гемодинамическом звене плаценты, в формировании которого принимают участие не только внутриклеточные компоненты, но и ан-гиогенные факторы роста. Универсальным патогенетическим фактором формирования наиболее частых патологических состояний гестации является нарушение экспрессии ангиогенных факторов. Из этого следует, что ангиогенез является комплексным процессом, претерпевающим значительные изменения при любой акушерской патологии, в том числе и при плацентарной недостаточности [31, 32].
В ряде исследований ведущая роль в генезе развития плацентарной дисфункции отводится недостаточной выработке плацентой белка РР-13. Обнаружены внеклеточные агрегаты РР-13 вокруг децидуальной вены, что позволяет предположить, что РР-13 выделяется в межклеточное пространство, участвуя в создании некой зоны, которая облегчает вторжение трофобласта и преобразование материнской спиральной артериолы [33-35].
В развитии плацентарной недостаточности и задержки роста плода приоритетной считается теория о роли дисфункции сосудистого эндотелия, проявляющейся нарушением экспрессии ангиогенных факторов. Во-первых, они действуют как стимуляторы ангиогенеза (фактор роста плаценты, сосуди-
сто-эндотелиальный фактор роста), во-вторых, оказывают регулирующее влияние на метаболическую активность трофобласта за счет аутокринно-го механизма. В I-ом триместре гестации важную роль играют гормоны фетоплацентарного комплекса (ХГ, Э3св, Prog), участвующие в имплантации эмбриона [36]. Показано, что не только локальная активность гормонов, но и факторов роста определяют тип паракринного взаимодействия между эндометрием и трофобластом. Особое внимание уделяется факторам роста, которые вырабатываются со стороны плаценты и принимают участие в ан-гиогенезе [37, 38]. Ангиогенез представляется одним из ведущих факторов формирования плаценты и механизма плацентации, поскольку отклонения в формировании сосудов играют ключевую роль в патогенезе задержки роста плода.
Эндотелиальные факторы роста — это биологически активные соединения, которые стимулируют или ингибируют процесс деления и дифференци-ровки клеток, регулирующих этот механизм с самых ранних этапов формирования плаценты [39, 40]. Эндотелий сосудов является постоянно обновляющейся средой, и отжившие клетки наряду с факторами роста поступают в кровоток, оказывая действие на системную гемодинамику. По концентрации факторов роста в кровотоке можно судить об активности эндотелия. Тип клетки и вид оказываемого на нее воздействия определяют реакцию клетки на действие факторов роста. Совместное действие нескольких факторов роста может отличаться по своему эффекту от действия каждого фактора в отдельности.
Факторы роста, представляющие собой несколько семейств белков и пептидов, вовлечены за счет присоединения к специфическим рецепторам клеточных мембран в интракринную, аутокринную и паракринную регуляцию клеточных процессов. В условиях физиологически протекающей беременности регистрируется возрастание уровня фактора роста плаценты, тогда как при задержке роста плода и плацентарной недостаточности отмечается значительное его снижение в сыворотке крови у беременных женщин, что подтверждает роль сниженной функции трофобласта и дисфункции эндотелия в патогенезе задержки роста плода. Фактор роста плаценты функционально и структурно схож с сосудисто-эндотелиальными факторами роста и относится к их семейству, также являясь стимулятором ангиогенеза. Содержания кислорода регулирует работу только сосудисто-эндотелиального фактора роста и не влияет на экспрессию фактора роста плаценты.
Главным регулирующим звеном эмбрионального васкулогенеза является сосудисто-эндотелиаль-ный фактор роста [41, 42]. Он паракринным путем воздействует на эндотелий сосудов, регулируя таким образом формирование и работу сосудов плаценты.
Гипоксия может изменить активность сосуди-сто-эндотелиального фактора роста. Выявлено, что в условиях гипоксии клетки способны увеличивать экспрессию рецепторов, а также увеличивать продукцию сосудисто-эндотелиального фак-
тора роста. Фактор гипоксии стимулирует быстрый рост трофобласта на начальных этапах беременности и играет роль в процессе плацентации за счет стимуляции выработки сосудисто-эндотелиального фактора роста и его рецепторов. Просвет сосудов также формируется с участием сосудисто-эндоте-лиального фактора роста. Понижение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста является причиной апоптоза эндотелия, приводящего к обструкции и регрессии сосудов. При физиологическом течении беременности фактор роста плаценты, сосудисто-эндотелиальный фактор роста и рецептор к нему (Р-1, Flt 1) вырабатываются в плаценте (ворсинчатый и вневорсинчатый трофо-бласт).
Взаимодействие фактора роста со специфическими рецепторами служит пусковым механизмом в реализации митогенного действия. Доказано угнетение свободного сосудисто-эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты вследствие чрезмерной продукции sFlt 1.
В сыворотке крови беременных с плацентарной недостаточностью, по сравнению со здоровыми, уровни мРНК СЭФР Р-1, мРНК СЭФР-А, мРНКsFlt 1 — существенно больше, а уровни свободного сосудисто-эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты снижены. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста — это активный ми-тоген для макро- и микроваскулярных клеток лим-фотических и кровеносных сосудов [43, 44]. При этом сосудисто-эндотелиальный фактор роста эффективно функционирует вместе с основным фактором роста фибробластов-2 и не воздействует на другие ткани.
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста является регулятором васкулогенеза в постнатальном периоде, активно участвуя в ангиогенезе сосудов, схожих с эмбриональными. Выработка сосудисто-эндотелиального фактора роста во время гестации осуществляется за счет следующих компонентов фетоплацентарного комплекса: фетальные и материнские макрофаги, железистый эпителий, а также цитотрофобласт. В стромальных клетках и клетках железистого эпителия по мере увеличения срока гестации повышается синтез сосудисто-эндотели-ального фактора роста.
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты являются стимуляторами ангиогенеза и повышают проницаемость сосудистой стенки внутри плацентарного ложа, а за счет аутокринного механизма оказывают регулирующее влияние на дифференцировку, метаболическую активность и инвазию трофобласта при плацентации.
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста синтезируется клетками плаценты, легких и щитовидной железы. В то же время известно, что фактор роста плаценты синтезируется в большей степени трофобластами плаценты, обнаруживаясь в амни-отической жидкости и пуповинной крови. Данный факт позволил сделать вывод, что они служат материалом в процессе синтеза плацентарного фактора роста. В процессе развития физиологической беременности, концентрация плацентарного фактора роста повышается: в первом триместре его
содержание в 4 раза ниже по сравнению с предродовым периодом. Данная динамика объясняет механизм увеличения нарастания массы плаценты и сопутствующее увеличение объёма циркулирующей в плаценте крови. По данным литературы, у женщин, чья гестация осложнилась угрозой прерывания беременности, регистрируется снижение факторов роста, в том числе и фактора роста плаценты, начиная с I триместра, и данная тенденция отмечается на протяжении всей беременности [45].
При действии неблагоприятных агентов, вызывающих нарушение экспрессии ангиогенных факторов, в первую волну начало маточно-плацентарной гемодинамики откладывается, возникают некротические зоны в эндометрии, может возникнуть полное отграничение плацентарного ложа и якорных ворсин, влекущее за собой гибель эмбриона. Нарушения, возникающие во время второй волны инвазии в миометральные сегменты, приводят к развитию плацентарной недостаточности. Нарушения, возникающие во время первой или второй волны инвазии трофобласта, вызывают появление редукции маточно-плацентарной гемодинамики, а затем развитие гипоплазии плаценты и задержку роста плода [46, 47].
Нарушения экспрессии фактора роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста лежат в основе генеза задержки роста плода и плацентарной недостаточности, свидетельствуя о дефиците оксигенации в месте имплантации не только в первом, но и во втором триместре беременности. Посредством трехмерной микрокомпьютерной томографии установлено, что у женщин с задержкой роста плода содержание в участке имплантации плодного яйца фетоплацентарных сосудов снижено втрое по сравнению с физиологически развивающейся беременностью [48].
При исследовании характера кровотока в межворсинчатом пространстве в конце I-го триместра гестации было установлено [44], что трофобласт с помощью скопления клеток (plugging the lumina of the decidual vessels) активно блокирует гемодинамику в концевых ветвях спиральных артерий. Этими же авторами, культивирующими трофобласт in vitro, зарегистрирована его пролиферация только в условиях недостаточности кислорода, чем было смоделировано формирование и развитие беременности малого срока в поверхностном слое дециду-альной оболочки и полости матки, и отчасти дано объяснение тому факту, что масса эмбриона увеличивается медленнее, чем масса плаценты.
Один из факторов, участвующих в дифферен-цировке цитотрофобласта, — это фактор ингиби-рующий лейкемию (ЛИФ). ЛИФ является плейо-тропным цитокином, продуцируемым как самим эмбрионом на стадии бластоцисты, так и эндометрием матки женского организма, где происходит имплантация эмбриона, экспрессия которого отмечается в других тканях, в частности, в эндометрии [39]. В дальнейшем ЛИФ участвует в регуляции дифференцировки трофобласта, ограничивая ин-вазивность клеток цитотрофобласта. Специфические рецепторы к ЛИФ экспрессируется в нем в течение всего менструального цикла, равно как и
на поверхности бластоцист. Экспрессия как самого ЛИФ, так и рецептора к нему может модулироваться лептоном и интерлейкином-1. Фактор, ингибирующий лейкемию — это высоко гликоли-зированный полипептид, имеющий молекулярную массу 45-56 кДа, кодирующийся геном, находящимся в хромосоме 22q12 у человека. Данный фактор влияет на дифференцировку, пролиферацию и выживаемость клеток в разных тканях, в том числе и репродуктивной системы. В репродуктивном тракте этот цитокин принимает участие во многих реакциях: росте и развитии гамет; наступления и прогрессирования беременности.
Эффект ингибирующего лейкемию фактора осуществляется через 2 типа рецепторов: 1. специфический рецептор ЛИФ (ЛИФ-СР), определяющий выполнение специфичных ЛИФ функций, и 2. рецептор мембран gp130, связывающийся также с родственными цитокинами онкостатина М, ^-11, ^-6, чем возможно объяснить частичное повторение указанными цитокинами многих ЛИФ эффектов.
Еще более интересными являются результаты изучения функций ЛИФ в эндометрии, где ингиби-рующий лейкемию фактор вырабатывается на протяжении всего менструального цикла. Определяя колебания содержания ЛИФ в функциональном слое эндометрия в разные фазы менструального цикла, было установлено, что в пролиферативную фазу регистрируется низкий уровень цитокина, и его возрастание происходит после овуляции. Своего максимума он достигает в среднесекреторной фазе, после чего содержание сохраняется относительно высоким практически до начала менструации, когда отмечается снижение его до базальных значений. Данная динамика явилась первым указанием на возможную роль ЛИФ у женщины в процессе имплантации плодного яйца.
Известно, что в условиях нормального менструального цикла между 6 и 13 днями после овуляции выработка растворимой формы gp130 ^р130) значительно повышается. В проводимых на мышах экспериментах с использованием генной инженерии были получены прямые доказательства того, что в эндометрии экспрессия ЛИФ — абсолютно необходима для нормальной имплантации плодного яйца. При инактивации ЛИФ-гена у самок мышей процесс образования и выработки яйцеклеток остается ненарушенным; однако имплантация эмбриона стала невозможна. При выполнении переноса бластоцист от подопытных самок в матку интакт-ных мышей происходила нормальная имплантация. Этот факт свидетельствует о роли ЛИФ материнского эндометрия в успешном внедрении эмбриона в полость матки. Введение мышам с дефицитом ЛИФ-гена извне рекомбинантного фактора инги-бирующего лейкемию возобновляло процесс имплантации. Эти факты позволяют заключить, что дефект выработки ЛИФ приводит к нарушению процессов имплантации бластоцисты и к дефектной инвазии трофобласта, что, в свою очередь, может явиться причиной самопроизвольного прерывания беременности на раннем ее сроке.
Из других антиангиогенных факторов интересен
растворимый эндоглин, который, по-видимому, вырабатывается плацентой в ответ на повышенную продукцию его клеточной поверхностью эндоглин-продуцирующих клеток материнской иммунной системы, однако имеется вероятность продукции эндоглина и материнским эндотелием. Выявлено также, что существует прямая связь между высоким уровнем эндоглина во II триместре беременности и возникновением акушерских осложнений [37].
Наряду с факторами роста, ведется активное изучение и плодовых белков, которые могут принимать участие в процессе имплантации. В этом отношении особую роль в генезе развития плацентарной недостаточности отводят недостаточной выработке плацентой белка РР-13 [30-32]. Первичная структура данного плацентарного протеина высоко гомологична членам галактозидно-связующих семейств S-типа лектинов (галектин), белок получил определение галектин-13. Путем моделирования была построена трехмерная структура РР-13 в виде «рулета с вареньем» или «сэндвича». РР-13 образуется в синцитиотрофобласте, накапливается в виде пузырьков в комплексе Гольджи, затем путем эндоцитоза при помощи кальциевого перераспределения выделяется на поверхность клетки [34].
РР-13 выполняет несколько функций [34, 35]:
1) обладает лизофосфолипазной активностью, участвуя в освобождении жирных кислот, в частности линолейковой кислоты, которая содействует нормальной имплантации;
2) связывается в сахарные остатки внеклеточных матричных молекул наподобие аппехт II, создающего «молекулярный мост» для плацентарной имплантации в эндометрий;
3) участвует в выработке простагландинов, в частности простациклина, играющего важную роль в сосудистом переоборудовании маточных спиральных артерий;
4) связывается в бета- и гамма-актин в пределах трофобласта, облегчая тем самым проникновение и формирование плацентарного пласта;
5) участвует в иммунных реакциях, т.к. в зоне, где большая концентрация РР-13 было обнаружено много Т-клеток, нейтрофилов и макрофагов.
Анализ содержания РР-13 в крови у беременных с генетическими отклонениями и у женщин с анэмбрионией показал, что уровень РР-13 в этих группах беременных и у женщин с нормально протекающей беременностью отличается незначительно [31]. Исследование уровня РР-13 в разные сроки беременности показало, что наиболее информативным является определение уровня РР-13 в !-ом триместре, к 8 неделе гестации, когда проходит первая «волна» инвазии цитотрофобласта [34]. Во П-ом триместре беременности уровень РР-13 уже не имеет такой значительной разницы в показателях и выравнивается к Ш-му триместру беременности [32].
Эти обстоятельства позволяют предположить, что белок РР-13 может являться высоко специфичным предиктором развития плацентарной недостаточности и задержки роста плода на ранних этапах беременности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Краснопольский В.И., Логутова Л.С. Система оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности у беременных и рожениц. Российский вестник акушерства-гинекологии. 2008; 5: 87-95.
2. Айламазян Э.К., Серов В.Н., Радзинский В.Е., Савельева Г.Н. Акушерство: Национальное руководство. Краткое издание. М: ГЭОТАР Медиа; 2012.
3. Орлов В.И., Орлов А.В., Авруцкая В.В. Механизмы формирования перинатальной патологии и заболеваемости взрослых. Казанский медицинский журнал. 2007; 88 (2): 117-121.
4. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: автореф. дис. ... д-ра.мед. наук. Ростов на-Дону, 2006.
5. Stallmach T, Hebisch G. Placental pathology: its impact on explaining prenatal and perinatal death. Virchows Arch. 2004; 445 (1): 9-16.
6. Криворучко А.Ю. Состояние клеточного уровня реакций компенсации в плаценте при воздействии гипоксии. Фундаментальные исследования в биологии и медицине: сборник научных трудов. Выпуск II. Ставрополь: Изд-во СГУ; 2007. 167-169.
7. Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Авруцкая В.В. Процессы рецепции ангиогенных факторов роста в плаценте, плодных оболочках и сыворотке крови при осложненной беременности. I региональный научный форум «Мать и дитя». Казань, 2007. 80-81.
8. Nicolaides KH. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn Ther. 2011; 29: 183-189.
9. Макаров И. О. Задержка роста плода: учебник для вузов. 2-е изд. М: 2012. 1-3.
10. Радзинский В.Е., Гордеев А.Н. Акушерство и гинекология. 2007; 6: 83-85. \
11. Isabelle B. Fetal Diagn Ther. Journal of Obstetrics and Gynecology. 2012; 206: 337.
12. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. М: 2006.
13. Heffner LJ, Schust DJ.The reproductive system at a glance. Oxford: Blackwell Publishing; 2010.
14. Nicolaides KH. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn Ther. 2011; 29: 183-189.
15. Nomura RM, Ortigosa C, Fiorelli LR, Liao AW, Zugaib M. Gender-specific differences in fetal cardiac troponin T in pregnancies complicated by placental insufficiency. Gend Med. 2011; 8 (3): 202-208.
16. Cowans NJ, Spencer К, Meiri Н. First-trimester maternal placental protein 13 levels in pregnancies resulting in adverse outcomes. Prenat Diagn. 2008; 2 (28): 121-125.
17. Akolekar R, Pérez Penco JM. Fetal Diagn Ther. Am J Obstet Gynecol. 2010; 2: 27.
18. Sibai BM. Preeclampsia: An inflammatory syndrome? Am J Obstet Gynecol. 2004; 191 (4): 1061-1062.
19. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Preeclampsia. Lancet. 2005; 365 (9461): 785-799.
20. Singh HJ, Rahman A, Larmie ET, Nila A. Endothelin-1 in fetoplacental tissues from normotensive pregnant women and women with preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001; 80 (2): 99-103.
21. Smith SK, He Y, Clark DE. Angiogenic growth factor expression in placenta. Semin Perinatol. 2000; 24 (1): 82-86.
22. Uchikova EH, Ledjev II. Gestational vascular complications. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005; 119 (2): 185-188.
23. Spence GM, Graham AN, Mulholland K. Vascular endothelial growth factor levels in serum and plasma following esophageal cancer resection - relationship to platelet count. Int J Biol Markers. 2002; 17 (2): 119-124.
24. Straszewski-Chavez SL, Abrahams VM, Mor G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy. Endocrine Rev. 2005; 26: 877897.
25. Vatten LJ, Skjaerven R. Is preeclampsia more than one disease? BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2004; 111: 298-302.
26. Vergani P, Roncaglia N, Locatelli A. Antenatal predictors of
neonatal outcome in fetal growth restriction with absent end-diastolic flow in the umbilical artery. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193 (3): 1213-1218.
27. Xu G, Guimond MJ, Chakraborty C, Lala PK. Control of proliferation, migration, and invasiveness of human extravillous trophoblast by decorin, a decidual product. Biol Reprod. 2002; 67 (2): 681-689.
28. Zeitlin J, Ancel PY, Larroque B, Kaminski M. Fetal sex and indicated very preterm birth: results of the EPIPAGE study. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190 (5): 1322-1325.
29. Zhang L. Prenatal hypoxia and cardiac programming. J Soc Gynec Investig. 2005; 12 (1): 2-13.
30. McKenna DS, Ventolini G, Neiger R, Downing C. Gender-related differences in fetal heart rate during first trimester. Fetal Diagn Ther. 2006; 21 (1): 144-147.
31. Melamed N, Yogev Y, Glezerman M. Effect of fetal sex on pregnancy outcome in twin pregnancies. Obstet Gynecol. 2009; 114 (5): 1085-1092.
32. Melamed N, Misra DP, Salafia CM, Miller RK, Charles AK. Nonlinear and gender-specific relationships among placental growth measures and the fetoplacental weight ratio. Placenta. 2009; 30 (12): 1052-1057.
33. Kramer BW, Kramer S, Ikegami M, Jobe AH. Injury inflammation and remodelling in fetal sheep lung after intraamniotic endotoxin. Am J Physiol. 2002; 283: 452-459.
34. Nakatsuka M, Habara T, Noguchi S. Impaired uterine arterial blood flow in pregnant women with recurrent pregnancy loss. J Uitrasound Med. 2003; 22 (1): 27-31.
35. Nicolaides KH. First-Trimester Screening for Chromosomal Abnormalities. Semin Perinatol. 2005; 29: 190-194.
36. Nicolaides KH. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn. 2011; 31: 7-15.
37. Nicolaides KH. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks' assessment. Prenat Diagn. 2011; 31: 3-6.
38. Kayemba-Kay's S, Geary MP, Pringle J, Rodeck CH, Kingdom JC, Hindmarsh PS. Gender, smoking during pregnancy and gestational age influence cord leptin concentrations in newborn infants. Eur J Endocrinol. 2008; 159 (3): 217-224.
39. Kingdom J, Huppertz B, Seaward G, Kaufmann P. Development of the placental villous tree and its consequences for fetal growth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000; 92 (1): 35-43.
40. Kiran VS, Nath PP, Maheshwari S. Spectrum of paediatric cardiac diseases: a study of 15,066 children undergoing cardiac intervention at a tertiary care centre in India with special emphasis on gender. Cardiol Young. 2011; 21 (1): 19-25.
41. Kosaka K, Fujiwara H, Tatsumi K. Human chorionic gonadotropin activatesmonocytes to produce interleukin-8 via a different pathway from luteinizinghormone. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 5199-5208.
42. Kosaka K, Fujiwara H, Tatsumi K. Human peripheral blood mononuclear cells enhancecell-cell interaction between human endometrial epithelial cells and BeWo-cell spheroids. Hum Reprod. 2003; 18: 19-25.
43. Kramer BW, Ladenburger A, Kunzmann S, Speer CP. Intravenous LPS-induced pulmonary maturation and structural changes in fetal sheep. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200: 195.
44. Kurz H, Wittekind D. A new panoptic stain for developmental biology - the mouse placenta paradigm. Ann Anat. 2001; 173 (5): 437-441.
45. Del Rio M, Martinez JM, Figueras F. Doppler assessment of the aortic isthmus and perinatal outcome in preterm fetuses with severe intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 31 (l): 41-47.
46. Demir R, Seval Y, Huppertz B. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta. Acta Histochem. 2007; 109: 257265.
47. Di Renzo GC, Rosati A, Sarti RD, Cruciani L, Cutuli AM. Does fetal sex affect pregnancy outcome? Gend Med. 2007; 4 (1): 1930.
48. Akolekar R, Pérez Penco JM. Fetal Diagn Ther. Am J Obstet Gynecol. 2010; 2: 27.
