CC BY
263
УДК 616.379-008.64-02/-092
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА
В.Н.Гончар, Е.Б.Башнина, Н.В.Ворохобина Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава
ETIOLOGY AND PATHOGENESIS OF DIABETES MELLITUS TYPE 2 IN YOUTH
V.N.Gonchar, E.B.Bashnina, N.V.Vorokhobina Saint-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies. Russia
© В.Н.Гончар, Е.Б.Башнина, Н.В.Ворохобина, 2011 г.
В последние десятилетия наблюдается прогрессивный рост заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа у молодых лиц. Этиологические и патогенетические особенности заболевания, развившегося в молодом возрасте, изучены недостаточно. В настоящей статье приведены современные данные и мнения различных исследователей об этиологических факторах и патогенезе сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, дети, подростки, этиология, патогенез, аутоантитела, инсулинорезистентность, клэмп.
In the last decades there is a progressive increase in incidence of diabetes mellitus type 2 in young persons. Etiologic and pathogenetic features of the disease that developed in youth are poorly investigated.
This article presents current data and opinions of various researchers on the etiological factors and pathogenesis of diabetes mellitus type 2 in children and adolescents.
Key words: diabetes mellitus type 2, children, adolescents, etiology, pathogenesis, autoantibodies, insulinoresistance, clamp.
В последние десятилетия наблюдается прогрессивный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) у молодых лиц. Большинство случаев заболевания, вероятно, связано с аутоиммунным разрушением Р-клеток поджелудочной железы, однако современные мировые данные свидетельствуют о нарастающей распространенности СД, имеющего другие этиологические факторы.
Совершенствование диагностических методов в последние годы, в том числе внедрение в практику генетического исследования, позволили обнаружить значительную распространенность в популяции молодых лиц ятрогенных, моногенных форм заболевания, а также СД 2-го типа. Это изменило взгляд мировой общественности на проблему, которая теперь привлекает пристальное внимание многих исследователей и организаций, в частности Международной Федерации Диабета, Американской Диабетологической Ассоциации.
Проблема СД 2-го типа, развившегося в молодом возрасте, приобретает дополнительную значимость с учетом появляющихся публикаций об ассоциации заболевания с более ранним развитием диабетических осложнений [1].
Данные о распространенности СД 2-го типа среди лиц молодого возраста весьма разнородны. До конца 90-х годов считалось, что неиммуноопосредованный СД у детей встречается лишь в 1-2% случаев. Недавние исследования свидетельствуют о значительно большей его распространенности (8-45%) [2, 3]. Также имеются данные о высокой распространенности
в популяции детей метаболического синдрома [4]. Указывается, что клиническое течение разных видов СД может быть сходным, и в ряде случаев детям с впервые выявленным СД 2-го типа ошибочно устанавливается диагноз 1-го типа заболевания.
Существует не так много популяционных исследований по распространенности СД 2-го типа у лиц молодого возраста. Согласно результатам одного из них в Великобритании заболеваемость составила 0,53 случая на 100 000 населения в год среди детей до 17 лет [4, 5]. Аналогичное исследование, проведенное в США, выявило значительно большую заболеваемость: 8,1 для детей в возрасте 10-14 лет и 11,8 для лиц 15-ти — 19-ти лет на 100 000 населения в год [6]. В Канаде частота выявления новых случаев СД 2-го типа среди детей до 18-ти лет составила 1,54 на 100 000 населения в год [7], в Токио — 2,63 [7, 8].
Распределение пациентов по полу варьирует от 1:4 — 1:6 у коренных североамериканцев до 1:1 у азиатов и ливийских арабов. Интересно, что в популяции Токио у учеников начальных классов школы заболеваемость была выше, чем у учеников средних классов (6,43 и 0,78 на 100 000 человек соответственно), притом в первой группе соотношение мужчин к женщинам было 1:1,19, а во второй — 1:1,56. Средний возраст пациентов на момент выявления СД 2-го типа составляет примерно 13,5 лет [9].
Вероятно, такая вариабельность данных по распространенности СД 2-го типа у молодых связана с различиями в генофонде изучаемой популяции и отсутствием единых диагностических критериев заболевания.
Известно, что одним из факторов риска развития СД 2-го типа у взрослых являются генетические факторы. Это явление действительно и для детей: многие авторы, изучающие распространенность СД 2-го типа у молодых, обращают внимание, что имеются значительные отличия заболеваемости среди лиц различной этнической принадлежности. В популяции негров африканского происхождения, североамериканцев, мексиканцев, японцев, индейцев племён Пима и Навахо среди всех случаев впервые выявленного СД до 80% случаев могут быть обусловлены 2-м типом заболевания [10]. Между тем, в Швейцарии только 0,5% новых случаев СД составляет 2-й тип [11].
Однако скорость увеличения распространенности заболевания нельзя объяснить только накоплением в популяции генетических предрасполагающих факторов. Вероятно, это явление в большей степени обусловлено перееданием, ожирением и малоподвижным образом жизни — изменением образа жизни населения в сторону «западного» [12, 13, 14]. Именно поэтому прирост общего числа больных СД 2-го типа в мире в последующие годы ожидается преимущественно за счет популяции развивающихся стран, в том числе России.
По данным разных авторов, у детей, страдающих СД 2-го типа, ожирение имеется в 85-95% [3]. Распространенность избытка массы тела и ожирения растет как в популяции взрослых, так и среди детей и подростков. Международная комиссия по изучению ожирения [International Obesity Task Force (IOTF)] указывает, что примерно 30% детей в возрасте от 5 до 17 лет в США или около 20% в Европе страдают избытком веса и ожирением. Распространенность ожирения среди жителей Африки и Азии несколько ниже, однако в настоящее время появляются сообщения о прогрессивном росте этих показателей [15].
Патогенетические особенности СД 2-го типа у молодых далеки от понимания. Результаты различных исследований часто противоречат друг другу. Изучая патогенез СД 2-го типа у детей и подростков, Tfayli называет заболевание «хамелеоном, который меняет окраску, как только мы подумаем, что открыли что-то новое» [16].
По аналогии со знаниями о СД 2-го типа у взрослых главными звеньями патогенеза заболевания, развившегося у молодых, считаются инсулинорезистент-ность и нарушение секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы.
Данные литературы по выраженности инсулиноре-зистентности у молодых пациентов с СД 2-го типа противоречивы. Некоторыми авторами было обнаружено, что чувствительность к инсулину у детей с ожирением при СД 2-го типа в 2-4 раза ниже, чем у детей при нормальной толерантности к глюкозе. Другими исследователями, сравнивавшими аналогичные группы пациентов, не было выявлено различий в степени инсулинорезистентности.
В настоящее время считается, что обязательным условием развития СД 2-го типа является нарушение секреции инсулина. Данные о выраженности недостаточности функции р-клеток у пациентов молодого воз-
раста также противоречивы. Некоторые исследователи выявили явное нарушение секреции инсулина, другие — относительно сохранную функцию р-клеток. Стоит отметить, что золотым стандартом для изучения секреции инсулина является гипергликемичес-кий клэмп-тест, в то время как большинство исследователей, не получивших данных за нарушение секреции инсулина, использовали альтернативный метод оценки — внутривенный тест на толерантность к глюкозе. Диагностические возможности последней пробы не изучались в популяции детей. Также необходимо отметить, что отсутствие конценсуса по этому поводу может быть обусловлено малой выборкой пациентов, участвовавших в исследовании (от 6 до 22 человек).
Еще один сложный и неоднозначный вопрос, возникающий при изучении СД 2-го типа у молодых — выявление аутоантител к инсулину и компонентам Р-клеток. Исследования показывают, что в случае установления диагноза СД 2-го типа по клиническим признакам (ожирение, acantosis negricans, семейный анамнез заболевания) от 10 до 75% пациентов имеют в крови аутоантитела. Так, антитела к клеточно-поверхностному антигену (ICA) обнаруживались в 5-8% случаев, к глутаматдекарбоксилазе (GAD) — в 8-32%, к IA-2 — в 8-42%, к инсулину — в 5-35% случаев. У 11% молодых пациентов с установленным диагнозом СД 2-го типа обнаруживались все 4 из перечисленных видов аутоантител. Этот вариант заболевания в литературе называют аутоиммунным СД 2-го типа, «гибридным» диабетом, СД типа 1,5, смешанным диабетом, двойным диабетом, аутоиммунным диабетом молодых с отсроченным началом (late onset autoimmune diabetes of the young [LADY]) [16].
Под разряд такого заболевания подпадают 3 ситуации: СД 2-го типа с выявленными в крови пациентов аутоантителами к компонентам р-клеток, медленно прогрессирующий СД 1-го типа и истинный «двойной» СД, при котором оба типа заболевания сочетаются друг с другом.
Медленно прогрессирующий СД 1-го типа или латентный аутоиммунный диабет взрослых развивается вследствие аутоиммунного разрушения р-клеток, однако этот процесс происходит более длительное время. Инсулинорезистентность обычно не выражена у больных, поэтому в типичном случае заболевание не сочетается с ожирением.
Пациенты с истинным «двойным» сахарным диабетом, то есть сочетанием двух основных типов заболевания, имеют аутоантитела в крови, что указывает на аутоиммунное разрушение р-клеток поджелудочной железы, и инсулинорезистентность. Наличие ин-сулинорезистентности подразумевает то, что «двойной» сахарный диабет часто сочетается с ожирением.
Ввиду того, что аутоантитела в крови могут выявляться и в популяции здоровых, нельзя исключить вариант их наличия у больных классическим СД 2-го типа, в случае которого основным звеном патогенеза заболевания служит инсулинорезистентность. Как предполагают исследователи, аутоиммунный процесс разрушения р-клеток протекает очень медленно. С другой
стороны, необходимо отметить, что в популяции лиц с установленным диагнозом СД 2-го типа аутоантитела к компонентам р-клеток встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. Для объяснения этого явления можно предложить 2 гипотезы. р-клетки могут повреждаться механизмом глюкозотоксичности при гипергликемии, таким образом, их антигены могут попадать в кровь. В таком случае аутоантитела могут только служить маркером попадания в кровь антигенов р-клеток, а не аутоиммунного процесса. Второе возможное объяснение более частого выявления аутоантител в крови больных с СД 2-го типа — трудности дифференциальной диагностики разных типов СД, результирующие в гиподиагностике аутоиммунного СД.
Множеством исследователей не было обнаружено различий в каких-либо показателях при сравнении групп пациентов, у которых обнаруживались аутоантитела, и больных, у которых они отсутствовали [16]. Стоит отметить, что многие специалисты при выявлении у пациента аутоантител не включали их в исследование, считая это явным признаком СД 1-го типа. Дифференциальная диагностика СД 1-го и 2-го типов важна в связи с необходимостью выбора метода лечения.
Tfayli и Arslanian, используя гиперинсулинемичес-кий — эугликемический и гипергликемический клэмп-тесты выявили в группе пациентов с аутоантителами значительное нарушение секреции инсулина Р-клетками, а в группе без аутоантител — значительную инсулинорезистентность [16]. Кроме того, в первой группе чаще выявлялись кетонемия и кетонурия. Эти данные свидетельствуют о том, что при выявлении у пациента аутоантител представляется целесообразным устанавливать диагноз СД 1-го типа.
Отсутствие однозначных данных при изучении патогенетических особенностей течения СД 2-го типа у детей и подростков, вероятно, связано с малым количеством исследований, небольшой выборкой пациентов и ее неоднородностью по длительности заболевания, возрасту пациентов, их этнической принадлежности, а также отсутствием единых критериев установления диагноза [16]. Между тем, пациенты, у которых заболевание развилось в более молодом возрасте, имеют более высокий риск развития хронических инвали-дизирующих осложнений сахарного диабета в течение жизни. Это говорит о том, что дальнейшее изучение патогенетических особенностей и этиологических факторов СД 2-го типа у молодых имеет большую важность для разработки алгоритмов диагностики и лечения, а также оценки прогноза для таких больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pinhas-Hamiel O, ZeitlerP. Acute and chronic complications of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 1823-1831.
2. Cox D., Polvado K.J. Type 2 diabetes in children and adolescents. Literature shows screening is overlooked // Adv. Nurse Pract. — 2008. — Vol. 16. — № 11. — P. 43-45.
3. American Diabetes Association. Type 2 Diabetes in Children and Adolescents // Pediatrics. — 2000. — Vol. 105. — № 3. — P. 671-680.
4. Nelson RA, Bremer AA. Insulin resistance and metabolic syndrome in the pediatric population // Metab. Syndr. Relat. Disord. — 2010. — Vol. 8. — № 1. — P. 1-14.
5. Haines L., Wan K.C., Lynn R., Barrett T.G., ShieldJ.P. Rising incidence of type 2 diabetes in children in the U.K. // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 1097-1101.
6. Writing Group for the SEARCH for Diabetes in Youth Study Group, Dabelea D., Bell R.A., D’Agostino R.B. Jr., Imperatore G., Johansen J.M. et al. Incidence of diabetes in youth in the United States // J.A.M.A. — 2007. — Vol. 297. — P. 2716-2724.
7. Amed S., Dean HJ., Panagiotopoulos C., Sellers E.A., Hadjiyannakis S., Laubscher T.A. et al. Type 2 Diabetes, Medication-Induced Diabetes, and Monogenic Diabetes in Canadian Children. A prospective national surveillance study // Diabetes Care. — 2010. — Vol. 33. — № 4. — P. 786-791.
8. Urakami T., Kubota S., Nitadori Y., Harada K., Owada M., Kitagawa T. Annual Incidence and Clinical Characteristics of Type 2 Diabetes in Children as Detected by Urine Glucose Screening in the Tokyo Metropolitan Area // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — № 8. — P. 1876-1881.
9. Rosenbloom A.L., Silverstein J.H., Amemiya S., Zeitler P., Klingensmith G. Type 2 diabetes in the child and adolescent // Pediatric Diabetes. — 2009. — Vol. 10. — Suppl. 12. — P. 17-32.
10. Dabelea D., DeGroat J., Sorrelman C., Glass M., Percy C.A., Avery C. et al. Diabetes in Navajo Youth. Prevalence, incidence, and clinical characteristics: the SEARCH for Diabetes in Youth Study // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — Suppl. 2. — P. S141-S147.
11. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 1047-1053.
12. He Y., Ma G., Zhai F., Li Y., Hu Y., Feskens E.J., Yang X. Dietary patterns and glucose tolerance abnormalities in Chinese adults // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — № 11. — P. 1972-1976.
13. Fretts A.M., Howard B.V., Kriska A.M., Smith N.L., Lumley T., Lee E.T., Russell M., Siscovick D. Physical activity and incident diabetes in American Indians: the Strong Heart Study // Am. J. Epidemiol. — 2009. — Vol. 170. — № 5. — P. 632-639.
14. Hu F.B., Malik V.S. Sugar-sweetened beverages and risk of obesity and type 2 diabetes: epidemiologic evidence // Physiol Behav. — 2010. — Vol. 100. —№ 1. — P. 47-54.
15. Obesity Working Group: Quak S.H., Furnes R., Lavine J., Baur L.A. Obesity in Children and Adolescents // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2008. — Vol. 47. — № 2. — P. 254-259.
16. Tfayli H., Arslanian S. Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus in youth: the evolving chameleon // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2009. — Vol. 53. — №2. — P. 165-174.
