CC BY
35ций-чувствительного рецептора, расположенного в клетках паращитовидных желез, к внеклеточному кальцию, которое приводит к понижению выработки ПТГ. Снижение концентрации ПТГ сопровождается уменьшением содержания кальция в сыворотке крови. Начальная доза препарата составляет 30 мг 2 раза в сутки, в последующем каждые 2-4 недели проводится титрование дозы до достижения целевого уровня кальция. Максимальная доза препарата — 90 мг 4 раза в сутки. Препарат принимают peros во время или сразу после приема пищи. На фоне приема цинакальцета у пациентов может возникать чувство тошноты или рвоты. Применение препарата должно проходить под контролем уровней общего и ионизированного кальция, ПТГ, креатинина, экскреции кальция и фосфора с мочой [7, 11].
Заключение
Таким образом, отсутствие должного внимания к повышенному уровню кальция в крови приводит к тому, что в дальнейшем у пациентов выявляются, как правило, манифестные формы первичного гиперпаратиреоза с тяжелыми сопутствующими осложнениями. В настоящее время доступно как хирургическое, так и терапевтическое лечение пациентов с мягкой формой этого заболевания. Для эпидемиологической оценки заболеваемости первичным гиперпаратиреозом в России, а также эффективности проводимого лечения создан регистр больных первичным гиперпаратиреозом.
Литература
1. Благосклонная Я. В. Эндокринология / Я. В. Благосклонная, Е. В. Шляхто, А. Ю. Бабенко. СПб.: СпецЛит, 2007. 400 с.
2. Лейкок Д. Ф. Основы эндокринологии / Д. Ф. Лейкок, П. Г. Вайс. Пер. с англ. М.: Медицина, 2000. 504 с.
3. Рожинская Л. Я. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии: Метод. рекомендации ФГУ «Эндокринологический научный центр». Ч. II/ Л. Я. Рожинская, Н. Г. Мокрышева, Н. С. Кузнецов. М., 2009.
4. Рожинская Л. Я. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике и лечении первичного гиперпаратиреоза// Лечащий врач. 2009. № 3. С. 22-27.
5. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery/ S. J. Silverberg [et al.] // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. № 17. P. 1249.
6. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial/ A. A. Khan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. № 7. P. 3319-3325.
7. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism / M. Peacock [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 1. P. 135-141.
8. Mack L. A. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: a surgical perspective / L. A. Mack, J. L. Pasieka // Surg. Clin. North Am. 2004. Vol. 84. № 3. P. 803-816.
9. Perrier N. D. Asymptomatic hyperparathyroidism: a medical misnomer? // Surgery. 2005. Vol. 137. № 2. P. 127-131.
10. Presented at: 10th European Congress of Endocrinology. May 3-7, 2008. Berlin, Germany. Abstr. 244 and poster/ C. Marcocci [et al.].
11. Presented at: 28th Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. Sept. 14-19, 2006. Philadelphia, USA. Abstr. 1137/ M. Peacock [et al.].
12. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in the older individual/ S. Boonen [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. Iss. 3. P. 297-304.
13. Silverberg S. J. The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism / S. J. Silverberg, J. P. Bilezikian // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. Iss. 9. P. 494.
14. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century/ J. P. Bilezikian [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. № 12. P. 5353-5361.
15. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism/ D. M. Shoback [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 12. P. 5644-5649. ■
Этиология приобретенного гипопитуитаризма у взрослых
Иловайская И. А.
Гипопитуитаризм является полиэтиологическим заболеванием, возникающим вследствие многих повреждающих факторов, которые прямо или косвенно воздействуют на гипоталамо-гипофизарную область. Неполноценность гормонального баланса обычно сопровождается многообразной симптоматикой и приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов, особенно если речь идет о такой важной эндокринной железе, как гипофиз. Обзор посвящен различным причинам формирования гипопитуитаризма, знание которых должно помочь в своевременной диагностике заболевания и адекватной медикаментозной коррекции. Ключевые слова: гипопитуитаризм, гипофиз, этиология.
The etiology of acquired hypopituitarism in adults
Ilovaiskaya I. A.
Hypopituitarism is a polyetiologic disease, developing as a result of many disturbing factors which directly or indirectly affect the pituitary-hypothalamic area. Hormonal balance inadequacy usually occurs along with a diversified symptomatology and leads to a considerable deterioration of the patients' life quality, especially in case such an important endocrine gland as hypophysis is concerned. The overview is devoted to the various reasons of hypopituitarism development; this knowledge is to be of help in the timely diagnosis of the disease and the appropriate medical treatment. Key words: hypopituitarism, hypophysis, etiology.
Гипофиз (питуитарная железа) — эндокринная железа округлой формы, расположенная на основании головного мозга (нижней поверхности), в гипофи-
зарной ямке турецкого седла клиновидной кости черепа. Несмотря на свои небольшие размеры — объем гипофиза здорового человека составляет 400-800 мм3, — гипофиз
вырабатывает несколько жизненно важных гормонов, обеспечивающих рост организма, обмен веществ и репродукцию.
Секреторная активность гипофиза находится под контролем нейросекреторных ядер гипоталамуса; единая гипо-таламо-гипофизарная система регулирует деятельность периферических эндокринных желез. Гипофиз состоит из двух долей, различных по происхождению и структуре: передней — аденогипофиза (70-80% массы органа) и задней — нейрогипофиза.
К гормонам, которые вырабатывает аденогипофиз, относятся:
• соматотропный гормон (СТГ) — у взрослого человека контролирует обмен веществ;
• адренокортикотропный гормон (АКТГ) — контролирует деятельность коры надпочечников;
• тиреотропный гормон (ТТГ) — регулирует функцию щитовидной железы;
• гонадотропные фолликулостимулирующий и лютеини-зирующий гормоны (ФСГ и ЛГ) — обеспечивают репродуктивную функцию;
• пролактин — основные функции связаны с обеспечением процессов созревания плода во время беременности и послеродового вскармливания.
Нарушение функции гипофиза в зависимости от степени поражения приводит к тем или иным нарушениям обмена веществ и/или деятельности периферических эндокринных желез.
Гипопитуитаризм — заболевание, приводящее к полному или частичному нарушению секреции тропных гормонов аденогипофиза и проявляющееся недостаточностью функции соответствующих органов периферической эндокринной системы. Гипопитуитаризм может быть:
• изолированным, когда отмечается снижение секреции только одного тропного гормона аденогипофиза (например, изолированный гипогонадотропный гипого-надизм, изолированная СТГ-недостаточность);
• частичным (парциальным), когда имеется выпадение секреции двух тропных гормонов гипофиза или более, но не всех (например, сочетание СТГ- и гонадотропной недостаточности при сохранных тиреотропной и адре-нокортикотропной функциях);
• тотальным (пангипопитуитаризм), если произошло снижение или прекращение секреции всех тропных гормонов аденогипофиза. Учитывая особенности гипоталамической регуляции (гипоталамус стимулирует секрецию СТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ и ТТГ, при этом подавляя секрецию пролактина), диагноз гипопитуитаризма не подразумевает обязательного снижения секреции пролактина.
Патогенетически гипопитуитаризм можно условно разделить на первичный (возникающий вследствие непосредственного разрушения/удаления клеток адено-гипофиза) и вторичный (возникающий вследствие анатомических и функциональных расстройств гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений и/или ослабления регулирующего влияния гипоталамуса на функцию гипофиза, нарушения синтеза и/или секреции гипоталамических рилизинг-гормонов). Однако в клинической практике в большинстве случаев трудно четко определить уровень
поражения, тем более что возможно сочетание первичного и вторичного поражения (например, при краниальном облучении страдает как гипофизарная, так и гипоталами-ческая область).
Тактика лечения пациентов обычно не различается: происходит либо замещение самого тропного гормона аденогипофиза (как в случае с дефицитом СТГ), либо восполнение недостатка соответствующих периферических гормонов (половых стероидов, тиреоидных гормонов и/или глюко-кортикоидов).
Основной контингент больных с приобретенным гипо-питуитаризмом составляют пациенты 30-60 лет; соотношение между мужчинами и женщинами — в пользу женщин. Это объясняется тем, что у женщин имеют место кровопотери в родах и чаще встречаются многие другие состояния, приводящие к развитию гипопитуитаризма (опухоли гипофиза, аутоиммунные заболевания и пр.). Причины приобретенного гипопитуитаризма у взрослых приведены далее.
1. Причины первичного гипопитуитаризма:
• опухоли хиазмально-селлярной области;
• ишемический или геморрагический некроз гипофиза;
• облучение области гипофиза (телегамма- и рентгенотерапия, протонотерапия);
• нейрохирургическое вмешательство;
• лимфоцитарный гипофизит;
• синдром первично «пустого» турецкого седла;
• тромбоз кавернозного синуса;
• прочие (гемосидероз, инфекционные и инфильтратив-ные заболевания и др.).
2. Причины вторичного гипопитуитаризма:
• разрушение ножки гипофиза;
• облучение области гипоталамуса (телегамма- и рентгенотерапия);
• нейрохирургическое вмешательство;
• опухоли ЦНС, локализующиеся в гипоталамической области (астроцитома, краниофарингиома, менингиома и др.);
• прочие (поражения гипоталамуса токсического, инфиль-тративного, инфекционного и другого генеза).
По результатам анализа наиболее крупных баз данных пациентов с гипопитуитаризмом KIMS и HypoCCS, самыми распространенными причинами этого заболевания являются опухоли гипофиза — 39,6 и 45,6% соответственно; краниофарингиомы становятся причинами гипопитуитаризма в 11,4-12,2% случаев, синдром Шиена — в 5,3-5,6%, идиопатическая изолированная недостаточность СТГ — в 15,5-16,7% случаев [16].
Выпадение тропных функций аденогипофиза может возникать при опухолях гипофиза объемом более 1000 мм3 с распространением за пределы турецкого седла. Развитие гипопитуитаризма в таких случаях обусловлено так называемым эффектом массы опухоли, т. е. сдавлением опухолью ножки гипофиза и/или нормальной гипофизарной ткани [33]. При этом нарушается гипоталамическая регуляция функции гипофиза. Поскольку рилизинг-гормоны стимулируют секреторную и пролиферативную активность клеток аденогипофиза, сначала развивается недостаточность тропных гормонов, затем постепенно формируется
атрофия клеток аденогипофиза. По данным одного из европейских эндокринных центров, в когорте из 234 больных различными опухолями гипофиза (гормонально-неактивными — в 56 случаях, пролактин-секретирующими — в 71, СТГ-продуцирующими — в 66, АКТГ-продуцирующими — в 39, ТТГ-продуцирующей — в 1, гонадотропин-секретиру-ющей — в 1 случае) у 93 (39,7%) пациентов отмечался как минимум один вид гипофизарной недостаточности [52]. По данным НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, у пациентов с опухолями гипофиза и краниофарингиомами, поступивших на оперативное лечение, вторичный гипокортицизм отмечался в 30% случаев, вторичный гипотиреоз — в 45%, гипогонадотропный гипогонадизм — в 75-80% случаев [4]. Гормонально-неактивные опухоли гипофиза сопровождаются различными признаками гипопитуитаризма в 40-45% случаев [2]. Эти опухоли гипофиза являются самыми большими по объему: средний объем составляет 2863 мм3. Для сравнения: средний объем СТГ-продуцирующих опухолей составляет 2470 мм3, пролактином — 1362 мм3, корти-котропином — 723 мм3; средний объем гипофиза здоровых людей — 440 мм3 [3]. При гормонально-активных опухолях частота развития гипопитуитаризма, обусловленного эффектом массы опухоли, несколько ниже, так как признаки избыточной секреции тех или иных гормонов обычно позволяют заподозрить наличие опухоли гипофиза до появления эффекта ее массы. Например, по данным Y. Greenman и соавт., у больных с впервые диагностированной акромегалией на фоне макроаденомы гипофиза частота гипопитуитаризма составила от 3 до 10% [53].
Выпадение функции различных тропных гормонов гипофиза, наблюдающееся в результате постепенного роста опухоли гипофиза, происходит в большинстве случаев в определенной последовательности: первой снижается секреция СТГ, затем — гонадотропных гормонов, далее — ТТГ и, наконец, АКТГ [15].
Краниофарингиомы составляют до 20% всех опухолей хиазмально-селлярной области, выявляемых у взрослых, причем они могут быть как экстра-, так и интрагипофи-зарными [34]. Эмбриогенез краниофарингиомы обусловливает ее тесную анатомо-функциональную связь с ядрами гипоталамуса и гипофизом, что объясняет высокую частоту эндокринных нарушений как до, так и после лечения. Дебютом заболевания у взрослых часто являются клини-ко-гормональные симптомы центрального гипогонадизма, частота которых достигает 56-87% [8, 35]. По данным различных авторов, после нейрохирургического удаления краниофарингиомы частота исходного гипопитуитаризма обычно увеличивается [21]. У пациентов без исходного гипопитуитаризма отмечается нарушение функций аденогипофиза в 18-31% случаев [20, 45]. Нарушение секреции хотя бы одного тропного гормона гипофиза встречается у больных с краниофарингиомами более чем в 77% случаев, однако до оперативного лечения примерно у 50% пациентов сохраняется хотя бы одна гипофизарная функция. После оперативного удаления краниофарингиом частота гипопитуитаризма обычно возрастает, причем транссфено-идальное удаление опухоли оказывается менее повреждающим для функции гипофиза, чем транскраниальное: после транссфеноидального удаления опухоли отмечается увеличение частоты пангипопитуитаризма на 2-8%, после транс-
краниального оперативного вмешательства — на 15-20% [28]. Другие опухоли ЦНС сходной анатомической локализации (например, глиомы, хордомы), достигая больших размеров, сопровождаются гипопитуитаризмом в меньшем проценте случаев [8].
Помимо первичных опухолей хиазмально-селлярной области, причинами гипопитуитаризма могут быть метастазы первичного рака другой локализации: так, описаны случаи пангипопитуитаризма при метастазах в гипоталамо-гипофи-зарную область рака молочной железы [42].
К дефициту гипоталамических и/или гипофизарных гормонов может приводить также хирургическое и/или лучевое вмешательство на головном мозге. В специализированных центрах, где работают опытные нейрохирурги, частота послеоперационного гипопитуитаризма после нейрохирургического вмешательства по поводу опухолей гипофиза в среднем не превышает 5,5% [7, 46]. Более того, у пациентов с гипофизарной недостаточностью вследствие эффекта массы опухоли нейрохирургическое лечение может улучшить состояние гипофиза. Есть данные о том, что оперативное лечение приводит к восстановлению от 1 до 3 тропных функций у 48% больных [52]. Факторами, от которых зависит восстановление функции аденогипофиза, считают отсутствие остаточной опухолевой ткани, а также отсутствие нейрохирургических и патоморфологических признаков инвазивного распространения. Однако частота послеоперационного гипопитуитаризма повышается при размерах опухоли более 20 мм. После оперативного лечения интраселлярных опухолей внегипофизарного происхождения гипопитуитаризм развивается в 30% слу-ча ев [27].
Развитие гипопитуитаризма после облучения гипоталамо-гипофизарной области зависит от размера и морфологических особенностей опухоли, дозы лучевой нагрузки и вида излучения [51]. При анализе данных многих исследований было показано, что через 10 лет после облучения при дозе радиационной нагрузки менее 30 Гр недостаточность СТГ развивается примерно у 30% пациентов, в то время как при дозе 30-50 Гр частота дефицита СТГ достигает 50-100%; при этом снижение продукции гонадотропинов, ТТГ и АКТГ отмечается у 20-30, 3-9 и 3-6% пациентов соответственно. При более высоких дозах краниального облучения (> 60 Гр) возрастает частота множественного дефицита гипофизарных гормонов: он диагностируется у 30-60% пациентов [23].
При оценке состояния гипоталамо-гипофизарной системы через 1 год — 12 лет после облучения в дозе 30-60 Гр по поводу опухолей головного мозга внегипофизарного происхождения гипопитуитаризм был выявлен в 41% случаев; частота недостаточности СТГ, АКТГ, гонадотропинов и ТТГ составила 32, 21, 27 и 9% соответственно. Степень выраженности дефицита тропных гормонов аденогипофиза прямо зависела от периода времени, прошедшего после облучения, и дозы облучения. При этом возникновение недостаточности гонадотропинов зависело только от дозы облучения, а развитие АКТГ-недостаточности — только от времени после облучения [30]. H. H. Pai и соавт. через 5 лет после облучения опухолей головного мозга высокими дозами отметили вторичный гипотиреоз примерно у 30% пациентов, вторичный гипогонадизм — у 29% и вторичный
гипокортицизм — у 19%. Через 10 лет после обучения частота этих нарушений достигала уже 63, 36 и 28% соответственно [29].
Частота развития гипопитуитаризма после облучения по поводу опухоли гипофиза не так велика. Активно функционирующие аденоматозные клетки гипофиза более радиочувствительны по сравнению с нормальными, поэтому доза облучения, достаточная для подавления активности клеток опухоли, в меньшей степени повреждает здоровые ткани. Вероятность развития гипопитуитаризма достоверно коррелирует с дозой облучения, полученной не только самим гипофизом, но и его ножкой: чем больше доза облучения, тем выше вероятность снижения тропных функций гипофиза [51]. После наружной конвекционной лучевой терапии в средней дозе 50 Гр пангипопитуитаризм в течение 10 лет развивается у 35% пациентов [36]. На протяжении многих лет для лечения опухолей гипофиза в России успешно применяется облучение пучком протонов. Средняя доза облучения при протонотерапии составляет 30-50 Гр, пациент получает ее в течение одного сеанса. В последующие 15 лет после проведения протонотерапии гипопитуитаризм диагностируется в 5^25% случаев [6].
В последнее время все более широкое применение находит радиохирургический метод лечения опухолей гипофиза с использованием узконаправленного гамма-облучения — «гамма-ножа». Сведения о частоте развития гипопитуитаризма после данного вида облучения противоречивы. По данным некоторых исследователей, доза гамма-облучения не более 15 Гр является безопасной для гонадотропной и тиреотропной функций гипофиза [50]. Однако по данным G. C. FeigL и соавт., через 10 лет после применения «гамма-ножа» в средней дозе 15 Гр у 22% больных была диагностирована гонадотропная недостаточность, требующая назначения заместительной терапии; еще примерно у трети пациентов отмечалось умеренное снижение гипофизарных резервов без необходимости назначения лечения [25]. В нескольких исследованиях при использовании «гамма-ножа» (средняя доза в эпицентре облучения — 45,5 Гр) через 3 года после облучения гипопитуитаризм отмечался в 3% случаев [31]. По сообщениям других авторов, частота гипопитуитаризма через 5 лет после облучения варьировала от 20 до 40% [54]. Требуются дальнейшие исследования по оценке отдаленных результатов лечения с применением «гамма-ножа».
Причиной гипопитуитаризма может быть и кровоизлияние в гипофиз. По результатам опубликованного ретроспективного обзора историй болезни пациентов с апоплексией гипофиза, обобщившего данные 20-летнего периода наблюдений, стойкий гипопитуитаризм развивался у 90% больных вне зависимости от того, проводилась им в острый период хирургическая декомпрессия или нет [44].
Гипопитуитаризм может быть результатом аутоиммунного поражения гипофиза — так называемого лимфоци-тарного гипофизита, при котором происходит диффузная инфильтрация ткани гипофиза лимфоцитами и лимфоид-ными элементами с развитием деструкции нормальных гипофизарных клеток. Начальная стадия заболевания проявляется головными болями и зрительными нарушениями, слабостью и утомляемостью; на МРТ головного мозга отмечается увеличение размеров гипофиза с выбуханием
верхнего контура, что в некоторых случаях ошибочно интерпретируется как признак наличия опухоли гипофиза [49]. На более поздних стадиях аутоиммунного поражения развивается полное или частичное выпадение функций адено- и/или нейрогипофиза [9, 32]. Вследствие деструктивного уменьшения размеров гипофиза в ряде случаев отмечено формирование «пустого» турецкого седла [26, 49]. Первые случаи гистологически верифицированного лимфоцитарного гипофизита были описаны у женщин во время беременности и в послеродовом периоде [37, 43]. Однако уже есть описания заболевания у женщин в постменопаузе а также у мужчин [39, 57]. Маркером аутоиммунного поражения гипофиза считают присутствие в циркулирующей крови антител к поверхностным и/или цитозольным антигенам клеток аденогипофиза (антиги-пофизарные антитела — АГАТ) [22]. Показано, что АГАТ статистически значимо чаще, чем в популяции, обнаруживаются при идиопатических вариантах таких гормональных нарушений, как изолированная недостаточность гормона роста, множественный гипопитуитаризм, гиперпролакти-немия, что может быть свидетельством роли нарушений гуморального аутоиммунитета в формировании эндокринных нарушений. Так, по данным нидерландского регистра больных с множественным гипопитуитаризмом, АГАТ в высоких титрах обнаруживаются в 23% случаев [13]. При идиопатической гиперпролактинемии АГАТ встречаются статистически значимо чаще, чем при гиперпролактинемии опухолевого генеза: по нашим данным, в 68 и 33% случаев; по данным итальянских исследователей, в 25 и 0% случаев соответственно [1, 14]. Разница в частоте обнаружения АГАТ может быть объяснена различными методиками исследования, однако статистически значимое преобладание частоты выявления АГАТ при идиопатической гиперпро-лактинемии отмечено в обеих работах. В исследовании T. Kikuchi и соавт. частота обнаружения АГАТ при помощи метода иммуноблоттинга превышала общепопуляционные показатели при СТГ-недостаточности и изолированной недостаточности АКТГ в 1,7 раза и при идиопатическом гипопитуитаризме в 2,2 раза [12]. Известно, что повышение титра АГАТ отмечается и при различных аутоиммунных заболеваниях.
В настоящее время идет активный поиск антигенов, которые могли бы быть мишенью аутоиммунной агрессии против клеток аденогипофиза. А. de BeLLis и соавт. с помощью метода непрямой иммунофлуоресценсии показали, что при идиопатической СТГ-недостаточности обнаруживаются антитела, специфичные только для соматотрофов. АГАТ, выявляемые в повышенных титрах при других аутоиммунных заболеваниях, неспецифичны для какого-либо вида клеток адено-гипофиза, и их наличие не сопровождается клинической картиной гипопитуитаризма [18]. Идентифицирован ряд белков с молекулярной массой 25-28 кДа, которые предположительно могут являться такими антигенами [1, 40]. Существует точка зрения, что лимфоцитарный гипофизит является не столько редким, сколько недиагностированным заболеванием [38].
Травмы головного мозга также могут быть причиной выпадения функций аденогипофиза. Гипопитуитаризм, развившийся в результате травмы головного мозга, впервые был описан в 1918 г. немецким доктором E. Cyran.
Клиническая картина посттравматического гипопитуитаризма не имеет принципиальных отличий от классических проявлений данного заболевания и зависит от вида тропной недостаточности, сформировавшейся у пациента. Описаны увеличение массы тела и висцеральной жировой ткани, атерогенные изменения липидного профиля и снижение качества жизни пациентов через 12 месяцев после перенесенной травмы головного мозга, что характерно для соматотропной недостаточности [47]. Секреция СТГ считается одной из наиболее уязвимых тропных функций аденогипофиза, однако, по данным немецкого регистра пациентов, перенесших черепно-мозговые травмы (ЧМТ), может отмечаться изолированное выпадение любой тропной функции, в том числе и адренокортикотропной. На фоне лечения травмы головного мозга гипофизарные функции могут частично восстанавливаться: так, по данным M. BondaneLLi и соавт., через 3 месяца после травмы головного мозга центральный гипогонадизм диагностировался у 32% пациентов, но через 12 месяцев — лишь у 21% [41]. По данным другого исследования, проведенного в Испании, из 99 больных, перенесших тяжелую травму головного мозга, недостаточность ТТГ была выявлена у 10 человек, недостаточность АКТГ — у 11, недостаточность ЛГ и ФСГ — у 29 пациентов; при этом через год после травмы в 25% случаев имелась недостаточность одного или нескольких тропных гормонов гипофиза, которую не диагностировали и не лечили [48]. Патогенез гипопитуитаризма после ЧМТ до конца не прояснен. Возможно, имеются точечные кровоизлияния в гипоталамус и/или гипофиз, или ишемизация структур гипоталамо-гипофизарной системы, или механическое повреждение ножки гипофиза.
Кроме того, в последнее время появились данные о возможности участия аутоиммунных механизмов в формировании заболевания. В исследовании F. Tanriverdi и соавт. частота обнаружения АГАТ через 3 года после ЧМТ составила 44,8%, при этом в контрольной группе здоровых лиц — 0%. Гипопитуитаризм среди пациентов с наличием АГАТ развивался значительно чаще, чем у лиц без них: частота гипопитуитаризма составила 46,2 и 12,5% соответственно [11]. Риск развития гипопитуитаризма после ЧМТ при наличии АГАТ был повышен в 2,25 раза (95% ДИ = 1,1-4,6) [11]. Итак, после перенесенной травмы головного мозга имеется повышенный риск развития гипопитуитаризма, степень которого прямо зависит от выраженности ЧМТ. В настоящее время многие эксперты рекомендуют динамически наблюдать за пациентами после среднетяжелой/тяжелой травмы головного мозга не менее 12 месяцев для исключения гипопиту-итаризма [19, 24].
Недостаточность тропных гормонов гипофиза может развиваться у женщин, перенесших массивную кровопо-терю в раннем послеродовом периоде (синдром Шиена). Обобщая данные литературы и собственный опыт, акушеры-гинекологи Воронежского медицинского университета А. С. Калиниченко и соавт. отмечают, что частота синдрома Шиена в общей популяции составляет 0,1%, но среди перенесших массивные послеродовые или постабортные кровотечения достигает 40%. При этом синдром Шиена развивается у каждой четвертой женщины после крово-потери во время родов до 800 мл, у каждой второй — при
кровопотере 800-1000 мл и у каждых 2 женщин из 3, перенесших кровопотерю более 1000 мл [5]. Считается, что частота возникновения синдрома Шиена отражает благополучие состояния акушерской службы в стране [56]. Патогенетической причиной заболевания признается ишемический некроз гипофиза, который приводит к гибели клеток аденогипофиза, однако в последнее время рассматриваются и возможные аутоиммунные механизмы повреждения: частота обнаружения АГАТ среди пациенток с синдромом Шиена составляет 35%, что существенно чаще, чем в популяции (до 1%) [10]. Для синдрома Шиена наиболее характерно выпадение гонадотропной, лакто-тропной, соматотропной и тиреотропной функций адено-гипофиза, более чем в половине случаев диагностируется и адренокортикотропная недостаточность, нехарактерно развитие несахарного диабета [17]. Тяжелые варианты гипопитуитаризма могут быть распознаны в течение нескольких дней или недель после родоразрешения, так как развиваются летаргия, анорексия, быстрая потеря массы тела. В менее тяжелых случаях заболевание манифестирует постепенно и проявляется прогрессирующей усталостью, снижением аппетита, постепенной потерей массы тела, исчезновением полового оволосения. Если после родов, осложненных кровопотерей, отсутствует лактация и не восстанавливается менструальный цикл, необходимо исключать синдром Шиена. Описаны случаи, когда при постепенном развитии заболевания период от момента родов/кровотечения и повреждения гипофиза до постановки диагноза занимал более 10 лет [56]. На МРТ головного мозга в острой фазе визуализируются признаки ишемического некроза гипофиза, а через несколько месяцев отмечаются МР-признаки формирования «пустого» турецкого седла [55].
К развитию гипопитуитаризма могут приводить инфиль-тративные заболевания, например наследственный гемохро-матоз. Это заболевание характеризуется отложением железа в разных тканях, в том числе в клетках аденогипофиза [58]. На фоне гемохроматоза с поражением гипоталамо-гипофизарной области описаны развитие гипогонадотроп-ного гипогонадизма и вторичного гипотиреоза. Поражение гипофиза в таких случаях может быть обратимым, лечение гемохроматоза может восстановить гипофизарные функции.
Заключение
Таким образом, гипопитуитаризм является полиэтиологическим заболеванием, возникающим вследствие многих повреждающих факторов, прямо или косвенно воздействующих на гипоталамо-гипофизарную область. Независимо от этиологии поражения гипофиза степень нарушения его функции зависит от объема поврежденной гипофизарной ткани. Клинические проявления той или иной недостаточности тропных гормонов гипофиза возникают тогда, когда необратимо разрушено не менее 70-75% соответствующих клеток аденогипофиза. Признаки пангипопитуитаризма развиваются в тех случаях, когда разрушено не менее 90% клеток.
Одной из важных задач современной клинической эндокринологии является изучение причин заболеваний, проявляющихся недостаточным содержанием тех или иных гормонов в организме человека. Неполноценность гормонального
баланса обычно сопровождается многообразной симптоматикой и приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов, особенно если речь идет о такой важной эндокринной железе, как гипофиз. Знание причин, приводящих к формированию гипопитуитаризма, должно помочь в своевременной диагностике заболевания и назначении адекватной медикаментозной коррекции.
Литература
1. Антигипофизарные антитела при идиопатической гипер-пролактинемии и пролактиноме/ Ю. М. Кеда [и др.] // Иммунология. 2008. № 5. С. 298-301.
2. Вакс В. В. Неактивные опухоли гипофиза: роль опухоль-супрессорных генов в патогенезе, морфофункциональные особенности, клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2004. 40 с.
3. Воронцов А. В. МР-томография в диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников: Авто-реф. дис... докт. мед. наук. М., 2001. 24 с.
4. Кадашев Б. А. Новообразования гипоталамо-диэнцефальной области: нейроэндокринологические аспекты // Мат-лы конф. «Заместительная терапия гипоталамо-гипофизарной недостаточности». М., 2001. С. 22-25.
5. Калинченко А. С. Синдром Шиена / А. С. Калинченко, Л. С. Ла-сенецкая, П. М. Торгуй. Воронеж: изд-во Воронежского ун-та, 1987. 159 с.
6. Манченко О. В. Отдаленные результаты радиохирургического лечения (с использованием протонного пучка) пациентов с болезнью Иценко — Кушинга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006. 21 с.
7. Осложнения хирургического лечения / Б. А. Кадашев [и др.] // В кн.: Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / Под ред. Б. А. Кадашева. Тверь: Триада, 2007. С. 255-259.
8. Яцишина О. Н. Клинические и метаболические аспекты гипого-надотропного гипогонадизма у больных с опухолями хиазмаль-но-селлярной области: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005. 22 с.
9. Abe T. Lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis and infun-dibulo-panhypophysitis regarded as lymphocytic hypophysitis variant// Brain. Tumor. Pathol. 2008. Vol. 25. № 2. P. 59-66.
10. Anti-hypothalamus and anti-pituitary antibodies may contribute to perpetuate the hypopituitarism in patients with Sheehan's syndrome / A. de Bellis [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 158. Iss. 2. Р. 147-152.
11. Antipituitary antibodies after traumatic brain injury: is head trauma-induced pituitary dysfunction associated with autoimmunity?/ F. Tanriverdi [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. Iss. 1. Р. 7-13.
12. Antipituitary antibodies as pathogenetic factors in patients with pituitary disorders/ T. Kikuchi [et al.] // Endocr. J. 2000. Vol. 47. № 4. Р. 407-416.
13. Antipituitary Antibodiesin Dutch Patients with Idiopathic Hypopituitarism/ C. de GraaffL [et al.] // Horm. Res. 2008. Vol. 71. № 1. P. 22-27.
14. Antipituitary antibodies in idiopathic hyperprolactinemic patients/ A. de Bellis [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. 2007. Vol. 1107. P. 129135.
15. Bengtsson B. A. The consequences of growth hormone deficiency in adults// Acta Endocrinol. (Copenh., Denmark). 1993. Vol. 128. Suppl. 2. P. 2-5.
16. Changing Patterns of the Adult Growth Hormone Deficiency Diagnosis Documented in a Decade-Long Global Surveillance Database /
S. M. Webb [et al.] on behalf of the HypoCCS International Advisory Board// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. № 2. P. 392399.
17. Characteristic features of 20 patients with Sheehan's syndrome/ H. S. Dökmeta$ [et al.] // Gynecol. Endocrinol. 2006. Vol. 22. № 5. P. 279-283.
18. Characterization of antipituitary antibodies targeting pituitary hormone-secreting cells in idiopathic growth hormone deficiency and autoimmune endocrine diseases/ A. de Bellis [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 63. Iss. 1. P. 45-49.
19. Consensus guidelines on screening for hypopituitarism following traumatic brain injury/ E. Ghigo [et al.] // Brain Inj. 2005. Vol. 19. № 9. P. 711-724.
20. Craniopharyngioma Clinical Status Scale: a standardized metric of preoperative function and posttreatment outcome / R. E. Elliott [et al.] // Neurosurg. Focus. 2010. Vol. 28. № 4. P. 2.
21. Craniopharyngiomas in children and adults: systematic analysis of 121 cases with long-term follow-up/ N. Karavitaki [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 62. Iss. 4. P. 397-409.
22. Crock P. Cytosolic autoantigens in lymphocytic hypophysitis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. № 2. P. 609-618.
23. Darzy K. H. Hypopituitarism following radiotherapy revisited/ K. H. Darzy, S. M. Shalet// Endocr. Dev. (Basel, Karger). 2009. № 15. P. 1-24.
24. Dysfunction of hypothalamic-hypophysial axis after traumatic brain injury in adults / D. Krahulik [et al.] // J. Neurosurg. 2009. Nov. 20. [Ep. ahead of print.]
25. Effects of gamma knife radiosurgery of pituitary adenomas on pituitary function / G. C. Feigl [et al.] // J. Neurosurg. 2002. Vol. 97. Suppl. 5. P. 415-421.
26. Empty sella may be the final outcome in lymphocytic hypophy-sitis / Z. Karaca [et al.] // Endocr. Res. 2009. Vol. 34. № 1-2. P. 10-17.
27. Endocrine dysfunction in patients operated on for non-pituitary intracranial tumors / H. J. Schneider [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. Iss. 4. P. 559-566.
28. Endocrinological and ophthalmological consequences of an initial endonasal endoscopic approach for resection of craniopharyngiomas / P. G. Campbell [et al.] // Neurosurg. Focus. 2010. Vol. 28. № 4. P. 8.
29. Hypothalamic/pituitary function following high-dose conformal radiotherapy to the base of skull: demonstration of a dose-effect relationship using dose-volume histogram analysis/ H. H. Pai [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. Vol. 15. № 4. P. 1079-1092.
30. Hypothalamic-pituitary dysfunction after irradiation of nonpituitary brain tumors in adults/ A. Agha [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 12. P. 6355-6360.
31. Image-guided stereotactic radiosurgery with the CyberKnife for pituitary adenomas/ K. Kajiwara [et al.] // Minim. Invasive Neurosurg.
2005. Vol. 48. № 2. P. 91-96.
32. Immunological and clinical aspects of lymphocytic hypophysitis / A. de Bellis [et al.]// Clin. Sci. (Lond.). 2008. Vol. 114. № 6. P. 413-421.
33. Jaffe C. A. Clinically non-functioning pituitary adenoma // Pituitary.
2006. Vol. 9. № 4. P. 317-321.
34. Karavitaki N. Craniopharyngiomas / N. Karavitaki, J. A. Wass // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2008. Vol. 37. № 1. P. 173193.
35. Karavitaki N. Hypopituitarism oddities: craniopharyngiomas // Horm. Res. 2007. Vol. 68. Suppl. 5. P. 151-153.
36. Long-term results of radiation therapy for pituitary adenoma /M. Kokubo [et al.]// J. Neuro-Oncology. 2000. Vol. 47. № 1. P. 79-84.
37. Lymphocytic hypophysitis. Report of 3 new cases and review of the literature/ F. Cosman [et al.]// Medicine (Baltimore). 1989. Vol. 68. № 4. P. 240-256.
38. Lymphocytic hypophysitis: a rare or underestimated disease? / A. Bellastella [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2003. Vol. 149. Iss. 5. P. 363-376.
39. Lymphocytic panhypophysitis in a young man with involvement of the cavernous sinus and clivus /1. Kartal [et al.] // Pituitary. 2007. Vol. 10. № 1. P. 75-80.
40. Novel autoantigens in autoimmune hypophysitis/1. Lupi [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 69. Iss. 2. P. 269-278.
41. Occurrence of pituitary dysfunction following traumatic brain injury/ M. Bondanelli [et al.] // J. Neurotrauma. 2004. Vol. 21. Iss. 6. P. 685-696.
42. Panhypopituitarism due to metastases to the hypothalamus and the pituitary resulting from primary breast cancer: a case report and review of the literature / M. Peppa [et al.] // Clin. Breast. Cancer. 2009. Vol. 9. № 4. P. 4-7.
43. Peripartum hypopituitarism and lymphocytic hypophysitis / M. C. Patel [et al.] // QJM. 1995. Vol. 88. Iss. 8. P. 571-580.
44. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcome in 45 cases / L. Sibal [et al.] // Pituitary. 2004. Vol. 7. № 3. P. 157-163.
45. Pituitary function after endonasal surgery for nonadenomatous parasellar tumors: Rathke's cleft cysts, craniopharyngiomas, and meningiomas / J. R. Dusick [et al.] // Surg. Neurol. 2008. Vol. 70. № 5. P. 482-490.
46. Pituitary hormonal loss and recovery after transsphenoidal adenoma removal/ N. Fatemi [et al.] // Neurosurgery. 2008. Vol. 63. № 4. P. 709-718.
47. Posttraumatic hypopituitarism is associated with an unfavorable body composition and lipid profile, and decreased quality of life 12 months after injury/ M. Klose [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. № 10. P. 3861-3868.
48. Prevalence of hypopituitarism and growth hormone deficiency in adults long-term after severe traumatic brain injury / A. Leal-Cerro [et al.] // Clin. Endocrinol. 2005. Vol. 62. Iss. 5. P. 525532.
49. Primary hypophysitis: clinical-pathological correlations/ A. Gutenberg [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. Iss. 1. P. 101-107.
50. Radiation tolerance of functioning pituitary tissue in gammaknife surgery for pituitary adenomas / V. Vladyka [et al.] // Neurosurgery. 2003. Vol. 52. № 2. P. 309-316.
51. Radiation-induced hypopituitarism/ A. Fernandez [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. 2009. Vol. 16. № 3. P. 733-772.
52. Recovery of hypopituitarism after neurosurgical treatment of pituitary adenomas/ S. Webb [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. № 10. P. 3696-3700.
53. Relative sparing of anterior pituitary function in patients with growth hormone-secreting macroadenomas: comparison with non-functioning macroadenomas / Y. Greenman [ et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. Vol. 80. № 5. P. 1577-1583.
54. Role of stereotactic radiosurgery in the management of pituitary adenomas/ F. Castinetti [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. 2010. Vol. 6. № 4. P. 214-223.
55. Sequential pituitary MR imaging in Sheehan syndrome: report of 2 cases / J. Kaplun [et al.] // Am. J. Neuroradiol. 2008. Vol. 29. № 5. P. 941-943.
56. Soares D. V. Clinical, laboratory and therapeutics aspects of Sheehan's syndrome/ D. V. Soares, F. L. Conceiçao, M. Vais-man // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2008. Vol. 52. № 5. P. 872-878.
57. Two cases of lymphocytic hypophysitis presenting with diabetes insipidus: a variant of lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis / H. Nishioka [et al.] // Surg. Neurol. 1996. Vol. 46. № 3. P. 285290.
58. Young J. Endocrine consequences of hemochromatosis // Presse Med. 2007. Vol. 36. № 9. Pt. 2. P. 1319-1325. ■
Профилактика йоддефицитных заболеваний в России: современное состояние проблемы
Самсонова Л. Н., Касаткина Э. П.
Йоддефицитные заболевания являются одной из актуальных проблем общества и медицины. Однако такой важный вопрос, как создание эффективной системы профилактики йодной недостаточности и йоддефицитных заболеваний в России, пока окончательно не решен. В статье рассмотрены причины создавшейся ситуации и представлены пути ее преодоления. Ключевые слова: йодная профилактика, йоддефицитные заболевания, ЙДЗ.
Preventive treatment of iodine deficiency diseases in Russia: current situation
Samsonova L. N., Kasatkina E. P.
Preventive treatment of iodine deficiency diseases is one of the immediate problems for society and medicine. Such an important problem as creating an effective preventive system for iodine deficiency and iodine deficiency diseases in Russia so far has not been resolved. This article deals with the reasons of the current situation and the ways to its mastering. Key words: iodine preventive treatment, iodine deficiency diseases.
Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ), по определению ВОЗ, — это все патологические состояния, развивающиеся в популяции в результате йодного дефицита, которые могут быть предотвращены при нормальном потреблении йода.
Проблема йодного дефицита для нашей страны чрезвычайно актуальна, так как практически во всех регионах население подвержено риску формирования ЙДЗ [2].
Спектр ЙДЗ широк и хорошо известен (табл. 1) [16]. Самыми частыми заболеваниями являются эндемический зоб
