CC BY
55
И ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Эсциталопрам в фармакотерапии психических расстройств у пациентов с COVID-19
Ассанович М.А.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Assanovich M.A.
Grodno State Medical University, Belarus
Escitalopram in pharmacotherapy of mental disorders in patients with COVID-19
Резюме. В период пандемии COVID-19 существенно увеличилась частота депрессивных и тревожных расстройств, вызываемых действием SARS-CoV-2 и цитокинов на центральную нервную систему психосоциальными стрессовыми последствиями пандемии. Среди психофармакологических препаратов, используемых при COVID-19, хорошо зарекомендовали себя антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Учитывая необходимость полифармакотерапии при COVID-19, лучшим выбором среди антидепрессантов является эсциталопрам. Препарат назначается 1 раз в день в дозе 10-20 мг/сутки. Минимальный курс терапии составляет 8 недель. Эсциталопрам хорошо переносится, побочные эффекты редки и не значимы, не имеет значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, используемыми в терапии COVID-19. Эсциталопрам имеет высокую эффективность в редукции депрессивных и тревожных симптомов, обнаруживает ноотропные свойства, проявляет антивирусную активность, снижает риск перевода пациентов с COVID-19 на ИВЛ и наступление летального исхода. Вследствие своих фармакокинетических и терапевтических свойств эсциталопрам может быть рекомендован как антидепрессант первого выбора для терапии психических расстройств врачами общей практики в период пандемии COVID-19. Ключевые слова.: COVID-19, SARS-CoV-2, эсциталопрам, депрессия, цитокины.
Медицинские новости. — 2021. — №1. — С.59—62. Summary. During the COVID-19 pandemic, frequency of depressive and anxiety disorders caused by the influence of SARS-CoV-2 and cytokines on the central nervous system, psychosocial stressful consequences of the pandemic significantly increased. Among psychophaimacologicalmedicines used in COVID-19, SSRI antidepressants have proven themselves well. Given need for polypharmacotherapy in COVD-19, escitalopram is the best antidepressant choice. The medicine is prescribed once a day at a dose of 10-20 mg per day Minimum course of therapy is 8 weeks. Escitalopram is well tolerated, side effects are rare and insignificant, and has no significant drug interactions with medicines used in the therapy of COVID-19. Escitalopram is highly effective in reducing depressive and anxiety symptoms, exhibits nootropic properties, exhibits antiviral activity, and reduces the risk of transferring patients with COVID-19 to mechanical ventilation and the onset of death. Due to its pharmacokinetic and therapeutic properties, escttalopram could be recommended as the first choice antidepressant for the treatmentof mental disorders by general practitioners during the COVID-19 pandemic. Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, escitalopram, depression, cytokines. Meditsinskie novosti. - 2021. - N1. - P.59-62.
В период пандемии COVID-19 значительно возросла частота развития различных психиатрических проблем. Психологические нарушения и психические расстройства при COVID-19 обусловлены провоцированием обострения хронических психических расстройств, повреждающим влиянием вируса SARS-CoV-2 на центральную нервную систему (ЦНС), нарушением психического состояния вследствие самого факта заболевания COVID-19, воздействием социальных последствий коронавирусной пандемии (изоляция, карантин, изменение образа жизни) [13]. У пациентов, перенесших COVID-19, с высокой частотой регистрируются симптомы посттравматического стрессового расстройства. Опасения и страхи по поводу возможного заражения коронави-русной инфекцией предрасполагают к развитию в последующем посттравматического расстройства и депрессии [13]. Часто у пациентов с COVID-19 выявляются суицидальные мысли. В целом уровень суицидов в течение пандемии увеличился на 20-30%. Симптомы тревоги, депрессии, нарушения сна при COVID-19 могут также являться побочными эффектами антивирусной терапии [3, 13].
Коронавирус может попадать в ЦНС путем аксонального транспорта и с кровотоком. В ЦНС вирус связывается с рецепторами АСЕ2, которые локализуются в эндотелии церебральных капилляров, глиальных клетках и нейронах. Свидетельством поражения ЦНС при COVID-19 служит такой ранний симптом, как отсутствие обоняния, связанный с попаданием НСМ в обонятельную кору по аксонам. Транспорт вируса по сенсорным ветвям тройничного и блуждающего нервов может приводить к вирусной инвазии ствола, вышестоящих отделов головного мозга, мозжечка. У пациентов с COVID-19 регистрируются различные неврологические и психиатрические симптомы. Цереброваскулярные нарушения могут быть вызваны цитокиновым штормом, снижением тромбоцитов и гипоксическими явлениями. Положение усугубляется нарушением регуляции общего гомеостаза. Инфицированные глиальные клетки и нейроны способны секретировать воспалительные цитоки-ны, вызывая отек, демиелинизацию, что приводит к долгосрочным неврологическим и психиатрическим последствиям. Инфицирование SARS-CoV-2 дыхательных и сосудодвигательных центров
ствола головного мозга способствует развитию дыхательной недостаточности и летального исхода [13].
Вирус SARS-CoV-2 проникает в ЦНС, вызывая нейровоспалительные реакции и выделение цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-1р). Цитокины активируют гипоталамо-гипофизар-но-адреналовую ось, что приводит к повышению уровня глюкокортикоидов. Цитокины и эндогенный кортизол в повышенных концентрациях оказывают токсическое действие на нейроны, запуская паттерн депрессивных симптомов [2, 18]. Во многих исследованиях установлена связь депрессии и иммунитета [3, 13, 14]. При депрессии снижается естественная активность иммунных клеток-киллеров [14]. Отмечена роль цитокина индолеамина диоксигеназы, который расщепляет триптофан, являющийся необходимым фактором синтеза серотонина. Депрессивные симптомы развиваются в результате цитокиновой активации кинурениновой системы, истощения системы триптофана, развития оксидативного стресса, падения уровня мозгового трофического фактора и значительного снижения нейропластич-ности [2, 18].
№1 • 2021
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Психиатрические проблемы, связанные с пандемией COVID-19, обусловлены не только развитием первичных психических расстройств в результате действия вируса SARS-CoV-2 на головной мозг но и психосоциальными стрессовыми последствиями пандемии. Многие психиатрические пациенты с хроническими психическими расстройствами заражаются COVID-19. Значительное число пациентов с COVID-19 имеют психиатрические симптомы, включающие тревогу, страх, депрессию, нарушения сна в связи с побочными действиями антивирусных препаратов [25].
COVID-19 привнес серьезные осложнения в жизнь людей, изменил ритм жизни, привычки. Особенно уязвимыми к этим изменениям стали пациенты с психическими расстройствами. Необходимость соблюдения карантинных мероприятий, социальной изоляции предрасполагает к обострению хронических психических расстройств [6]. Отсюда следует, что психиатрические пациенты, страдающие COVID-19, даже вне острых психических расстройств, должны получать наряду с антивирусной психофармакотерапию, в противном случае высока вероятность обострения хронического психического расстройства. С другой стороны, пациенты непсихиатрического профиля, имеющие COVID-19, должны принимать в дополнение к специфической антивирусной терапии также и психофармакологические препараты для купирования сопутствующих депрессивных и тревожных симптомов [3, 13, 25].
Среди групп психофармакологических препаратов, используемых для терапии психических расстройств, коморбидных COVID-19, особую популярность имеют антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). COVID-19 сопровождается чрезмерной воспалительной реакцией, выделением большого количества цитокинов, оказывающих токсическое действие на головной мозг. Установлено, что назначение антидепрессантов СИОЗС пациентам с депрессией и COVID-19 снижает уровень развития воспалительных процессов. Прием антидепрессантов из группы СИОЗС ассоциирован со снижением в плазме крови уровня про-воспалительных цитокинов (IL -6, TNF -а, CCL2). Антидепрессанты из группы СИОЗС подавляют микроглиальный синтез фактора некроза опухоли TNF -а посредством регуляции цАМФ [7]. Известно
также, что лимфоциты вырабатывают высокоафинный транспортер серотонина, имеющий такие же свойства, как и транспортер серотонина, синтезируемый 5НТ-нейронами. 5НТ-нейроны стимулируют активность естественных иммунных клеток-киллеров посредством активации 5-НТ1А-рецепторов, локализующихся на мононуклеарах. Прием антидепрессантов из группы СИОЗС устраняет не только депрессивные симптомы, но и путем стимуляции 5-НТ1А-рецепторов повышает активность естественных клеток-киллеров, действующих на вирусные агенты [14].
Пациенты с COVID-19 относятся не только к группе зрелого и пожилого возраста, но также включают и молодых лиц с различными соматическими заболеваниями (ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет). Многие из этих пациентов длительное время принимали фармакологические препараты в различных комбинациях. Ухудшение течения коронавирусной инфекции, развитие осложнений приводят к необходимости проведения интенсивной терапии, искусственной вентиляции легких на фоне седации пациента. В тяжелых случаях развивается полиорганная недостаточность, требующая проведения полифармакотерапии. Назначение большого количества препаратов создает высокий риск межлекарственных взаимодействий. Межлекарственные взаимодействия обусловлены фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями препаратов. Помимо специфических особенностей, присущих фармакологическим препаратам, COVID-19 включает значительно выраженный воспалительный процесс, который изменяет фарма-кокинетические свойства препаратов. Согласно последним руководствам и рекомендациям, риск межлекарственного взаимодействия должен систематически оцениваться в терапии СО^-19. Необходимо четко знать фармакокинетические и фармакодинамические особенности каждого назначаемого препарата и эффекты его взаимодействия с другими лекарствами [9]. Следует отдавать предпочтение препаратам, у которых отсутствует или слабо выражено взаимодействие с цитохромом Р450, чтобы избежать взаимодействия с антивирусными препаратами, метаболизируемыми цитохромами Р34А и P2D6 [13, 25].
Одним из перспективных препаратов из группы антидепрессантов СИОЗС, рекомендованным для назначения пациентам с психическими расстройствами и
COVID-19, является эсциталопрам (в Республике Беларусь зарегистрирован под названием «Позитива», производитель -компания «Сандоз»). Рассмотрим особенности этого препарата применительно к назначению пациентам с COVID-19.
Эсциталопрам - S-энантиомер рацемического антидепрессанта из группы СИОЗС цитолапрама. Цитало-прам введен в клиническую практику еще в 1989 году. С того времени около 35 млн пациентов прошли терапию этим препаратом. Рацемический ци-талопрам прочно утвердился в списке антидепрессантов из группы СИОЗС как безопасный и хорошо переносимый препарат. Эсциталопрам, представляющий собой S-изомер циталопрама, позволяет уменьшить дозировку препарата вдвое, поскольку терапевтический эффект ци-талопрама опосредуется исключительно S-энантиомером, то есть эсциталопра-мом. В физиологических концентрациях R-энантиомер циталопрама не имеет необходимой активности для подавления обратного захвата серотонина и даже может противодействовать S-энантиомеру. Диметил метаболит R-энантиомера в слабой степени подавляет систему цитохрома Р450. Способность подавлять обратный захват серотонина эсциталопрама в два раза выше, чем у циталопрама. Среди всех антидепрессантов из группы СИОЗС эсциталопрам имеет наиболее высокую селективность в отношении связывания белка-транспортера серотонина [12, 15, 23]. Уникальность эсциталопрама состоит в особенностях связывания транспортера серотонина. Препарат связывает как первичный, так и вторичный аллостериче-ские сайты. Этим объясняется его более высокая эффективность при умеренной и тяжелой депрессии по сравнению с ци-талопрамом и пароксетином [14].
Эсциталопрам принимается перо-рально 1 раз день независимо от приема пищи. Препарат быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 3 часа. Биодоступность составляет 80%. Стабильная концентрация в плазме крови формируется через 7-10 дней приема. Эсциталопрам широко распределяется по тканям организма. Слабо связывается с белком (в среднем 56%), что обусловливает низкую способность к заместительному лекарственному взаимодействию. Эсциталопрам преимущественно метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с мочой. Биотрансформация осуществляется
путем оксидативного метаболизма, деаминации, дегидрирования и глюко-уронидной конъюгации. Метаболиты препарата клинически не активны. Период полувыведения составляет 27-33 часа. Фармакокинетика и метаболизм препарата не зависят от возраста и пола. Эсциталопрам в незначительной степени влияет на изоэнзимы CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4, не обнаруживая лекарственных взаимодействий с веществами, мета-болизируемыми перечисленными изо-энзимами. Эсциталопрам практически не оказывает влияния на фармакокине-тику других психофармакологических препаратов. В целом, он демонстрирует линейную и дозозависимую фармакоки-нетику. Вследствие низкого связывания с белками и слабого ингибирования системы цитохрома Р450 эсциталопрам не вступает в значимые лекарственные взаимодействия с другими лекарствами [15]. Препарат назначается в дозировках 10-20 мг/сутки, хорошо переносится и отмечает высокую эффективность в терапии депрессии и тревожных расстройств. Терапевтический эффект проявляется в течение 1-2 недель приема препарата. Стартовая доза составляет 10 мг/сутки. Данная дозировка у большинства пациентов вызывает терапевтический ответ без значимых побочных явлений [12, 15, 23].
Пандемия COVID-19 наложила отпечаток на условия оказания медицинской, в том числе психиатрической помощи. Профильные специалисты в сфере охраны психического здоровья стали менее доступны. С другой стороны, возросла значимость врачей общей практики, семейных врачей в оказании психиатрической помощи пациентам. Отсюда следует необходимость назначения психофармакологических препаратов с безопасным профилем действия, удобным режимом дозирования, минимумом влияния на систему цитохрома Р450, хорошей переносимостью. Среди антидепрессантов вышеуказанным требованиям полностью соответствует эсциталопрам [17]. В ряде исследований эсциталопрам назначался пациентам с умеренной и тяжелой депрессией в общемедицинской сети в гибких дозах 10-20 мг/сутки в течение 8 недель. Более половины пациентов продемонстрировали значимый терапевтический ответ. При этом 85% пациентов страдали рекуррентной депрессией. Препарат хорошо переносился. Частота побочных эффектов не превышала таковую в группе плацебо. Среди побочных эффектов наиболее часто пациенты отмечали головную
боль и тошноту в первые две недели приема препарата. Следует отметить низкую частоту (6%) сексуальных нарушений у мужчин, нередко встречающихся при приеме антидепрессантов из группы СИОЗС [10, 23].
Эсциталопрам обладает значимым противотревожным эффектом, что актуально для многих людей в период пандемии COVID-19. Анксиолитическое действие препарата установлено при социальной фобии, генерализованном тревожном расстройстве, тревожных проявлениях депрессии. Препарат снижает частоту возникновения панических атак, тяжесть тревоги ожидания при паническом расстройстве [20]. В работе J. Davidson и соавт. исследовали эффективность эс-циталопрама в терапии генерализованного тревожного расстройства. Эсциталопрам показал высокую эффективность в редукции всех компонентов тревоги. Значимый эффект проявился на второй неделе приема. Половина пациентов обнаружила терапевтический результат на четвертой неделе терапии, 68% пациентов отметили эффект на восьмой неделе приема препарата. Число пациентов, вышедших на ремиссию после восьмой недели терапии, превышало в два раза число лиц в группе плацебо. Дозировка препарата составляла 10 мг/сутки. Частота возникновения побочных эффектов при приеме эсциталопрама не превышала таковую в группе плацебо [4].
Эсциталопрам показал свою эффективность и безопасность при назначении в разных возрастных группах.
В исследовании K. Wagner и соавт. установлена эффективность эсцитало-прама в терапии депрессии у подростков. Препарат хорошо переносился, почти не вызывал побочных эффектов, суицидальных мыслей. Пациенты не отказывались от приема эсциталопрама в течение всего курса терапии [24].
Пожилые люди представляют собой наиболее уязвимую популяцию в плане риска развития психических расстройств в период пандемии COVID-19, чаще всего у них отмечаются тревожные расстройства и депрессия. Высокий риск возникновения указанных расстройств связан с высокой уязвимостью в отношении заражения COVID-19, социальной изоляцией, ограничением социальных контактов и снижением общей активности. Эсциталопрам рекомендован в качестве препарата первого выбора для терапии тревожных и депрессивных расстройств у пожилых людей [11]. Препарат использовался в масштабном
рандомизированном исследовании эффективности и толерантности экспериментальных стратегий терапии для уменьшения риска госпитализации или смерти у амбулаторных пациентов пожилого возраста с COVID-19 [5].
В контексте данных о токсическом и воспалительном поражении ЦНС при COVID-19 представляют интерес результаты исследований ноотропного эффекта эсциталопрама. В работе R. Robinson и соавт. показана высокая эффективность эсциталопрама в предупреждении депрессии и улучшении когнитивных функций у пожилых пациентов, перенесших инсульт. Авторы объяснили эффект эсциталопрама стимуляцией нейрогене-за и синаптогенеза в гиппокампе посредством воздействия на 1А-рецепторы [16]. Исследователи R. Jorge и соавт. также отмечают нейротрофическую функцию антидепрессантов из группы СИОЗС. В их работе показано, что прием эсциталопра-ма пациентами, перенесшими инсульт, вызвал улучшение слуховой и зрительной памяти. Пациенты лучше справлялись с повседневными делами. Ноотропный эффект эсциталопрама проявился независимо от антидепрессивного, не зависел от типа инсульта и механизма его развития. Препарат хорошо переносился пациентами и не вызывал каких-либо побочных эффектов. Нейротрофический эффект эсциталопрама авторы объясняют восстановлением истощенной системы триптофана, стимуляцией нейрогенеза в гиппокампе. Когнитивный эффект эсциталопрама оказался даже выше, чем у ингибиторов холинэстеразы, используемых с целью улучшения когнитивных функций. Длительный прием эсциталопрама способствовал большей выживаемости постинсультных пациентов [8]. Полезность назначения эсциталопрама пациентам пожилого возраста определяется также его способностью предупреждать развитие болезни Альцгеймера. Отмечено, что в результате приема препарата в дозе 20 мг/сутки. У пожилых пациентов произошло снижение уровня амилоидного белка в цереброспинальной жидкости на 10% [19].
Эсциталопрам в большинстве случаев хорошо переносится. К побочным эффектам приема препарата, регистрируемым в клинических исследованиях, относятся диарея, нарушения сна, зевота, головная боль. В ряде клинических исследований частота побочных эффектов не отличалась от таковых при назначении плацебо [4, 8, 10, 16, 20-23].
№1 • 2021
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Единственный момент, который следует учитывать при комбинированном назначении, заключается в том, что эсциталопрам увеличивает интервал QT в дозозависимом режиме. В связи с этим следует избегать совместного назначения эсциталопрама с препаратами, потенциально способными вызывать пируэтную желудочковую тахикардию. В частности, в терапии пациентов с COVID-19 не рекомендуется сочетание эсциталопрама с хлорохином и гидроксихлорохином. Однако терапия COVID-19 при использовании последних длится не дольше 10 дней, поэтому прерывание приема эсциталопрама на такой короткий срок не приведет к обострению депрессии [9]. Следует отметить, что увеличение интервала QT свойственно многим психофармакологическим препаратам. Эсциталопрам здесь не является исключением [6]. С такими препаратами для лечения COVID-19, как нитазоксанид, ремдизивир, рибавирин и тоцилизумаб лекарственные взаимодействия и потенцированные негативные эффекты у эсциталопрама отсутствуют [1].
Особую значимость применительно к психофармакотерапии пациентов с COVID-19 имеют антивирусные свойства эсциталопрама. В работе B. Villoutrex и др. установлено, что химическая формула эсциталопрама сходна с формулой хлорфеноксамина, обладающего антивирусной активностью в отношении вирусов MERS и CARS [22]. Прием эсциталопрама в течение 4 недель вызывает значимое увеличение активности естественных клеток-киллеров. Эти данные подтверждают тезис о том, что серотонинэргические механизмы взаимодействуют с перекис-ными механизмами моноцитов, вызывая возрастание иммунной активности естественных клеток-киллеров [14]. Наконец, в работе N. Hoertel и соавт. на большой выборке пациентов показано, что прием эсциталопрама ассоциирован с низкой вероятностью перевода на ИВЛ и риска летального исхода при COVID-19 [7].
Заключение
Пандемия COVID-19 нанесла существенный удар по психическому здоровью людей. Психиатрические нарушения при данной патологии вызваны прямым действием вируса SARS-CoV-2 на ЦНС, психосоциальными проблемами и побочными действиями антивирусных препаратов. Среди психических расстройств при COVID-19 преобладают депрессивные и тревожные симптомы. Пандемия существенно ограничила воз-
можности получения квалифицированной психиатрической помощи, поэтому увеличилась значимость врачей общей практики в терапии психических расстройств у пациентов с COVID-19. Среди психофармакологических препаратов наиболее часто пациентам с депрессивными, тревожными расстройствами и COVID-19 назначаются антидепрессанты группы СИОЗС. Учитывая назначение специфических антивирусных препаратов, других лекарственных средств для лечения сопутствующих заболеваний, предпочтение следует отдавать антидепрессантам с удобным режимом приема, благоприятным профилем безопасности, хорошей переносимостью и минимумом межлекарственного взаимодействия.
Перечисленным требованиям отвечает антидепрессант эсциталопрам. Данный препарат назначается 1 раз в день в дозе 10 мг/сутки или 20 мг/сутки в случае необходимости. Минимальный курс терапии до получения значимого терапевтического эффекта составляет 8 недель. Препарат хорошо переносится, побочные эффекты - редки и не значимы. Эсциталопрам не имеет лекарственных взаимодействий с антивирусными препаратами, используемыми в терапии COVID-19. Не следует сочетать эсцита-лопрам с хлорохином и гидроксихлоро-хином вследствие потенциального риска пируэтной тахикардии.
Эсциталопрам обладает самой высокой селективностью связывания транспортера серотонина среди всех антидепрессантов группы СИОЗС, имеет высокую эффективность в редукции депрессивных и тревожных симптомов. Помимо антидепрессивного и анкси-олитического эффекта обнаруживает ноотропные свойства, проявляет антивирусную активность, снижает риск перевода пациентов с COVID-19 на ИВЛ и наступление летального исхода. На основании всего изложенного следует рекомендовать эсциталопрам как препарат первого выбора для терапии депрессивных и тревожных симптомов у пациентов с COVID-19 врачами общей практики и в общемедицинской сети в целом.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Bishara D., Kalafatis C., Taylor D. // Therapeutic Advances in Psychopharmacology. - 2020. -Vol.10. - P.1-15.
2. Boucas A.P., Rheinheimer J., Lagopoulos J. // Neu-roscientist. - 2020. - P.1-9.
3. Cullen W., Gulati G., Kelly B.D. // QJM: monthly journal of the Association of Physicians. - 2020. - Vol.5, N113. - P.311-312.
4. Davidson J.RT, Bose A., Korotzer A., et al. // Depression and Anxiety. - 2004. - Vol.4, N19. -P.234-240.
5. Duvignaud A., Lhomme E., Pistone T, et al. // Trials. - 2020. - Vol.1, N21. - P.20-22.
6. Hernández-Gómez A., Andrade-González N., Lahera G., et al. // Journal of Affective Disorders. -2021. - Vol.279. - P.117—121.
7. Hoertel N., Rico M.S., Vernet R., et al. Association between SSRI Antidepressant Use and Reduced Risk of Intubation or Death in Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019: a Multicenter Retrospective Observational Study Running title: SSRI use and Risk of Intubation or Death in COVID-19 // medRxiv [Электронный ресурс]. https:// doi.org/10.1101/2020.07.09.20143339 (Date of access: 06.12.2020).
8. Jorge R.E., Acion L., Moser D., et al. // Archives of General Psychiatry. - 2010. - Vol.2, N67. - P.187-196.
9. Lemaitre F, Solas C., Grégoire M., et al. // Fundamental and Clinical Pharmacology. - 2020. -Vol.5, N34. - P.530-547.
10. Lepola U.M., Loft H., Reines E.H. // International Clinical Psychopharmacology. - 2003. - Vol.4, N18. - P.211-217.
11. Mehra A., Rani S., Sahoo S., et al. // Asian Journal of Psychiatry. - 2020. - Vol.51. - P.102114.
12. Moore N., Verdoux H., Fantino B. // International Clinical Psychopharmacology. - 2005. - Vol.3, N20. - P.131-137.
13. Orsini A., Corsi M., Santangelo A., et al. // Neurological Sciences. - 2020. - Vol.9, N41. -P.2353-2366.
14. Park E.J., Lee J.H., Jeong D.C., et al. // International Immunopharmacology. - 2015. - Vol.1, N28. - P.409-413.
15. Rao N. // Clinical Pharmacokinetics. - 2007. -Vol.46, N4. - P.281-290.
16. Robinson R.G., Jorge R.E., Long J. // American Journal of Geriatric Psychiatry. - 2017. - Vol.5, N25. - P.512-519.
17. Rohilla J., Tak P., Jhanwar S., et al. // Journal of Family Medicine and Primary Care. - 2020. - Vol.6, N2. - P.169-170.
18. Schiepers O.J.G., Wichers M.C., Maes M. // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2005. - Vol.29, N2. -P.201-217.
19. Sheline YI., Snider B.J., Beer J.C., et al. // Neurorlogy. - 2020. - Vol.95, N19. - P.2658-2665.
20. Stahl S.M., Gergel I., Li D. // Journal of Clinical Psychiatry. - 2003. - Vol.11, N64. - P.1322-1327.
21. Uher R., Farmer A., Henigsberg N., et al. // British Journal of Psychiatry. - 2009. - Vol.3, N195. -P.202-210.
22. Villoutreix B.O., Beaune P.H., Tamouza R., et al. // Drug Discovery Today. - 2020. - Vol.25, N8. -P.1287-1290.
23. Wade A., Michael Lemming O., Bang Hedegaard K. // International Clinical Psychopharmacology. - 2002. -Vol.3, N17. - P.95-102.
24. Wagner K.D., Jonas J., Findling R.L., et al. // Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. - 2006. - Vol.3, N45. -P.280-288.
25. Zhang K., Zhou X., Liu H., et al. // British Journal of Psychiatry. - 2020. - Vol.1, N217. - P.351.
Поступила 04.01.2021 г.
Статья подготовлена при поддержке компании Сандоз.
BY2101048177
