CC BY
76
© Коллектив авторов, 2019 Богданова И.М., Болтовская М.Н.
Естественная селекция эмбрионов человека: иммунные механизмы контроля качества
ФГБНУ «НИИ морфологии человека» Минобрнауки России, 117418, Москва, Россия
Иммунная система матери вовлечена во все этапы репродуктивного процесса от зачатия до имплантации эмбриона и развития плаценты. Клетки иммунной системы распознают антигены и другие сигнальные молекулы семенной жидкости, эмбрионов и плаценты. В экспериментах на мышах было установлено, что при зачатии семенная жидкость в репродуктивном тракте самок индуцирует иммунный ответ, разрешающий или отменяющий беременность, т. е. контролирующий качество преимплантационных эмбрионов, а также запускает цепь событий, оказывающих влияние на последующее развитие плода. В частности, семенная жидкость инициирует процессы иммунной адаптации, необходимые для становления толерантности к трансплантационным антигенам отца (антигены главного комплекса гистосовместимости, или БЬЛ, человека), представленным в сперматозоидах и наследуемым плодом. В оценке качества преимплантационных эмбрионов, а также в их селекции важная роль отводится децидуализированному эндометрию матки. В процессе деци-дуализации эндометриальные стромальные клетки (ЭСК) приобретают уникальную способность распознавать имплантирующиеся дефектные эмбрионы и элиминировать их, т. е. функционировать как биосенсор качества эмбрионов. Успех имплантации зависит от тесного взаимодействия бластоцисты и эндометрия матки, опосредуемого локально секретируемыми факторами. Важная функция деци-дуализированного эндометрия - временное приобретение рецептивного фенотипа, необходимое для внедрения бластоцисты в матку. Очевидно, отмена сенсорной функции связана с невозможностью эндометрия достигать рецептивного статуса, что является одной из причин бесплодия. В исследованиях, посвященных изучению природы и механизмов привычного невынашивания беременности, получены доказательства в поддержку гипотезы, согласно которой первопричиной данной патологии является нарушение контроля качества эмбрионов, что позволяет дефектным эмбрионам, предназначенным к удалению, беспрепятственно имплантироваться в матку и проявляться клинически как рецидивирующий выкидыш. Полагают, что дисбаланс регуляторных сигналов, которые контролируют дифференцировку ЭСК в специализированные децидуальные клетки, может лежать в основе данной патологии.
Ключевые слова: беременность; преимплантационные эмбрионы; иммунная система; естественная селекция; обзор
Статья поступила 10.11.2018. Принята в печать 16.11.2018.
Для цитирования: Богданова И.М., Болтовская М.Н. Естественная селекция эмбрионов человека: иммунные механизмы контроля качества. Иммунология. 2019; 40 (1): 68-73. |1ог 10.24411/0206-4952-2019-11008.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для корреспонденции
Болтовская Марина Николаевна -доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории патологии репродукции ФГБНУ «НИИ морфологии человека» Минобрнауки России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9751-2066
Bogdanova I.M., Boltovskaya M.N.
Natural selection of human embryos: immune mechanisms of quality control
Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russia
The maternal immune system is involved in all stages of the reproductive process from conception to the implantation of the embryo and the development of the placenta and fetus. Cells of the immune system recognize antigens and other signaling molecules of seminal fluid, embryos and placenta. In experiments on mice, it was found that when conceiving, seminal fluid in the reproductive tract of females induces an immune response that allows or cancels pregnancy, i.e. controls the quality of preimplantation embryos, as well as a chain of events that affect the subsequent development of the fetus. In particular, the seminal fluid initiates the processes of immune adaptation necessary for the development of tolerance to the father's transplantation antigens (antigens of the major histocompatibility complex or human HLA), represented in the seminal fluid and inherited by the fetus. The decidualized endometrium of the uterus plays an important role in assessing the quality of preimplantation embryos, as well as in their selection. In the process of decidualization, endometrial stromal cells (ESCs) acquire a unique ability to recognize and eliminate implantable defective embryos, that is, to function as a biosensor for the quality of embryos. The success of
For correspondence
Boltovskaya Marina N. -PhD, Professor, Head of Reproductive Pathology Laboratory, Research Institute of Human Morphology E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9751-2066
implantation depends on the close interaction ofthe blastocyst and the endometrium of the uterus mediated by locally secreted factors. An important function of the decidualized endometrium is the temporary acquisition of the receptive phenotype, which is necessary for the introduction of the blastocyst into the uterus. It is believed that the abolition of sensory function is associated with the inability of the endometrium to achieve receptive status, which is one of the causes of infertility. In studies on the nature and mechanisms of habitual miscarriage, evidence was obtained in support of the hypothesis that the root cause of this pathology is abnormal quality control, which allows defective embryos to be removed to implant freely in the uterus and manifests clinically as a recurrent miscarriage. It is believed that this pathology can be based on an imbalance of regulatory signals that control the differentiation of ESCs into specialized decidual cells.
Keywords: pregnancy; preimplantation embryos; immune system; natural selection; review
Received 10.11.2018. Accepted 16.11.2018.
For citation: Bogdanova I.M., Boltovskaya M.N. Natural selection of human embryos: immune mechanisms of quality control. Immunologiya. 2019; 40 (1): 68-73. doi: 10.24411/0206-4952-2019-11008. (in Russian)
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Репродуктивная эффективность человека значительно ниже, чем у других видов млекопитающих. Вероятность достижения беременности в течение одного менструального цикла, определяемая как ежемесячный процент плодовитости (MFR), составляет 20-30% у человека, в то время как MFR может составлять 80% у бабуинов и 90% у кроликов. Прогресс в использовании вспомогательной репродуктивной техники привел к появлению множества пар, прошедших процедуру оплодотворения яйцеклеток in vitro, но только около половины полученных эмбрионов имплантируются после их переноса в матку и около половины из них теряются вскоре после имплантации. Однако высокая частота периимплантационных потерь связана не только с использованием методов вспомогательной репродукции. Первое указание на высокий периим-плантационный отсев эмбрионов, характерный для человека, связано с исследованием Hertig и соавт. [1], включающим обследование 210 маток, полученных при гистерэктомии после овуляции. Из них только 34 содержали оплодотворенные яйцеклетки, дефектные, полноценные или индифферентные. Развитие чувствительного теста на беременность по определению уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в образцах мочи привело к появлению работы Wilcox и соавт. [2], в которой были исследованы серийные образцы мочи 221 женщины, пытающейся забеременеть в течение 6 мес. При оценке уровня ХГЧ установлено, что имплантация происходит в 19% циклов, но более 1/3 затем теряется, в большинстве случаев до появления клинических признаков зачатия. Около 50% зачатий не приводит к наступлению беременности.
В данном обзоре представлены современные данные, свидетельствующие о важной роли семенной жидкости (СЖ), поступающей в женский репродуктивный тракт при половом сношении, которая не только способствует сохранению сперматозоидов и их способности к оплодотворению, но также содержит сигнальные молекулы, влияющие на репродуктивную физиологию, повышая шансы зачатия и успешной беременности.
Представлены растущее число экспериментальных доказательств, подтверждающих наличие биосенсорного компонента децидуализированного эндометрия, и данные о природе эмбриональных сигналов, детектируемых эндометрием, а также о биологических процессах, с помощью которых эти сигналы участвуют в запуске эндометриального ответа.
Семенная жидкость и иммунная адаптация к беременности
В настоящее время очевидно, что иммунная система матери распознает отцовские ИЬЛ-антигены в СЖ и тканях зародыша и способна генерировать иммунный ответ, приводящий к становлению толерантности к полуалло-генному плоду или к его отторжению. Через слущивание микрочастиц или экзосом синцитиотрофобласт плаценты обеспечивает постоянный источник антигенного материала, который персистирует у матери в течение всего срока беременности. В начале беременности в периферической крови у человека и грызунов обнаружены Т-клетки и антитела, реагирующие с отцовскими антигенами. Эти клетки активированы и начинают пролиферировать с момента зачатия или ранее, когда иммунная система матери впервые экспонирована с ИЬЛ-антигенами отца в СЖ. Инициация и поддержание беременности не всегда желательны, даже у перспективной матери - в случае, если самец-партнер не продуцирует достаточного количества гамет адекватного качества, например, вследствие инфекции, а также в условиях неблагоприятного окружения или при наличии у эмбриона аномалий развития или хромосомных нарушений. Очевидно, что роль материнской иммунной системы на этапе становления беременности должна состоять в том, чтобы эффективно отменять ее дальнейшее развитие в этих условиях. Фракция плазмы СЖ человека содержит многочисленные сигнальные молекулы, включая трансформирующий ростовой фактор (ТРФ)-Р, интерлейкины (ИЛ)-1а, ИЛ-ф, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-17, СХСЬ8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор некроза опухоли (ФНО)-а, фактор роста сосудистого эндо-
телия, а также простагландины и стероидные гормоны, которые взаимодействуют с эпителиальными клетками, выстилающими репродуктивный тракт самки, инициируя экспрессию генов, привлечение лейкоцитов и активацию клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Отрицательная реакция самки на СЖ самца включает приток воспалительных клеток (преимущественно ней-трофилов и макрофагов) в полость репродуктивного тракта самки, которые фагоцитируют и уничтожают поврежденные или медленно двигающиеся сперматозоиды, потенциально отбирая пригодные для оплодотворения яйцеклетки [3-6].
В модельной системе на мышах показано, что ключевой эффект СЖ состоит в активации адаптивного иммунного ответа самки, способствующего наступлению успешной беременности, ассоциированной с установлением толерантности к антигенам самца, опосредуемой Т-клетками. Распознавание Т-клетками самки антигенов самца происходит после того, как эти антигены, представленные дендритными клетками самки, активируют CD4+ и CD8+ Т-клетки в лимфоузлах, дренирующих репродуктивный тракт [7]. На уровень и качество ответа влияет состав СЖ, содержащей антигены, иммунорегу-ляторные адъюванты и другие растворимые факторы, включая ТРФ-Р и простагландин Е. СЖ, характеризующаяся слабой сигнальной активностью, содержит патогены, которые активируют Толл-подобные рецепторы или индуцирует несоответствующий фенотип (низкий уровень экспрессии вспомогательных молекул) в привлеченных воспалительных клетках, что приводит к слабой рецептивности эндометрия и, как следствие, к низкой вероятности наступления беременности. Активированные Т-клетки мигрируют в эндометрий в ответ на индуцируемые СЖ цитокиновые и хемокиновые сигналы. Когда СЖ содержит достаточное количество иммуномодули-рующего цитокина ТРФ-Р, происходит повышение числа супрессорных регуляторных Т-клеток (РТК), которые распознают антигены самца и подавляют иммунное отторжение, индуцируя и поддерживая толерантность матери на аллоантигены самца. СЖ играет ключевую роль в этом процессе. Так, у мышей искусственное зачатие в отсутствие СЖ приводит к нарушению эмбрионального развития. В этих условиях успех имплантации сомнителен. Появляются доказательства, свидетельствующие о подобных эффектах у женщин, когда СЖ индуцирует адаптивный иммунный ответ в тканях шейки матки после контакта при половом сношении. Этот биологический ответ может иметь клиническое значение, объясняя, почему предварительная экспозиция с СЖ при in vitro оплодотворении повышает вероятность наступления беременности. Между самцами существуют индивидуальные колебания состава СЖ, индуцирующей иммунный ответ самки, что может повысить шансы отдельных самцов на получение потомства и обеспечить самкам средство оценки репродуктивного потенциала самцов. Таким образом, способность СЖ генерировать РТК ответ может включать механизм детекции хорошего качества СЖ самками [8-11].
Эндометрий как сенсор качества периимплантационных эмбрионов у человека
Репродуктивный процесс у человека характеризуется высоким уровнем эмбриональных потерь. Предполагается наличие материнской стратегии, направленной на отмену нежелательной имплантации инвазивных, но аномальных или маложизнеспособных эмбрионов. Недавно выдвинутая гипотеза, согласно которой эндометрий является биосенсором, впервые подтверждена в системе сокультивирования эмбрион/децидуализиро-ванные стромальные клетки человека in vitro, а также в экспериментальной модели на мышах in vivo [12].
Процесс децидуализации эндометрия - необходимое условие для развития и поддержания беременности у всех видов млекопитающих с инвазирующимися эмбрионами, включая человека. Децидуализация - пост-овуляторный процесс трансформации эндометриальных стромальных фибробластов в специализированные секреторные децидуальные клетки (ДК) в ответ на подъем уровня прогестерона. В процессе децидуализации стро-мальные клетки приобретают уникальную способность регулировать такие важные процессы, как имплантация, формирование плаценты, инвазия цитотрофобласта, а также препятствуют развитию воспалительного и ок-сидативного стресса и подавляют локальный иммунный ответ матери на отцовские аллоантигены. Кроме того, децидуализированный эндометрий способен распознавать имплантирующиеся дефектные эмбрионы и элиминировать их, т. е. функционировать как биосенсор качества преимплантационных эмбрионов [13].
Одна из важных функций децидуализированного эндометрия - временное приобретение рецептивного фенотипа, необходимого для внедрения компетентной бластоцисты в оптимальное микроокружение в матке. В течение этого короткого периода (~48 ч), известного как окно имплантации, эндометрий экспрессирует эво-люционно консервативный репертуар генов, определяющих ключевые события процесса имплантации. Этот период характеризуется повышением экспрессии некоторых эндометриальных ростовых факторов, цитокинов и других сигнальных молекул [14, 15]. Децидуализиро-ванный эндометрий также обеспечивает сигналы для завершения окна имплантации бластоцисты и определяет способность эндометрия распознавать и элиминировать имплантирующиеся дефектные эмбрионы. К настоящему времени представлено большое количество доказательств, подтверждающих высокий уровень хромосомных аномалий в ранних эмбрионах человека, наличие которых может быть причиной нарушения имплантации после in vivo и in vitro оплодотворения. При оплодотворении in vitro хромосомные аномалии, включая анеу-, поли- и гаплоидию регистрируют в более чем 50% преимплантационных эмбрионов [16]. Используя методику, позволяющую проводить геномный скрининг индивидуальных клеток, E. Vanneste и соавт. [17] показали, что менее 10% эмбрионов на стадии дробления, полученных от фертильных женщин в возрасте до 35 лет,
имеют нормальный кариотип во всех бластомерах, около 50% эмбрионов не содержат нормальных клеток вовсе, а оставшиеся имеют мозаичный крупномасштабный структурный дисбаланс, вызванный преимущественно нерасхождением митотических хромосом. Как полагают, отмена сенсорной функции и неспособность осуществлять естественную селекцию преимпланта-ционных эмбрионов связана с невозможностью эндометрия достигать рецептивного статуса, что является одной из основных причин бесплодия [18, 19]. В то же время пролонгирование рецептивного статуса эндометрия нежелательно, так как может облегчать имплантацию нежизнеспособных эмбрионов, что прямо коррелирует с ранней потерей беременности [20]. Так как сайты имплантации человека недоступны для изучения in vivo по этическим причинам, наши представления о событиях, связанных с ранним сроком беременности, базируются на данных, полученных с использованием экспериментальных генно-инженерных моделей на мышах или на анализе генов, экспрессируемых в эндометрии человека, с целью идентификации факторов, обеспечивающих временный рецептивный фенотип, т. е. готовность матки к принятию бластоцисты. Полученные результаты свидетельствуют о том, что для успешной имплантации необходимы активация эволюционно консервативных факторов транскрипции в эндометрии, таких как HOXA10, STAT3, p53, а также экспрессия ключевых клеточных молекул адгезии и их лигандов (avß3 интегрин, тропонин, L-селектиновый лиганд) и некоторых ростовых факторов и цитокинов, важных для коор-динантного двунаправленного взаимодействия бластоцисты с рецептивным эндометрием матки [21-23].
Доказательства, поддерживающие концепцию существования активной селекции эмбрионов человека при имплантации, получены в работах G. Teklenburg и соавт. [18]. Успех имплантации зависит от диалога между бластоцистой и эндометрием матки, опосредуемого локально секретируемыми факторами. Для изучения механизмов взаимодействия между эмбрионом и деци-дуализированным эндометрием использовали метод со-культивирования единичных бластоцит, помещенных на конфлюентный монослой эндометриальных стромаль-ных клеток (ЭСК), децидуализированных в течение 5 дней воздействием аналога циклического аденозинмо-нофосфата (цАМФ) и медроксипрогестерон ацетата. Определяли уровень 14 секретируемых цитокинов, хемокинов и ростовых факторов, предположительно участвующих в процессе имплантации. Авторы показали, что децидуализующиеся ЭСК продуцируют все тестируемые медиаторы, за исключением интерферона (ИФ)-у. Присутствие эмбриона не влияет на продукцию ИЛ-12, и ИЛ-15, ФНО-а, моноцитарного хемотаксиче-ского белка 1 (МХБ)-1 или хемокинового лиганда 10 (IP-10). Эмбрионы с морфологически подтвержденным нарушением развития индуцируют мощный ответ в популяции ДК, выражающийся в избирательном ингиби-ровании секреции HH-1ß, -6, -10, -17, -18, эотаксина и гепарин-связывающего эпидермального ростового
фактора (ГС-ЭРФ). Очевидно, аномальные эмбрионы человека индуцируют значительно более высокий уровень цитокинового ответа в децидуализирующемся эндометрии, чем эмбрионы высокого качества, чья метаболическая активность и потребление питательных веществ, направленные только на поддержание роста и развития, ограничены, в то время как менее жизнеспособные эмбрионы дополнительно расходуют энергию на восстановление и апоптоз [12, 18, 24]. J.J. Brosens и соавт. [25] показали, что эмбрионы человека с нарушением развития вызывают эндоплазматический стресс-ответ в ДК человека. Наоборот, сигналы, исходящие от компетентных эмбрионов индуцируют активацию генов метаболических ферментов и факторов имплантации [26].
В отдельных экспериментах при сокультивировании эмбрионов с недифференцированными ЭСК регистрируют отсутствие ответа, что подтверждает гипотезу, согласно которой предполагаемая сенсорная функция ассоциирована с децидуальным фенотипом. Тем не менее 8 цитокинов, включая ИЛ-lß, ИЛ-10 и ГС-ЭРФ, накапливаются в течение 3 дней в культуральной среде, но на их продукцию не влияет присутствие развивающихся или замерших эмбрионов.
Исследования природы и кинетики адаптивного иммунного ответа на ранних сроках беременности подтверждают роль лимфоцитов, реагирующих с отцовскими антигенами, в селекции в течение раннего морфогенеза плаценты. У человека успешное развитие беременности полностью зависит от генерирования достаточно большого количества РТК, подавляющих активность Т-хелперов-1 и -17, которые могут неблагоприятно влиять на прогрессирование гестации. У мышей причинная роль этого баланса очевидна, так как истощение РТК приводит к отмене или прерыванию беременности через нарушение процесса имплантации или индукцию выкидыша в зависимости от стадии беременности, в которой проводили истощение РТК. Экспериментально установлено, что РТК играют ключевую роль в фазе имплантации, а не на более поздних этапах беременности, так как истощение РТК пассивным введением анти-СБ25-антител до имплантации приводит к отмене аллогенной беремености у мышей. В то время как СЖ играет важную роль в индукции РТК ответа в начале беременности, поддержание полезного для развития беременности соотношения РТК к Th1 и Th17 после имплантации зависит от сигналов плодного происхождения и находится под контролем факторов микроокружения. Цитокиновое микроокружение при ранней беременности определяет природу непрерывного Т-клеточного ответа, влияющего на иммунную толерантность матери и исход беременности. Например, у мышей ТРФ-ß и ИЛ-10 считаются ключевыми цитокинами, определяющими толерогенный фенотип, в то время как активация Т-клеток, реагирующих с антигенами самца в присутствии ТЫ-цитокинов, приводит к выкидышу. Очевидно, периконцептуальные события и сигналы от СЖ могут продолжать влиять на иммунное микроокружение даже после имплантации зародыша [3].
Биологические доказательства в поддержку эмбриональной селекции получены в исследованиях, посвященных изучению природы и механизмов привычного невынашивания беременности (ПНБ). E. Serie и соавт. изучали процесс эндометриальной дифференцировки в периимплантационной фазе у женщин с ПНБ. При сравнительном анализе биопсий-ного материала эндометрия, полученного в средней секреторной фазе у женщин с ПНБ и нормальных фертильных женщин, было установлено, что ПНБ ассоциировано со сниженной секреторной функцией эпителиальных клеток, изменением состава маточного секрета и низким уровнем экспрессии муцина-1 - антиадгезивной молекулы, участвующей в барьерной функции люминального эпителия [27]. На основании результатов этих ранних исследований, сфокусированных на функции эпителиальных клеток и маркерах эндометриальной рецептивности, предложена гипотеза, согласно которой первопричиной ПНБ является нарушение контроля качества эмбрионов, что позволяет дефектным эмбрионам, предназначенным к удалению беспрепятственно имплантироваться в матку и затем проявляться клинически как рецидивирующий выкидыш [28, 29]. Одно из важных условий успешной имплантации - участие в этом процессе молекулярных механизмов, контролирующих взаимодействие ранних эмбрионов с эндометрием. К ним относится продукция многочисленных молекулярных факторов, участвующих в имплантации, включая эндометриальные интегрины, белки внеклеточного матрикса, молекулы адгезии, ростовые факторы и ионные каналы [30]. Также показано, что ЭСК секретируют проимпланта-ционные медиаторы у мышей только в течение про-воспалительной фазы децидуального процесса. При децидуализации ЭСК человека продуцируют ИЛ-33 - ключевой регулятор врожденного иммунного ответа. Взаимодействие ИЛ-33 с его трансмембранным рецептором индуцирует воспалительный ответ, который контролирует экспрессию генов рецептив-ности эндометрия во времени [20]. Неспособность бластоцисты имплантироваться в слизистую оболочку матки связана с нарушением децидуализации ЭСК [31].
Доказательства, свидетельствующие о нарушенной способности ЭСК экспрессировать децидуальный фенотип при ПНБ получены в серии экспериментов, в которых оценивали экспрессию двух маркерных генов - PROK1 и PRL. PROK1 кодирует вновь открытый цитокин, прокинетицин-1, способствующий становлению рецептивности эндометрия и взаимодействию эмбриона с эндометрием через индукцию лейкоз-ингибирующего фактора в эпителиальных клетках. Продукт PRL гена - пролактин является маркером ДК [19]. Уровень мРНК обоих маркерных генов
у пациенток с анамнезом ПНБ и женщин контрольной группы определяли в биопсиях эндометрия, забор которых был приурочен к периоду окна имплантации. Было установлено, что ПНБ ассоциирована со значительно более высоким уровнем эндометриальной мРНК PROK1 и приблизительно в 100 раз более низким уровнем мРНК PRL, чем у женщин контрольной группы. Повышение эндометриальной экспрессии PROK1 и снижение уровня PRL согласуется с концепцией, согласно которой повышенная рецептивность, но нарушенные процессы распознавания эмбриона и естественной селекции могут лежать в основе индукции ПНБ. Полагают, что дисбаланс регуляторных сигналов, которые контролируют дифференцировку ЭСК в специализированные ДК, может быть одной из причин данной патологии беременности. Очевидно, ПНБ является следствием неспособности ЭСК экс-прессировать децидуальный фенотип. Аномальная децидуализация ЭСК может приводить к удлинению рецептивного периода для имплантации с одновременным снижением способности к осуществлению селективной функции ЭСК в ответ на качество эмбриона [18]. Это согласуется с ранее опубликованными данными, согласно которым существует связь между поздним сроком имплантации и доклинической потерей беременности. Оптимальный срок имплантации, определяющий наступление успешной беременности, составляет 8-10 дней после овуляции. Риск ранней потери беременности прогрессивно возрастает, если имплантация бластоцисты осуществляется в более поздние сроки [2]. Нарушение децидуализации эндометрия облегчает имплантацию, но в то же время предрасполагает к последующему прерыванию беременности или через удлинение окна имплантации и отмену естественной селекции эмбрионов, или путем подавления материнского ответа на эмбриональные сигналы.
Таким образом, можно утверждать, что существуют сложные положительные и отрицательные механизмы, посредством которых иммунная система матери осуществляет сенсорную функцию и принимает решение о судьбе эмбриона. Клетки иммунной системы воспринимают антигенные и другие сигналы СЖ, плаценты и тканей плода. Материнский иммунный контроль репродуктивного процесса заключается в объединении сигналов, отражающих репродуктивное качество и совместимость между самцом/партнером и плодом, с факторами микроокружения, которые влияют на вероятность успешного исхода беременности. Гипотеза иммуноопосредованного контроля качества эмбриона согласуется с биологическим фактом отмены беременности, особенно в случаях генетических дефектов или нарушений развития у плода, а также при неблагоприятных внешних условиях на данный момент.
■ ^HTepaTypa/References
1. Hertig A.T., Rock J., Adams E.C., Menkin M.C. Thirty-four fertilized humam ova, good, bad and indifferent, recovered from 210 women of known fertility; a study of biologic wastage in early humam pregnancy. Pediatrics. 1959; 23(1, pt 2): 202-11.
2. Wilcox A.J., Baird D.D., Weinberg C.R. Time implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1796-9.
3. Robertson S.A. Immune regulation of conception and embryo implantation-all about quality control? J. Reprod. Immunol. 2010; 85 (1): 51-7. doi: 10. 1016/j.jri. 2010.01.008.
4. Robertson S.A., Sharkey D.J. Seminal fluid and fertility in women. Fertil. Steril. 2016; 106 (3): 511-9. doi: 10. 1916/j. fertnstert.2016.07. 1101.
5. Robertson S.A., Care A.S., Moldenhauer L.M. Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnancy. J. Clin. Invest. 2018; 128 (10): 4224-35. doi: 10. 1172/JCI122182.
6. Sharkey D.J., Tremellen K.P., Jasper M.J., Gemzell-Danielsson K. et al. Seminal fluid induces leukocyte recruitment and cytokine and chemokine mRNA expression in the human cervix after coitus. J. Immunol. 2012; 188 (5): 2445-54. doi: 10.4049/jimmunol. 1102736.
7. Moldenhauer L.M., Diener K.R., Thring D.M., Brown M.P. et al. Cross-presentation of male seminal fluid antigens elicits T cell activation to initiate the female immune response to pregnancy. J. Immunol. 2009; 182 (12): 8080-93. doi: 10.4049/jimmunol. 0804918.
8. Robertson S.A., Querin L.R., Moldenhauer L.M., Hayball J.D. Activating T regulatory cells for tolerance in early pregnancy - the contribution of seminal fluid. J. Reprod. Immunol. 2009; 83 (1-2): 109-16. doi: 10. 1016/jri. 2009. 08.003.
9. Robertson S.A., Prins J.R., Sharkey D.J., Moldenhauer L.M. Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69 (14): 315-30. doi: 10.1111/aji.12107.
10. Robertson S.A., Moldenhauer L.M. Immunological determinants of implantation success. Int. J. Dev. Biol. 2014; 58 (2-4): 295-17. doi: 10. 1387/ijdb.140096 sr.
11. Schjenken J.E., Rodertson S.A. Seminal fluid signaling in the female reproductive tract: Implications for reproductive success and offspring health. Adv. Exp. Med. Biol. 2015; 868: 127-58. doi: 10.1007/978-3-319-18881-2-6.
12. Macklon N.S., Brosens J.J. The human endometrium as a sensor of embryo quality. Biol. Reprod. 2014; 91 (4): 98. doi: 10. 1095/biolreprod.114.122846.
13. Teklenburg G., Salker M., Molokhia M., Lavery S. et al. Natural selection of human embryos: decidualizing endometrial stromal cells serve sensors of embryo quality upon implantation. PloS One. 2010; 5 (4): e10258. doi: 10. 1371/journal.pone.0010258.
14. Aghajanova L., Hamilton A.E., Gludice L.C. Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers and transcriptomic. Semin. Cell Dev. Biol. 2008; 19 (2): 204-11. doi: 10. 1016/j.semcdb.
15. Koot Y.E., Teklenburg G, Salker M.S., Brosens J.J. et al. Molecular aspects of implantation failure. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1822 (12): 1943-50. doi: 10. 1016/j.bbadis.
16. Bazrgar M., Gourabi H., Valojerdi M.R., Yazdi P.E. et al. Self-correction of chromosomal abnormalities in human preimplantation
embryos and embryonic stem cells. Stem Cells Dev. 2013; 22 (17): 2449-56. doi: 10. 1089/scd. 2013.0053.
17. Vanneste E., Voet T., Le Caignec C., Ampe M. et al. Chromosome instability is common in human cleavage-stage embryos. Nat. Med. 2009; 15 (5): 577-83. doi: 10. 1038/nm. 1924.
18. Teklenburg G., Salker M., Heijnen C., Macklon N.S. et al. The molecular basis of recurrent pregnancy loss: natural embryo selection. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16 (12): 885-95. doi: 1093/ molehr/gag079.
19. Salker M., Teklenburg G., Molokhia M., Lavery S. et al. Natural selection of human embryos: impaired decidualization of endometrium disables embryo-maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss. PLoS One. 2010; 5 (4): e10287. doi: 10. 1371/jornal.pone.001287.
20. Salker M.S., Nautial J., Steel J.H., Webster Z. et al. Disordered IL-33/ST2 activation in decidualizing stromal cells prolong uterine receptivity in women with recurrent pregnancy loss. PLos One. 2012; 7 (12): e52252. doi: 10. 1371/journal.pone.0052252.
21. Dey S.K., Lim H., Das S.K., Reese J. et al. Molecular cues to implantation. Endocrin. Rev. 2004; 25 (3): 341-73.
22. Horcajadas J.A., Pellicer A., Simon C. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new opportunities. Hum. Reprod. Update. 2007; 13 (1): 77-86.
23. Zhang S., Kong S., Lu J., Wang Q. et al. Deciphering the molecular basis of uterine receptivity. Mol. Reprod. Dev. 2013; 80 (1): 8-21. doi: 10.1002/mrd. 22118.
24. Leese H.J., Baumann C.G., Brison D.R., McEvoy T.G. et al. Metabolism of the viable mammalian embryo: quietness revisited. Mol. Hum. Reprod. 2008; 14 (12): 667-72. doi: 10. 1093/molehr/ gan065.
25. Brosens J.J., Salker M.S., Teklenburg G., Nautiyal J. et al. Uterine selection of human embryos at implantation. Sci. Rep. 2014; 6 (4): 3894. doi: 10.1038/srep03894.
26. Gardner D.K., Wale P.L. Analysis of metabolism to select viable humam embryos for transfer. Fertil. Steril. 2013; 99 (4): 106272. doi: 10. 1016/j.fertnstert,2012.12.004.
27. Serle E., Aplin J.D., Li T.C., Warren M.A. et al. Endometrial differentiation in the peri-implantation phase of women with recurrent miscarriage: a morphological and immunohistochemical study. Fertil. Steril. 1994; 62 (5): 989-96.
28. Quenby S., Vince G., Farquharson R., Aplin J. Reccurent miscarriage: a defect in nature's quality control? Hum. Reprod. 2002; 17 (8): 1959-63.
29. Weimar C.H., Kavelaars A., Brosens J.J., Gellrsen B. et al. Endometrial stromal cells of women with recurrent miscarriage fail to discriminate between high- and low quality human embryos. PloS One. 2012; 7 (7): e 41424. doi: 10.1371/jornal.Pone.0041424.
30. Davidson L.M., Coward K. Molecular mechanisms of membrane interaction at implantation. Birth Defects Res. C Embryo Today. 2016; 108 (1): 19-32. doi: 10.1002/bdrc.21122.
31. Peter Durairaj R.R., Aberkane A., Polanski L., Maruyama Y. et al. Deregulation of the endometrial stromal cell secretome precedes embryo implantation failure. Mol. Hum. Reprod. 2017; 23 (7): 47887. doi: 10.1093/molehr/gax023.
