CC BY
238
УДК 616-001.17:616.9:615.33
эскалационная и деэскалационная стратегия антимикробной терапии инфекционных осложнений ожоговой травмы с позиции фармакоэкономики
Н.В. Захарова 1, Д.С. Медведев2 1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия 2 Медсанчасть «Северсталь», Череповец, Россия
pharmacoeconomics of escalation and de-escalation strategies to antibiotic therapy of infection due to thermal
injury
N.V. Zakharova 1, D.S. Medvedev 2 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia 2 Medsanchast «Severstal», Cherepovets, Russia.
© Н.В. Захарова, Д.С. Медведев, 2013
Применение деэскалационной стратегии антимикробной терапии, по сравнению со стандартными подходами к применению антибиотиков при инфекционных осложнениях тяжелой термической травмы, уменьшает расходы на лечение и снижает летальность в стационаре.
ключевые слова: деэскалация, ожоги, фармакоэкономика, анализ «затраты - эффективность». Using the de-escalation strategy to antibiotic therapy of infectious complications due to thermal burns, significantly decreases fatality rate. De-escalation proves to be cost-efficient treatment at the same time.
Key words: de-escalation, burns, pharmacoeconomics, CEA.
По данным ВОЗ, термическая травма входит в список 15 ведущих причин смерти в возрасте от 5 до 29 лет [1]. Инфекционные осложнения термических ожогов являются основной причиной внутрибольничной летальности у данных пациентов. Непосредственно после ожоговой травмы поверхность кожи стерильна в течение 24-48 ч, затем происходит колонизация микроорганизмами. Этап колонизации открытых ожоговых ран завершается к концу первой недели после получения ожога [2]. Пациенты с термическими ожогами даже при отсутствии термоингаляционной травмы входят в группу риска развития пневмонии. При глубоких ожогах более 40% поверхности тела пневмония возникает у 65% больных с летальностью 40% [3, 4]. Причинами высокой летальности в случаях развития нозокомиальной пневмонии являются нерациональный выбор антимикробного препарата, предшествующая антибиотикотера-пия и задержка с началом терапии [5-7].
Деэскалация - стратегия, нацеленная на избежание избыточного применения антибиотиков, и в то же время гарантирующая адекватную терапию пациентов с нозокомиальными инфекциями. Данная стратегия состоит из двух этапов. Первый этап - «агрессивное» эмпири-
ческое назначение антимикробных препаратов широкого спектра действия, перекрывающих всех предполагаемых патогенов. Второй этап -переход на антимикробную терапию препаратами более узкого спектра действия или отмена антибактериальной терапии, основываясь на оценке клинической и микробиологической эффективности и результатах микробиологических исследований.
В исследованиях J.L. Trouillet с соавторами показал, что деэскалационный режим терапии вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) перекрывает весь возможный антибактериальный спектр, включая наиболее проблемные микроорганизмы: золотистый стафилококк, нечувствительный к метициллину (MRSA), сине-гнойную палочку (P. aeruginosa), ацинетобактер (Acinetobacter spp.) [8]. При сравнении эффективности традиционной эмпирической антимикробной терапии ВАП с деэскалационной терапией показано снижение летальности при применении деэскалационного подхода [9]. Кроме того, внедрение такого подхода выявило определенные экономические преимущества [10-13].
Несмотря на доказанные преимущества де-эскалационного подхода при лечении нозокоми-альной пневмонии и принятые рекомендации,
включающие карбапенемы в качестве стартовой терапии при ожоговой травме, такой подход еще не является рутинным [16, 17]. Целесообразность деэскалационного режима антимикробной терапии в лечении инфекционных осложнений ожоговой травмы с позиции фармакоэкономики не оценивалась.
цель исследования: оценить частоту развития нозокомиальной пневмонии, летальность, длительность пребывания в стационаре, прямые затраты на лечение при применении эскалаци-онной и деэскалационной стратегии проведения антибактериальной терапии инфекционных осложнений термических ожогов.
материалы и методы
Проспективное клиническое исследование с ретроспективной контрольной группой. Критерии включения: термический ожог 20-70% от общей поверхности тела, с наличием глубоких ожогов (ШБ-ГУ степени) 20% и более от общей поверхности тела с наличием инфекционных осложнений ожоговой болезни: инфекция ожоговых ран, пневмония, сепсис.
В контрольную группу включены 40 пациентов, получавших традиционно применяемую для этой категории больных эскалационную антибактериальную терапию (группа 1). Набор пациентов осуществлялся путем ретроспективной оценки историй болезни пациентов в соответствии с критериями включения. Показаниями к назначению антимикробной терапии были:
1. Клинические признаки инфекции ожоговой раны, согласно ^Р. Heggers и М.С. Robson [14], (табл. 1).
2. Пневмония, подтвержденная рентгенологически.
3. Сепсис, определенный по критериям АССР^ССМ [15].
Стартовая системная антибактериальная терапия проводилась одним из рутинно назначаемых препаратов в суточной дозе: окса-циллин 4-6 г в/в, амоксициллин/клавуланат 3,6 г в/в или цефтриаксон 2 г в/в. При предполагаемой псевдомонадной инфекции схему дополняли амикацином из расчета 15 мг/кг в/в один раз в сутки. При необходимости проводилась коррекция дозы препаратов. Смена антибактериальной терапии производилась по результатам данных микробиологического исследования раневого отделяемого, мокроты или крови.
Пациенты второй (исследуемой) группы получали деэскалационную терапию. В соответствии с критериями включения в группу отобраны 37 пациентов (группа 2). Осуществлялось проспективное наблюдение. Стартовая системная антибактериальная терапия включала суточные дозы ванкомицина 15 мг/кг в/в в сочетании с меропенемом 3 г в/в. Данная комбинация препаратов назначалась эмпирически всем пациентам группы 2 при наличии признаков инфекции ожоговых ран, пневмонии или сепсисе. Деэскалация проводилась на основании результатов микробиологического исследования. Длительность и смена схем определялась клинико-микробиологической целесообразностью.
Группы были сопоставимы по полу, возрасту и основным клиническим показателям. По тяжести состояния (проценту общей площади ожогов и глубоких ожогов) больные достоверно не различались (табл. 2).
Тяжесть состояния, определенная в день поступления по шкале APACHE II и по модифицированному индексу термического поражения (МИТП) были сопоставимы в обеих группах (табл. 3).
Таблица 1
местные признаки инфекции ожоговой раны
Очаговое или распространенное изменение окраски раны до темно-коричневого или черного цвета Раннее отторжение струпа Углубление некроза
Отек с гиперемией или цианозом окружающих тканей Гангренозная эритема
Зеленый пигмент, видимый в подкожном жире Кровоточивость или обесцвеченность грануляций Микроабсцессы в струпе и подкожно-жировой клетчатке
Таблица 2
общая распространенность ожогов и распространенность глубоких ожогов
Группы больных Общий процент ожогов от общей поверхности тела, % Процент глубоких ожогов от общей поверхности тела, %
Группа 1 38,6±15,75 30,70±13,28
Группа 2 43,54±13,57 28,22±12,94
Таблица 3
оценка тяжести состояния по шкале APAcHE II и митп
Группы больных APACHE II МИТП
Группа 1 8,8±4,56 139,25±55,15
Группа 2 7,03±4,02 145,27±55,64
Ведущую роль в развитии инфекционных осложнений играли 3 микроорганизма: полирезистентная P. aeruginosa, выделена у 80% пациентов группы 1 и у 76% группы 2; MRSA в 65% и 49% соответственно; Acinetobacter spp. в 68% и 65% соответственно. Высокая частота встречаемости полирезистентных штаммов объясняется каналом госпитализации - в большинстве случаев перевод из других лечебных учреждений области.
В обеих группах основной причиной стартовой антимикробной терапии являлась инфекция ожоговых ран. Группы были сопоставимы по количеству пневмоний и случаев сепсиса на старте лечения. Ниже приведена информация о начале системной антимикробной терапии с момента поступления.
Статистические расчеты производились с помощью интернет-ресурса StatPages [18].
Таблица 4
время начала стартовой антимикробной терапии
1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки
Группа 1 60,00% 32,50% 7,50%
Группа 2 62,16% 32,43% 5,41%
результаты и их обсуждение
Нозокомиальная пневмония развилась у 15 пациентов в группе 2 и у 29 пациентов в группе 1 (40,5% vs. 72,5%; p = 0,005).
Отношение шансов (odds ratio, OR): сравнение вероятности развития пневмонии в группе деэскалации по сравнению с контрольной, составило 0,26
Снижение абсолютного риска (absolute risk reduction, ARR): разница между вероятностью развития пневмонии в группе 1 по сравнению с группой 2, составило 0,32.
Снижение относительного риска (relative risk reduction, RRR): способ измерения эффекта, основанный на сравнении вероятности развития пневмонии в группе 2, по сравнению с группой 1, составило 0,44. Число больных, которых необходимо лечить (number needed to treat — NNT): способ выражения эффекта, основанный на расчете количества пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения развития пневмонии, составило 3,13.
За время лечения в стационаре умерло 4 пациента из группы 2 и 16 пациентов из группы 1 (10,8% уз. 40,0%; р = 0,004). OR = 0,18; ARR = 0,29; RRR = 0,73.
Среднее количество суток, проведенных пациентами группы 1 и 2 в стационаре составило 75,6 и 57,97 соответственно. Среднее количество проведенных пациентами группы 2 и
I в отделении реанимации и интенсивной терапии составило 33,05 и 51,65 соответственно. Средние расходы на системную антибактериальную терапию в группе 2 на 1 пациента составили 97 160,40 руб. В то же время средние расходы на системную антибактериальную терапию в группе 1 на 1 пациента составили
II 8014,37 руб. Средневзвешенные цены на лекарственные препараты были взяты единовременно с сайта НордФармИнфо [19]. Для оценки экономической составляющей учитывался весь цикл лечения.
Стоимость одних суток пребывания в ожоговом отделении без учета затрат на системную
антимикробную терапию составила 2547,81 руб., стоимость одних суток пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии без учета затрат на системную антимикробную терапию - 10 250,73 руб.
Прямые затраты рассчитывались, как сумма фактических затрат на системную антимикробную терапию, расходов на пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии и в ожоговом отделении.
Таблица 5
Прямые затраты в группах
Группы больных Общие прямые затраты в группе, руб. Прямые затраты на 1 пациента, руб. Прямые затраты из расчета на 100 пациентов, руб.
Группа 1 28 339 385 708 485 70 848 463
Группа 2 18 480 658 499 477 49 947 725
Для оценки затрат использовался анализ «затраты - эффективность» (CEA). Была рассчитана стоимость прямых затрат на 100 человек в каждой группе. В качестве параметра эффективности использовано количество спасенных пациентов из расчета на 100 пациентов в каждой группе.
Был произведен расчет коэффициента затратной эффективности Keff (отношение стоимости к эффективности):
Keff = Cost : Eff
К(Контроль)^ = 7 084 8462,86 : 60 = = 1е 180 801,71;
К(Деэскалация)^ = 49 947 725,31: 89 = = 561 210,40.
Коэффициент затратной эффективности контрольной группы оказался больше, чем в группе деэскалации, поэтому был сделан вывод, что применение стандартного метода лечения связано с большими материальными затратами, нежели деэскалационная стратегия.
Был определен Кей-коэффициент отношения приращений - отношение приращения стоимости к приращению эффективности:
Kefi = (Cost1 - Cost2) : (Eff - Eff2),
где Cost1, Cost2 - суммарные затраты, Eff1, Eff2 -эффективность для медицинских вмешательств 1, 2 соответственно.
Kefi = (49 947 725,31 - 70 848 462,86) : ei : (60-89) = 720 715,09 руб.
на 1 выжившего пациента.
Использование данного метода позволяет спасти на 29 пациентов из 100 больше и экономить 720 715,09 руб. на каждого выжившего пациента.
Заключение
При применении деэскалационной стратегии антибактериальной терапии статистически достоверно уменьшается риск возникновения нозокомиальной пневмонии и снижается летальность пациентов с инфекционными осложнениями термических ожогов. Фармакоэкономический анализ показал, что при использовании деэскалационного подхода к антимикробной терапии отмечается снижение прямых затрат на лечение пациентов с инфекционными осложнениями тяжелой ожоговой травмы по сравнению со эскалационной антибактериальной терапией.
Литература
1. World Health Organization - URL: http:// www.who.int/en/ (дата обращения 30.10.2012).
2. Barret-Nerin, J.P. Principles And Practice Of Burn Surgery / Barret-Nerin J.P. Barret-Nerin, D.N. Herndon. - NY, U.S.A.: Marcel Dekker, 2005. - 412 p.
3. Алексеев, А.А. Антибактериальная терапия в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений при ожогах / А.А. Алексеев, М.Г. Крутиков, В.П. Яковлев // Русс. мед. журн. - 1997. - № 24. - С. 1609-1616.
4. Shirani, K.Z. The influence of inhalation injury and pneumonia on burn mortality / K.Z. Shirani, Pruitt B.A. Pruitt, A.D. Mason // Ann Surg. - 1987. - Vol. 205(1). - P. 82-87.
5. Alvarez-Lerma, F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit: ICU-acquired pneumonia study group / F. Alvarez-Lerma // Intensive Care Med. - 1996. - Vol. 22. -P. 387-394.
6. Добрынина, Н.В. Результаты фармакоэпи-демического анализа антибактериальной терапии внутрибольничных инфекций нижних дыхательных путей в многопрофильном стационаре / Н.В. Добрынина, А.Т. Бурбелло // Профилактическая и клиническая медицина. -2005. - № 2. - С. 154-157.
7. Rello, J. Associations between empirical antimicrobial therapy at the hospital and mortality in patients with severe community-acquired pneumonia / J. Rello [et al.] // Intensive Care Med. - 2003. - Vol.28. - P. 1030-1035.
8. Trouillet, J.L. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria / J.L. Trouillet [et al.] // Am J Crit Care Med. -1998. - Vol. 157. - P.531-539.
9. Gyurov, E. De-escalation therapy: 1-year experience in a general intensive care unit / E. Gyurov [et al.] // Critical Care. - 2005. - Vol. 9 (Suppl 1). - P. 24.
10. Patil, V. Do burn patients cost more? The intensive care unit costs of burn patients compared with controls matched for length of stay and acuity / V. Patil [et al.] // J Burn Care Res. -
2010. - Vol. 31. - P. 598-602.
11. Sahin, I. Cost analysis of acute burn patients treated in a burn centre: the Gulhane experience / I. Sahin [et al.] // Ann Burns Fire Disasters. -
2011. - Vol. 24(1). - P. 9-13.
12. Ibrahim, E.H. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated
pneumonia / E.H. Ibrahim [et al.] // Crit Care Med. - 2001. - Vol. 29. - P. 1109-1115.
13. Singh, N. Short course empiric antibiotic therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia / N. Singh [et al.] // Am J RespirCrit Care Med. - 2000. - Vol. 162. -P. 505-511.
14. Heggers, J.P. Infection control in burn patients / J.P. Heggers, M.C. Robson // Clin Plast Surg. - 1986. - Vol. 13(1). - P. 39-47.
15. Bone, R.C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine / R.C. Bone [et al.] // Chest. - 1992. - Vol. 101. -P. 1644-1655.
16. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации / Под ред. А.Г. Чучалина, Б.Р. Гельфанда. — М., 2009.
17. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. -2005. - Vol. 171. - P. 388-416.
18. StatPages.org - URL: www.statpages.org (дата обращения 30.10.2012).
19. НордФармИнфо - URL: http://www.sf.ru (дата обращения 02.10.2012).
Д.С. Медведев
e-mail: [email protected]
