CC BY
11
Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2021. Т. 21, вып. 3. С. 260-266 Izvestiya of Saratov University. Chemistry. Biology. Ecology, 2021, vol. 21, iss. 3, pp. 260-266
https://ichbe.sgu.ru
https://doi.org/10.18500/1816-9775-2021 -21 -3-260-266
Научная статья УДК 543.068.8
Экспресс-определение цефалексина
[><] /VYioV I >ч. L- ^¿^ JLS ) i \
А. В. Тумская , И. В. Косырева ( (1 Щ[ р^г^^ у
Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83
Тумская Анастасия Вячеславовна, аспирант кафедры аналитической химии и химической экологии Института химии, marakaeva_ anastasiya@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1378-6861
Косырева Ирина Владимировна, кандидат химических наук, доцент кафедры аналитической химии и химической экологии Института химии, i_kosyreva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7607-2292
Аннотация. Получены тест-средства на основе иммобилизованного реактива Фелинга для определения цефалексина. Разработаны методики визуальной, а также цветометрической оценки концентрации антибиотика с применением камеры смартфона. Подобраны оптимальные условия проведения индикаторной реакции при варьировании времени и температуры нагревания. Для визуальной полуколичественной оценки содержания цефалексина получена цветовая шкала. Определены метрологические характеристики тест-методики: диапазон определяемых содержаний - 0.5-16 мг/мл, интервал ненадежности - 0.1-0.4 мг/мл, предел обнаружения -0.4 мг/мл. Для цветометрической оценки концентрации цефалексина построена линейная зависимость интенсивности канала Blue от логарифма концентрации цефалексина (у = -96x + 144, r 2 = 0.99), а также получены линейные зависимости площади (у = -36986x + + 62458, r 2 = 0.96) и периметра (у = -270x + 786, r 2 = 0.93) от логарифма концентрации цефалексина. Диапазон определяемых содержаний составил 0.1-16 мг/мл, нижняя граница - 0.1 мг/мл. Проверку правильности разработанных тест-методик осуществляли способом «введено-найдено» (Sr < 0.13).
Ключевые слова: экспресс-определение, тест-средства, индикаторные бумаги, цефалексин, цветометрия
Благодарности: Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-33-90020.
Для цитирования: Тумская А. В., Косырева И. В. Экспресс-определение цефалексина // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2021. Т. 21, вып. 3. С. 260-266. https://doi.org/10.18500/1816-9775-2021-21-3-260-266
Статья опубликована на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC-BY 4.0) Article
Express determination of cephalexin A. V. Tumskaia^, I. V. Kosyreva
Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia
Anastasiia V. Tumskaia, marakaeva_anastasiya@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1378-6861 Irina V. Kosyreva, i_kosyreva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7607-2292
Abstract. Test means based on immobilized Fehling's reagent for the determination of cephalexin have been obtained. Methods for visual and colorimetric assessment of antibiotic concentration using a smartphone camera have been developed. The optimal conditions for the indicator reaction have been selected with varying heating time and temperature. For a visual semi-quantitative assessment of the content of cephalexin, a color scale has been obtained. The metrological characteristics of the test method have been determined: the range of the determined contents is 0.5-16 mg/ml, the unreliability interval is 0.1 -0.4 mg/ml, and the detection limit is 0.4 mg / ml. For the colorimetric assessment of the concentration of cephalexin, a linear dependence of the intensity of the Blue channel on the logarithm of the concentration of cephalexin (у = -96x + 144, r 2 = 0.99) has been constructed, and linear dependences of the area (у = -36986x + 62458, r 2 = 0.96) and perimeter (у= -270x+ 786, r 2 = 0.93) from the logarithm of the concentration of cephalexin have been obtained. The range of the determined contents was 0.1-16 mg/ml, the lower limit was 0.1 mg / ml. The verification of the correctness of the developed test methods was carried out by the «introduced-found» method (Sr < 0.13).
Keywords: express determination, test tools, indicator papers, cephalexin, colorimetry Acknowledgements: The reported study was funded by RFBR, project number 20-33-90020.
For citation: Tumskaia A. V., Kosyreva I. V. Express determination of cephalexin. Izvestiya of Saratov University. Chemistry. Biology. Ecology, 2021, vol. 21, iss. 3, pp. 260-266. https://doi.org/10.18500/1816-9775-2021-21-3-260-266
This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution 4.0 International License (CC-BY 4.0)
Введение
Цефалексин - полусинтетический антибиотик из группы цефалоспоринов, который активен в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий [1], входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов медицинского назначения [2]. Цефалоспорины, подобно пенициллинам, ингибируют транспептидазу, участвующую в формировании структуры клеточной мембраны патогенных бактерий. В молекуле цефалоспоринов Р-лактамное кольцо конденсировано с шестичленным тиазиновым циклом. Цефалексин применяют для лечения инфекций мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит и др.), инфекций верхних и нижних дыхательных путей (бронхит, острая пневмония и др.), инфекций кожи и мягких тканей (фурункулез, абсцесс, флегмона и др.) [3, 4].
При определении цефалексина применяют метод высокоэффективной жидкостой хроматографии [5-7], люминесцентный метод [8], иммуноанализ [9]. В качестве реагентов при
H2N
Для испытания на подлинность цефалексина фармакопеи России, Республики Беларусь, Европейская и Британская рекомендуют методы ВЭЖХ и ИК-спектроскопии. Однако такие методы требуют использования дорогостоящего специализированного оборудования, токсичных растворителей. Следовательно, разработка простых, экспрессных и недорогих методов определения цефалексина в различных объектах является актуальной задачей современной аналитической химии. Для этих целей положительно себя зарекомендовали тест-методы анализа, позволяющие осуществлять экспресс-контроль на месте.
Целью настоящей работы является разработка экспресс-методик визуального и цвето-метрического определения цефалексина.
спектрофотометрическом определении цефалексина в лекарственных препаратах предложен реактив Фолина-Чокальтеу (ДОС 10-160 мкг/мл)
[10], тринатриевая соль 1-гидрокси-3,6,8-пирене-трисульфоновой кислоты (ДОС 0.3-1.8 мкг/мл)
[11]. Ашт и БЬата предложен метод определения цефалексина, основанный на кислотном гидролизе антибиотика и последующем окислении ванадофосфорной кислотой (ДОС 0.4-45 мкг/л)
[12]. Качественными для Р-лактамов являются реакции с нингидрином, реактивами Марки и Фелинга [13].
Цефалексин является тридентатным ли-гандом и может связываться с ионом меди (II) через карбонильные группы и КБ^-группы боковой цепи [14, 15]. Предполагаемая схема комплексообразования цефалексина с медью (II) представлена на рис. 1. Исследована реакция комплексообразования между различными це-фалоспориновыми антибиотиками и ионами Си (II), Cd (II), 2п (II) с применением циклической вольтамперометрии, определен состав комплекса Си (II) : цефалексин - 1 : 1 [16].
Материалы и методы
Цефалексин («Sigma Aldrich»); гидроксид натрия, сульфат меди (II), тартрат натрия-калия («Реахим»). Исходный раствор цефалексина с концентрацией 16 мг/мл готовили растворением навески антибиотика в 0.05 М NaOH. Рабочие растворы готовили в день проведения эксперимента путем разбавления исходного. Реактив Фелинга готовили по методике [17].
Фильтры обеззоленные «Синяя лента», ТУ 2642-001-13927158-2003, масса золы 1 фильтра 0,00104 г.
13-Мегапиксельная камера смартфона Redmi 6A. Бокс для фотографирования размером 22 х 23 х 24 см c двумя полосками светодиодного освещения (5V, 1A).
Шкаф сушильный SNOL 58/350 (Литва).
Рис. 1. Предполагаемая схема реакции комплексообразования цефалексина с Cu (II) Fig. 1. Supposed scheme of the reaction of complexation of cephalexin with Cu (II)
Получение индикаторных бумаг: для получения индикаторных бумаг фильтр размером 5^5 см погружали на 5 мин в свежеприготовленный раствор реактива Фелинга, высушивали при 25°С. Бумага равномерно окрашивалась в голубой цвет.
Цветометрическая обработка: аналитический сигнал регистрировали камерой смартфона Redmi 6A, для этого тест-средство помещали в бокс и фотографировали. Полученные изображения обрабатывали с помощью программы Adobe Photoshop®. Для этого часть изображения усредняли с помощью фильтра «Average» и определяли интенсивность цветовых параметров моделей RGB. Строили зависимости интенсивностей цветовых каналов от концентрации цефалексина.
Результаты и их обсуждение
Визуально-колориметрическое определение цефалексина
Для визуальной полуколичественной оценки применяли цветовую шкалу, для получения которой на индикаторную бумагу наносили анализируемый раствор антибиотика в диапазоне концентраций от 0.5 до 16 мг/мл.
Определяли основные метрологические характеристики тест-методики - интервал нена-
дежности, диапазон определяемых содержаний, предел визуального обнаружения. Рассчитывали интервал ненадежности тест-реакции, т.е. диапазон концентраций цефалексина, в котором имелись положительные и отрицательные результаты наблюдений изменения окраски индикаторной бумаги по сравнению с контрольным образцом (0 мг/мл). Для этого готовили 3 тест-шкалы с концентрациями цефалексина от 0.1 до 0.5 мг/мл с шагом ДС = 0.05 мг/мл. Визуальную оценку давали 15 наблюдателей (п = 45). Определяли вероятность обнаружения цефалексина по формуле [18]:
где Р(с) - вероятность обнаружения цефалексина, п{ - число положительных ответов наблюдателей, N - общее число ответов.
Для проверки гипотезы о законе распределения результатов исследования строили графики зависимостей функций нормального, логнор-мального, экспоненциального распределений и распределения экстремального значения первого рода (Вейбулла) от концентрации (логарифма концентрации) и определяли коэффициенты корреляции полученных уравнений прямых (табл. 1).
Таблица 1 / Table 1
Функции распределения, испытанные при аппроксимации зависимости Р(с) от С Distribution functions tested when approximating the dependence of P(c) on C
Функция распределения / Distribution function Уравнение/ The equation Коэффициент корреляции / Correlation coefficient
Нормальное / Normal у = 4.3х - 0.73 0.95
Логнормальное / Lognormal у = 1.1х + 1.88 0.88
Экспоненциальное / Exponential у = 1.4х - 0.05 0.99
Экстремального значения первого рода (Вейбулла) / Extreme value of the first kind (Weibull) у = 5.4х + 0.99 0.99
На рис. 2 представлена зависимость частоты обнаружения цефалексина от его концентрации в интервале ненадежности. Значения концентраций при Р(с) = 5% (0.1 мг/мл) и 99% (0.4 мг/мл) определены как нижняя и верхняя границы интервала ненадежности. Предел обнаружения определяли как правую границу интервала ненадежности при Р(с) = 0.99, которая составила 0.4 мг/мл.
Эмпирические распределения частот обнаружения цефалексина с использованием индикаторных бумаг наиболее близки к функции экспоненциального распределения (г2 = 0.99) и функции распределения Вейбулла (г2 = 0.99), что подтверждает правильность выбранного
Р(с) 1Л 1 -
0,6 0,4 -
0
0 0,2 0,4 0,6
C, мг/мл / С, mg/ml
Рис. 2. Зависимость вероятности обнаружения цефалексина (Р(с)) от его концентрации (мг/мл) в интервале
ненадежности Fig. 2. Dependence of the probability of detecting cephalexin (P(c)) on its concentration (mg/ml) in the unreliability interval
интервала ненадежности при определении метрологических характеристик разработанной тест-методики.
Диапазон определяемых содержаний (ДОС) при визуально-колориметрическом определении цефалексина составил 0.5-16 мг/мл, интервал ненадежности - 0.1-0.4 мг/мл, а предел обнаружения - 0.4 мг/мл.
Цветометрическое определение
Цветометрически проводили оценку влияния температуры нагревания и времени реакции на окраску тест-средств цефалексином (4 мг/мл) по сравнению с контрольным образцом (0 мг/мл). Для этого тест-средства при ~25°С либо при нагревании в сушильном шкафу (80±2°С) фотографировали через 1, 5, 10 и 15 мин. Полученные изображения тест-средств обрабатывали в программе Adobe Photoshop CS5®, определяя интенсивность цветового канала Blue. На рис. 3 представлен график зависимости изменения интенсивности канала Blue (AB) от температуры и времени нагревания тест-средств. Максимальная разница интенсивности канала Blue (~90) наблюдается через ~1 мин нагревания при 80±2°С и далее не изменятся. При 25°С AB возрастает с ~55 (1 мин) до ~90 (10 мин). Поэтому дальнейшие исследования проводили либо через 1 мин нагревания тест-средств (80±2°С), либо через 10 мин при 25°С.
ЛВ
100
80 60 40 20 0
1 5 "10 ■ мин/ min
25°С 8Э°С:
Температура / Temperature
Рис. 3. Изменение интенсивности канала Blue (ДБ) индикаторных бумаг при определении цефалексина (4 мг/мл)
при 25 и 80 °С от времени реакции, мин Fig. 3. Change in the intensity of the Blue channel (ДБ) of indicator papers with cephalexin (4 mg/ml) at 25 and 80 °C reaction time, min
Изображения тест-средств обрабатывали с применением программы Adobe Photoshop CS5®. Определяли интенсивность цветовых каналов R, G, Б и строили зависимости интенсивностей (I)
цветовых каналов от концентрации (рис. 4, а) и логарифма концентрации цефалексина (рис. 4, б). Линейный характер наблюдается в случае зависимостей интенсивностей цветовых каналов Green и Blue от логарифма концентрации антибиотика. Наилучшая по чувствительности (tga) и коэффициенту регрессии получена зависимость для канала Blue (у = -96x + 144, г2 = 0.99).
Т , 250 •kg«
200 150 100 SO О
* К " С * в
у = —241n(x) + 134 R2 = 0,98
у = —421n(x) + 144 R2 = 0,99
10 15 20
C, мг/мл / С, mg/ml
а /а
'RGB
200
* R ■ G 1 В
-0,5
у = —56x+ 134 R2 = 0,98
1,5 ^С
Рис. 4. Зависимости интенсивностей цветовых каналов Red, Green, Blue (IRGB) от концентрации (а), логарифма
концентрации (б) цефалексина Fig. 4. Dependences of the intensities of the color channels Red, Green, Blue (IRGB) on the concentration (a), the logarithm of the concentration (b) of cephalexin
По полученным цветовым шкалам построены профили лепестковых диаграмм в координатах цветовых параметров моделей RGB (Red, Green, Blue), HSV (Hue, Saturation, Value) и CMYK (Cyan, Magenta, Yellow, Key) (рис. 5, а). Рассчитывали площадь (S) и периметр (Р) полученных профилей лепестковых диаграмм в MS Excel по формулам:
Р = ^а2 +b2 — 2ab- cos(ab) , S = а + b ■ sin(ab),
где а, Ь - стороны треугольника; С08(аЬ) - косинус Далее строили соответствующие зависимо-
угла между сторонами а, Ь; 8т(аЬ) - синус угла сти 5" или Р от логарифма концентрации цефалек-между сторонами а, Ь. сина (рис. 5, б, в).
--0.1
...........0.5
----1
---2
......4
----8
-16
а /а
к J 120000
100000 ^-SMOO 60000= у = -36986x+ 62458 R2 = 0,96
40000
20000
-1--0
-1.5
-1
-0.5
0
logC
б/b
0.5
1.5
-1.5
у = —270x+ 786 R2 = 0.93
в/С
Рис. 5. Профили лепестковых диаграмм в координатах цветовых каналов R, G, B, H, S, V, K для концентраций цефалексина от 0.1 до 16 мг/мл (а), зависимости площади (б) и периметра (в) от logC Fig. 5. Radar profiles in coordinates of color channels R, G, B, H, S, V, K for cephalexin concentrations from 0.1 to 16 mg / ml (a), dependence of area (b) and perimeter (c) on logC
Получены линейные зависимости площади (y = -36986x + 62458, r2 = 0.96) и периметра (y = -270x + 786, r2 = 0.93) от логарифма концентрации цефалексина. Данные зависимости можно применять для оценки содержания цефалексина. ДОС разработанной цветометрической методики составил 0.1-16 мг/мл, НГОС - 0.1 мг/мл.
Проверку правильности разработанных тест-методик осуществляли способом «введено-най-
дено» (табл. 2). Как видно из табл. 2, значения относительного стандартного отклонения (RSD) для разработанных тест-методик находятся в диапазоне от 9 до 13%.
Таким образом, разработанные тест-методики могут быть применены для визуального (ДОС - 0.5-16 мг/мл, НГОС - 0.5 мг/мл, интервал ненадежности - 0.1-0.4 мг/мл, предел обнаружения - 0.4 мг/мл) и цветометрического
Таблица 2 / Table 2
Результаты проверки правильности способом «введено-найдено» (и = 3, Р = 0.95) Validation results by the input-found method (и = 3, P = 0.95)
Введено, мг/мл / Added, mg/ml Found, mg/ml
Канал Blue / Blue channel RSD, % Площадь лепестковых диаграмм / Area of radar charts RSD, % Периметр лепестковых диаграмм / Perimeter of radar charts RSD, %
12 12±1 9 13±2 13 11±1 11
6 7±1 9 8±2 10 8±2 12
(по зависимости интенсивности канала Blue (у = -96x + 144, г2 = 0.99), площади (y = -36986x + + 62458, r2 = 0.96) и периметра (y = -270x + 786, r2 = 0.93), ДОС - 0.1-16 мг/мл, НГОС - 0.1 мг/мл) определения цефалексина.
Список литературы
1. Sahm D. F., Thornsberry C., Jones R. N. P-Lactam antibiotics : The first- and second-generation cephalosporins // Antimicrob. Newsl. 1985. Vol. 2, № 4. Р. 25-28.
2. Распоряжение Правительства РФ от 23 октября 2017 г № 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 г.». URL: government.ru>docs>29758
3. Wick W. E. Cephalexin, a new orally absorbed cephalosporin antibiotic // Applied Microbiology. 1967. Vol. 15, № 4. Р. 765-769.
4. Solberg C. O., Schreiner A., Digranes A. Cephalexin therapy of lower respiratory tract, soft tissue and bone infections // Scand. J. Infect. Dis. 1972. Vol. 4, № 3. Р. 241-243.
5. Oliveira R. V., De Pietro A. C., Cass Q. B. Quantification of cephalexin as residue levels in bovine milk by highperformance liquid chromatography with on-line sample cleanup // Talanta. 2007. Vol. 71, № 3. Р. 1233-1238.
6. CoranS.A.,Bambagiotti-AlbertiM., Giannellini V., BaldiA., Picchioni G., Paoli F. Development of a densitometric method for the determination of cephalexin as an alternative to the standard HPLC procedure // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1998. Vol. 18, № 1-2. P. 271-274.
7. Wu S. G., Lai E. P. C., Mayer P. M. Molecularly imprinted solid phase extraction-pulsed elution-mass spectrometry for determination of cephalexin and a-aminocephalosporin antibiotics in human serum // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004. Vol. 36, № 3. Р. 483-490.
8. Chen S., Li Y., Wu S., JiangX., YangH, SuX., Yang Y. A phosphorescent probe for cephalexin consisting of meso-porous thioglycolic acid-modified Mn:ZnS quantum dots coated with a molecularly imprinted polymer // Micro-chim. Acta. 2020. Vol. 187, № 1. Р. 40.
9. Chen L., Wang Z., Ferreri M., Su J., Han B. Cephalexin residue detection in milk and beef by ELISA and colloidal gold based one-step strip assay // J. Agric. Food. Chem. 2009. Vol. 57, № 11. Р. 4674-4679.
10. Patel S. A., PatelN. M., PatelM. M. Spectrophotometry methods for the estimation of Cephalexin in tablet dosage forms // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. Vol. 68. P. 278-280.
11. Elbashir A. A., Ahmed S. M. A., Suliman F. E. O. A novel spectrophotometric for the determination of cephalospo-rins using 8-hydroxy-1, 3, 6-pyrenetrisulfonic acid triso-dium salt (HPTS) as a chromogenic reagent // American Academic & Scholarly Research Journal. 2012. Vol. 4, № 4. P. 1-13.
12. Amin A., Shama S. Vanadophosphoric Acid as a Modified Reagent for the Spectrophotometric Determination
of Certain Cephalosporins and their Dosage Forms // Monatshefte für Chemie. 2000. Bd. 131. S. 313-319.
13. Арзамасцев А. П. Фармацевтическая химия. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. 640 с.
14. Moratal J. M., Borrás J., Donaire A., Martínez M. J. Coordinating properties of the cephalexine antibiotic. A Potentiometrie study of the complexes formation between cephalexine and Co (II), Ni (II) and Cu (II) metal ions // Inorg. Chim. Acta. 1989. Vol. 162, № 1. Р. 113-119.
15. Anacona J. R., Rodriguez I. Synthesis and antibacterial activity of cephalexin metal complexes // J. Coord. Chem.
2004. Vol. 57, № 15. Р. 1263-1269.
16. El-Maali N. A. Voltammetric analysis of Cu (II), Cd (II) and Zn (II) complexes and their cyclic voltammetry with several cephalosporin antibiotics // Bioelectrochemistry.
2005. Vol. 65. № 2. P. 95-104.
17. Feigl F. Spot Tests in Organic Analysis. New York : Elsevier Publishing Company, 1960. 675 р.
18. Холин Ю. В., Никитина Н. А., Пантелеймонов А. В., Решетняк Е. А., Бугаевский А. А., Логинова Л. П. Метрологические характеристики методик обнаружения с бинарным откликом. Харьков : Тимченко, 2008. 128 с.
References
1. Sahm D. F., Thornsberry C., Jones R. N. ß-Lactam antibiotics: The first- and second-generation cephalosporins. Antimicrob. Newsl., 1985, vol. 2, no. 4, pp. 25-28.
2. Ob utverzhdenii perechnya zhiznenno neobhodimyh i vazhnejshih lekarstvennyh preparatov na 2018 g.: Ra-sporyazhenie Pravitel stva RF ot 23 oktyabrya 2017 g. № 2323-r. [Order of the Government of the Russian Federation October 23, 2017 No. 2323-p "On approval of the list of vital and essential medicines for 2018"]. Available at: government.ru>docs>29758
3. Wick W. E. Cephalexin, a new orally absorbed cephalosporin antibiotic. Applied Microbiology, 1967, vol. 15, no. 4, pp. 765-769.
4. Solberg C. O., Schreiner A., Digranes A. Cephalexin therapy of lower respiratory tract, soft tissue and bone infections. Scand. J. Infect. Dis., 1972, vol. 4, no. 3, pp. 241-243.
5. Oliveira R. V., De Pietro A. C., Cass Q. B. Quantification of cephalexin as residue levels in bovine milk by highperformance liquid chromatography with on-line sample cleanup. Talanta, 2007, vol. 71, no. 3, pp. 1233-1238.
6. Coran S. A., Bambagiotti-Alberti M., Giannellini V., Baldi A., Picchioni G., Paoli F. Development of a densi-tometric method for the determination of cephalexin as an alternative to the standard HPLC procedure. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 1998, vol. 18, no. 1-2, pp. 271-274.
7. Wu S. G., Lai E. P. C., Mayer P. M. Molecularly imprinted solid phase extraction-pulsed elution-mass spectrometry for determination of cephalexin and a-aminocephalosporin antibiotics in human serum. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2004, vol. 36, no. 3, pp. 483-490.
8. Chen S., Li Y., Wu S., Jiang X., Yang H., Su X., Yang Y A phosphorescent probe for cephalexin consisting of meso-porous thioglycolic acid-modified Mn:ZnS quantum dots coated with a molecularly imprinted polymer. Microchim. Acta, 2020, vol. 187, no. 1, pp. 40.
9. Chen L., Wang Z., Ferreri M., Su J., Han B. Cephalexin residue detection in milk and beef by ELISA and colloidal gold based one-step strip assay. J. Agric. Food. Chem., 2009, vol. 57, no. 11, pp. 4674-4679.
10. Patel S. A., Patel N. M., Patel M. M. Spectrophotometry methods for the estimation of Cephalexin in tablet dosage forms. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006, vol. 68, pp. 278-280.
11. Elbashir A. A., Ahmed S. M. A., Suliman F. E. O. A novel spectrophotometric for the determination of cephalosporins using 8-hydroxy-1, 3, 6-pyrenetrisulfonic acid trisodium salt (HPTS) as a chromogenic reagent. American Academic & Scholarly Research Journal, 2012, vol. 4, no. 4, pp. 1-13.
12. Amin A., Shama S. Vanadophosphoric Acid as a Modified Reagent for the Spectrophotometric Determination of Certain Cephalosporins and their Dosage Forms. Monatshefte für Chemie, 2000, Bd. 131, S. 313-319.
13. Arzamastsev A. P. Farmatsevticheskaya khimiya [Pharmaceutical Chemistry]. Moscow, GEOTAR-MED Publ., 2004. 640 p. (in Russian).
14. Moratal J. M., Borras J., Donaire A., Martinez M. J. Coordinating properties of the cephalexine antibiotic. A potentiometric study of the complexes formation between cephalexine and Co (II), Ni (II) and Cu (II) metal ions. Inorg. Chim. Acta, 1989, vol. 162, no. 1, pp. 113-119.
15. Anacona J. R., Rodriguez I. Synthesis and antibacterial activity of cephalexin metal complexes. J. Coord. Chem.,
2004, vol. 57, no. 15, pp. 1263-1269.
16. El-Maali N. A. Voltammetric analysis of Cu (II), Cd (II) and Zn (II) complexes and their cyclic voltammetry with several cephalosporin antibiotics. Bioelectrochemistry,
2005, vol. 65, no. 2, pp. 95-104.
17. Feigl F. Spot Tests in Organic Analysis. New York, Elsevier Publishing Company, 1960. 675 p.
18. Kholin Yu. V., Nikitina N. A., Panteleimonov A. V., Reshetnyak E. A., Bugaevsky A. A., Loginova L. P. Met-rologicheskiye kharakteristiki metodik obnaruzheniya s binarnym otklikom [Metrological Characteristics of Detection Methods with a Binary Response]. Kharkov, Timchenko Publ., 2008. 128 p. (in Russian).
Поступила в редакцию 02.04.21, после рецензирования 27.04.21, принята к публикации 30.04.21 Received 02.04.21, revised 27.04.21, accepted 30.04.21
