CC BY
26
УДК 511.11
Обзор литературы / Review article
DOI: 10.18699/SSMJ20230203
Эритропоэтин: функции и терапевтический потенциал
А.П. Лыков
Новосибирский НИИ туберкулеза Минздрава России 630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, 81а
Резюме
Эритропоэтин (ЭПО) проявляет свое действие на клетки эритроидного ростка через взаимодействие с рецептором к ЭПО (ЭПОР), так называемый канонический путь, и через комплекс, состоящий из ЭПОР и общей субъединицы бета-рецептора цитокинов (CD131) - неканонический путь для негемопоэтических клеток организма человека и животных. Эффект ЭПО реализуется через запуск каскада сигналинга, который начинается с фосфорилирования янус-киназы 2 (JAK2) и далее с вовлечением фосфатидилинозит-3 киназы В (PI3K) или Ras-митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) или сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT). ЭПО оказывает прямое цитопротективное действие через усиление экспрессии CD131 с последующим антиапоптотическим и противовоспалительным эффектом в клетках-мишенях. Помимо использования в лечении анемий, ЭПО находит все большее применение при коррекции воспалительно-дегенеративных процессов как в экспериментальных, так и в клинических клеточно-опосредованных исследованиях. ЭПО способствует приживлению стволовых клеток, дифференцировке мезенхимных стволовых клеток в соединительнотканном направлении, подавляет воспалительный ответ и апоптоз клеток в очаге поражения. В статью включены данные литературы, касающиеся ЭПО и его клинического использования при воспалительно-дегенеративных процессах, на основе данных eLibrary и Национального центра биотехнологической информации (NCBI) за период с 1998 по 2022 г.
Ключевые слова: эритропоэтин, рецептор к эритропоэтину, цитопротективное действие, антиапоптотичес-кое действие, противовоспалительное действие, терапевтический потенциал.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Автор для переписки: Лыков А.П., e-mail: aplykov2@mail.ru
Для цитирования: Лыков А.П. Эритропоэтин: функции и терапевтический потенциал. Сибирский научный медицинский журнал. 2023;43(3):29-39. doi: 10.18699/SSMJ20230203
Erythropoietin: function and therapeutic potential
A.P. Lykov
Novosibirsk Research Institute of Tuberculosis of Minzdrav of Russia 630040, Novosibirsk, Okhotskaya str., 81a
Abstract
Erythropoietin (EPO) exerts its effect on erythroid lineage cells through interaction with the EPO receptor (EPOR), the so-called canonical pathway, and through a complex consisting of EPOR and a common cytokine receptor beta subunit (CD131) - a non-canonical pathway for non-hematopoietic cells of the human and animal body. EPO realizes its effects through the launch of a signaling cascade, which begins with the phosphorylation of Janus kinase 2 (JAK2) and then with the involvement of phosphatidylinositol-3 kinase B (PI3K) or Ras-mitogen-activated protein kinase (MAPK) or signal transducers and transcription activators (STAT). EPO exhibits a direct cytoprotective effect through increased CD131 expression and subsequent development of anti-apoptotic and anti-inflammatory effects in target cells. In addition to its use in the treatment of anemia, EPO is increasingly being used in correction of inflammatory and degenerative processes, both in experimental and clinical studies. EPO promotes the engraftment of stem cells, differentiation of
mesenchymal stem cells in the connective tissue direction, suppresses the inflammatory response and apoptosis of cells in the lesion. The article includes literature data concerning EPO and its clinical use in inflammatory and degenerative processes, based on data from eLibrary and the National Center for Biotechnological Information (NCBI) for the period 1998-2022.
Key words: erythropoietin, erythropoietin receptor, cytoprotective effect, anti-apoptotic and anti-inflammatory effects, therapeutic potential.
Conflict of interest. The author declares no conflict of interest. Correspondence author: Lykov A.P., e-mail: aplykov2@mail.ru
Citation: Lykov A.P. Erythropoietin: function and therapeutic potential. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2023;43(3):29-39. [In Russian]. doi: 10.18699/SSMJ20230203
Краткая характеристика эритропоэтина
Эритропоэтин (ЭПО) представляет собой гликопротеин из 135 остатков аминокислот с молекулярной массой 35 кДа, содержащий большое количество сиаловой кислоты, которые защищают молекулу от деградации. В эмбриогенезе основным источником ЭПО является печень, а у взрослого организма - периваскулярные ин-терстициальные фибробласты почек. Гипоксия, снижение насыщения кислородом, способствует увеличению транскрипции гена ЭПО и, как следствие, усиливает синтез белка ЭПО. Факторам, индуцируемым гипоксией (НШ-1, -2, -3), отводится существенная роль в регуляции гена ЭПО. Так, Н^-1а/р и НШ-2а/р считаются основными медиаторами индуцированной гипоксией экспрессии генов, а НШ-3а/р рассматривается как супрессор индукции гипоксических генов [1]. Более того, отмечена большая роль НШ-2а в индукции экспрессии гена ЭПО по сравнению с НШ-1а [2]. Об участии НШ-2а в развитии эритроцитоза сообщается в работе [3], авторами которой при семейной форме эритроцитоза выявлена мутация в гене HIF2A, приводящая к замене Gly537^Trp (аминокислоты, расположенной вблизи основного сайта гидроксилирования НШ-2а Рго531) и увеличивающая стабилизацию белка. Кроме этого выявлены гетерозиготные мутации Met535Val и Gly537Arg в гене HIF2A, которые также ведут к эритроцитозу. В работе показано, что НШ-1а транслоцируется в ядро почечных перитубуляр-ных интерстициальных клеток, подвергается димеризации с конститутивно экспрессируемой субъединицей НШ-ф, запускает транскрипцию генов, включая ген ЭПО [4].
ЭПО взаимодействует с рецепторами не только на клетках эритроидного ростка кроветворения, но и на негемопоэтических клетках организма человека и животных, включая клетки сердца, мозга, поджелудочной железы и почек. К продукции ЭПО также способны клетки не только почек, но и других органов, полагают, что таким образом в ответ на повреждение запуска-
ется механизм самообновления в органах и тканях. Основные клетки-мишени ЭПО - это предшественники эритроцитов. ЭПО связывается с высокоаффинным рецептором к эритропоэтину (ЭПОР), относящимся к 1-му классу суперсемейства рецепторов цитокинов (IL-2, IL-3, IL-6, G-CSF и тромбопоэтин). ЭПОР - трансмембранный протеин, после взаимодействия с ЭПО запускает димеризацию, далее фосфорилирование тирозина и JAK2-тирозинкиназы.
При связывании ЭПО с ЭПОР может быть задействовано три специфических внутриклеточных сигнальных пути. Первый инициируется через фосфатидилинозитол-3-киназу В (PI3K) и далее путь Akt, что ведет к фосфорилированию гликогенсинтазной киназы 3ß (GSK3ß), угнетению ее активности, ингибированию открытия поры, изменяющей проницаемость митохондрий (mPTP), стабилизации митохондрий, что приводит к подавлению апоптоза, а также снижению уровня ядерного фактора NF-kB и, как результат, уменьшению воспаления и отека. Кроме этого активация сигнального пути PI3K/Akt способствует выработке оксида азота (NO), что способствует увеличению кровотока, ослаблению регионального повреждения, активации пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Второй сигнальный путь запускается через Ras-митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), которая также ингибирует GSK3ß и ослабляет воспаление. Третий сигнальный путь опосредуется через некоторые члены семейства сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT-3, -5), что способствует увеличению уровня сигналов выживания и устойчивости к апоп-тозу.
При каноническом сигнальном пути ЭПО после его связывания с гомодимером ЭПОР запускается каскад событий: 1) JAK2 ^ RAS ^ RAF ^ ^ MEK1/2 ^ ERK1/2 (усиливает пролиферацию клеток эритрона; 2) JAK2 ^ PI3K ^ Akt ^ транскрипционные факторы STAT-5, GATA-1, GATA-2, NF-2, NF-kB (способствует выживанию/диффе-
ренцировке или же выживанию/пролиферации клеток эритрона).
При неканоническом сигнальном пути ЭПО взаимодействует с гетеродимерным рецептором, состоящим из ЭПОР, ассоциированного с субъединицей PcR (CD131, входит в состав рецептора GM-CSF, IL-3, IL-5). Это запускает каскад передачи сигнала по цепочке JAK2 ^ MAPK ^ PI3K ^ ^ NF-kB, способствуя подавлению апоптоза в не-гемопоэтических клетках, или через включение в сигналинг STAT-5 и, как следствие, активацию генов семейства bcl-2, bcl-XL, блокаду каспазы-3, -7, -8, -9, а также регуляцию активности проапоп-тогенных генов bax, DP5 и, как результат, ингиби-рованию апоптоза. Сигнальный путь JAK2/STAT опосредует дифференцировку и пролиферацию клеток, иммунный ответ. PI3K/AKT сигнальный путь стимулирует пролиферацию эритроидных клеток при гипоксии; ERK1/2/MAPK - ключевой сигнальный путь, регулирующий широкий спектр клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и стрессовые реакции [5].
Инактивация JAK2 приводит к развитию анемии, а конститутивно активирующие мутации JAK2 способствуют развитию полицитемии. Так, для мышей с генотипом JAK2-- характерна анемия (отсутствуют бурсто- и колониеобразуюшие единицы эритроцитов в печени) и внутриутробная гибель на 12-13-й день после зачатия [6]. У больных с истинной полицитемией имеется мутация в JAK2 (9p24), в 96 % случаев выявляются соматические активирующие мутации в экзоне 14 (JAK2V617F), в 3 % - в экзоне 12 JAK2 [7]. ЭПО также может передавать сигнал через связь с ге-теродимерным комплексом, состоящим из ЭПОР и CD131. Для активации гетеродимера ЭПОР/ CD131 требуются большие дозы ЭПО (при этом не отмечается активация эритропоэза), что индуцирует передачу сигнала к PI3K, MAPK, фос-форилирование STAT и запуск передачи сигнала через NF-kB [5, 8-10].
ЭПОР имеется на предшественниках эритроцитов, а также на кардиомиоцитах, миоцитах, нервных и эндотелиальных клетках [5, 8-10]. Как сказано выше, синтез ЭПО в основном осуществляется в юкстамедуллярном аппарате почек, но экспрессия мРНК ЭПО показана в селезенке, печени, легких, яичках, яичнике и мозге. Эффективность лечения ЭПО может быть снижена при увеличении содержания в крови гомоцистеина, как результат N-гомоцистеинилирования белков за счет взаимодействия гомоцистеина тиолак-тона и остатков лизина [11]. Показано, что в ответ на воспаление и индукцию анемии у мышей усиливается пролиферация незрелых стресс-
эритроидных прогениторных клеток (immature stress erythroid progenitors), но не происходит их дифференцировка до тех пор, пока не увеличится уровень ЭПО в крови [12]. Под влиянием ЭПО происходит сдвиг от пролиферации к дифферен-цировке незрелых стресс-эритроидных прогени-торных клеток через вовлечение в этот механизм макрофагов селезеночных ниш. В период про-лиферативной стадии макрофаги продуцируют канонические лиганды Wnt, которые усиливают пролиферацию и ограничивают дифференциров-ку клеток. При взаимодействии ЭПО с STAT-5 макрофагов в них запускается продукция липид-ных биологически активных молекул: PGJ2 активирует PPARy-зависимое подавление экспрессии Wnt, а PGE2 усиливает дифференцировку незрелых стресс-эритроидных прогениторных клеток.
ЭПО и ЭПОР выявляются и на опухолевых клетках. Показано, что клетки плоскоклеточного рака легких и аденокарциномы легких человека содержат мРНК ЭПО, ЭПОР, растворимые ЭПОР, HIF-1a и FIH-1 (фактор, ингибирующий HIF-1a). В период эмбрионального развития у мышей предшественники кардиомиоцитов экс-прессируют ЭПОР, а по мере взросления плода уровень экспрессии снижается [13]. Обнаружена способность клеток головного мозга продуцировать ЭПО в ответ на гипоксию. Кроме этого различные типы клеток головного мозга (нейрональ-ные прогениторные клетки, астроциты, нейроны и олигодендроциты) экспрессируют ЭПОР [10].
Цитопротективный эффект эритропоэтина
Показано, что цитопротективные свойства ЭПО опосредуются через сигнальный путь ЭПОР/CD131, что послужило основой для поиска фармацевтических агентов из пептидов короткой последовательности, например, ARA290 (специфический агонист ЭПОР/CD^) [14]. Антиапоп-тотический и противовоспалительный эффект ЭПО, ARA290 связаны с выходом на внешнюю стенку мембраны клеток CD131. ARA290 преодолевает индуцированное TNF-a ингибирование активации транскрипционного фактора, связанного с реакцией клеток на стресс, SRF (сывороточный фактор ответа), HSF1 (белок теплового шока 1) и AP1 (активирующий белок 1). ЭПО способен предотвращать апоптоз кардиомиоцитов [15]. В эксперименте на крысах с дилатационной кардиомиопатией введение мезенхимных стволовых клеток (МСК), трансфецированных несущей ген ЭПО плазмидой, снижало тяжесть заболевания через уменьшение содержания NF-kB и P38, что подавляло воспаление, и активацию Akt-зависимого сигнального пути, способствуя
уменьшению апоптоза кардиомиоцитов. Показано, что асиало-рЭПО (дериват ЭПО, лишенный гемопоэтической активности) обеспечивает защиту клеточной линии кардиомиоцитов мыши HL-1 от апоптоза через подавление проапопто-тической протеинкиназы Mstl и FOXO3 и, как следствие, подавление апоптоза и аутофагии [16]. ЭПО угнетает воспалительную реакцию в нервах после ожога через подавление активности микро-глии, экспрессии iNOS и COX-2 в вентральном роге спинного мозга крыс [17]. ЭПО существенно уменьшает зону инфаркта головного мозга как в эксперименте, так и при лечении больных, недоношенных младенцев - в основе терапевтического эффекта ЭПО лежит предотвращение апопто-за, воспалительной реакции и нейротоксичности, антиоксидантная активность, ускорение регенерации нейронов [4]. Цитопротективное действие ЭПО продемонстрировано в отношении островков Лангерганса, сетчатки глаза, костной ткани, клеток почек [4].
Действие ЭПО на неэритропоэтические клетки
Макрофаги являются ключевым локальным компонентом микроокружения костного мозга и эритропоэтической ниши [18]. Макрофаги костного мозга, ассоциированные с эритробла-стическими островками, продуцируют ЭПО при культивировании в кондиционированной среде от апоптотических клеток [19]. С другой стороны, ЭПО влияет на макрофаги, что способствует снижению доли клеток, экспрессирующих CD 14, CD124, CD197(CCR), но не CD16, CD119, усиливает продукцию IL-1P и IL-6 [20].
Сигналы, получаемые в ходе взаимодействия ЭПО с ЭПОР, необходимы для достижения иммунологической самоустойчивости (immunologic self-tolerance) [4]. При взаимодействии ЭПО с ЭПОР на лимфоцитах снижается активность Т-эффекторных клеток памяти и происходит активация Treg. Это обусловлено возрастанием экспрессии гена SGK1 и блокировкой активности p38MAPK, относящейся к классу эволюционно сохраненных серин/треонин митоген-активиру-емых протеинкиназ, обеспечивающих связь внеклеточных сигналов с внутриклеточными механизмами регуляции жизнедеятельности клеток, что препятствует фосфорилированию SGK1 и ведет к подавлению RORC-опосредованной транскрипции генов рецепторов IL-17 и IL-23 [21, 22]. Показано, что при передаче сигнала ЭПО по неканоническому пути (через ЭПОР/CD^) происходит активация продукции TGFP антиген-презентирующими клетками, что способствует дифференцировке клеток CD4+ в Foxp3+ Treg. При блокировании сигналов от ЭПО отменяет-
ся генерация Treg, а у больных с хронической почечной недостаточностью возрастает доля Т-лимфоцитов CD4+CD25+CD127lo. ЭПО блокирует пролиферацию Т-клеток через нарушение передачи сигнала тирозинфосфатазой SHP-1 по пути IL-2Rß/Akt, но при этом сигналы, генерируемые ЭПО через путь IL-2Ry/STAT5, способствуют пролиферации Treg [23]. В-клетки являются мишенью передачи сигналов ЭПО/ЭПОР, вовлеченных в регуляцию гомеостаза костей [24]. ЭПО через взаимодействие с TPR (рецептор тканевой защиты, а именно гетеродимер ЭПОР/CD^l) снижает уровень провоспалительных цитокинов и апоптоз иммунокомпетентных клеток [25].
Предобработка мобилизованных G-CSF мо-нонуклеарных клеток костного мозга ЭПО (10 МЕ/мл) ведет к увеличению экспрессии васку-логенных факторов (IL-8, IL-10, bFGF, PDGF, MMP-9) и молекул адгезии (интегрин aV, ßl, ß2, ß8) через активацию сигнальных путей JAK2 и Akt [26]. ЭПО (33,4 МЕ/мл) индуцирует задержку мононуклеарных клеток костного мозга человека в фазе покоя/начального роста (G0G1), увеличивает продукцию IL-lß, EPO, PDGF-AB, CXCK-12/SDF-la, снижает продукцию IL-10, влияет на экспрессию интегринов (CD18, CD29, CD44, CD49a), молекул клеточной адгезии (CD54, CD146), ЭПОР и CD131 [27, 28]. МСК несут на своей мембране гетеродимер ЭПОР/CD^l. При обработке МСК ЭПО (33,4 МЕ/мл) отмечено изменение ангиогенного, миграционного и проли-феративного потенциала, происходит активация матриксных металлопротеаз, меняется интенсивность апоптоза, аутофагии и плотность гранулярного эндоплазматического ретикулума клеток, а наличие ЭПО (20 МЕ/мл) в среде способствует остеогенной дифференцировке МСК, опосредуемой через сигнальные пути MPAK, PPARy, TAZ [29-33]. Показано, что ЭПО (4 МЕ/мл) стимулирует экспрессию гена HGF и продукцию HGF МСК, а добавление ЭПО (50 МЕ/мл) в питательную среду с повышенным содержанием глюкозы (25 мМ) способствует снижению продукции TNF-a, увеличению продукции VEGF [34, 35].
ЭПО (100 МЕ/мл) стимулирует экспрессию ЭПОР на клетках почек и клеточной линии эпителия клубочков почек NRK, активирует фосфори-лирование Jak2, Erk, Akt и Stat5, что способствует увеличению резистентности клеток к действию окислительного стресса [36].
Терапевтический потенциал эритропоэтина
Смертность, инвалидизация после инсульта головного мозга, низкая эффективность медикаментозной терапии послужили основой поиска
альтернативных методов лечения, включая использование ЭПО (5000 МЕ/мл) как антиапопто-тического и цитопротективного агента (таблица) [37]. Так, лечение ЭПО способствовало уменьшению выраженности неврологического дефицита (индекс Бартеля меньше 35), отдаленного неблагоприятного неврологического исхода (длительное тяжелое неблагоприятное неврологическое событие (MANE); смерть, рецидивирующий инсульт). В эксперименте на модели транзиторной окклюзии мозговой артерии у крыс показано, что предобработка ЭПО (5 МЕ/мл) эндотелиальных прогениторных клеток усиливала их миграцию и приживление в головном мозге [38]. Апоптоз клеток Шванна при сахарном диабете способствует развитию диабетической нейропатии. Со-культивирование клеток Шванна с МСК и МСК со сверхэкспрессией ЭПО (трансфецированных геном ЭПО с использованием лентивируса) при нормальном и повышенном уровне глюкозы способствовало восстановлению клеток Шванна через подавление апоптоза [39]. На модели повреждения спинного мозга у крыс показано, что введение МСК с ЭПО (5000 МЕ/кг) дает лучший терапевтический эффект по сравнению с лечением только МСК. ЭПО может способствовать рекрутированию МСК в очаг повреждения спинного мозга, повышать экспрессию BDNF (ростовой нейротрофический фактор), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и ускорять восстановление неврологической функции. Оси SDF-1a/CXCR4 отводится важная роль в рекрутировании МСК костного мозга в патологический очаг [40]. На экспериментальной модели повреждения спинного мозга совместное введение МСК и ЭПО улучшало опорно-двигательные функции крыс с повреждением спинного мозга, отмечено также снижение экспрессии TNF-a и увеличение экспрессии SDF-1a в поврежденном спинном мозге. ЭПО повышал экспрессию CXCR4 на МСК, что способствовало миграции МСК в зону повреждения. На модели травмы спинного мозга у крыс показано, что ЭПО (5000 МЕ/кг/сутки) увеличивает количество ß-тубулин-позитивных новых нейронов и О4-позитивных олигодендроцитов [41].
На модели кислородной и глюкозной деприва-ции нейронов головного мозга мышей in vitro показано, что наличие ЭПО (1,56-12,5 МЕ/мл) в питательной среде дозозависимо угнетает апоптоз, в основе этого эффекта лежит снижение экспрессии каспазы-3 и фосфорилирования Akt, увеличение экспрессии Erk1/2 [42]. Отмечено уменьшение тяжести неврологической симптоматики при лечении экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей ЭПО (5000 МЕ/кг). Это обусловлено повышением экспрессии гемок-
сигеназы-1 в тканях головного мозга и селезенке, снижением экспрессии мРНК IFN-y, IL-23, IL-6, IL-17 и увеличением экспрессии мРНК IL-4, IL-10 в головном мозге, а также подавлением апоптоза нейронов [43]. На экспериментальной модели травмы спинного мозга введение ЭПО (1000 и 5000 МЕ/кг) способствовало восстановлению двигательной активности, снижению уровня апоптоза и гибели двигательных нейронов, усилению аутофагии и повышению активности протеинкиназы Erk [44]. При моделировании гипоксического/ишемического повреждения головного мозга у новорожденных крыс введение ЭПО (3000 МЕ/кг/сут) снижало экспрессию Fas/ FasL, что указывает на подавление апоптоза клеток головного мозга [45].
Таким образом, как на экспериментальных моделях повреждения головного и спинного мозга, так и в клинических исследованиях отмечен терапевтический потенциал использования ЭПО, что обусловлено, в первую очередь, его антиапоп-тотическим действием.
Назначение ЭПО (доза не указана) больным с хронической почечной недостаточностью приводило к возрастанию продукции IL-2, IFN-y, IL-10 и нормализации функциональной активности Ти В-клеток, снижению доли CD4+ клеток в апоп-тозе и синтеза TNF-a [46]. В экспериментальной модели острого повреждения почек у крыс введение ЭПО (500 МЕ/кг) существенно не влияло на лабораторные показатели функционирования почек, но увеличивало количество ЭПК CD133+ и CD34+ как в периферической крови, так и в почечных сосудах [47]. Ведутся исследования со-четанного введения стволовых клеток с ЭПО при воспалительно-дегенеративных заболеваниях в эксперименте и в клинических исследованиях. Так, введение МСК, трансфицированных геном ЭПО, в экспериментальной модели критической ишемии нижних конечностей ускоряло ангио-генез, а предобработка МСК ЭПО (33,4 МЕ/мл) увеличивала приживление клеток в месте введения, усиливала перфузию и рост капилляров. Кроме этого отмечено повышение уровня TNF-a, IL-10 и снижение содержания IL-ip, IL-4 в сыворотке крови. На локальном уровне (в мышцах) концентрация цитокинов менялась в динамике наблюдения [48, 49].
На экспериментальной модели острого повреждения легких у мышей, инициированного интратрахеальной инстилляцией липополисаха-рида, показано, что введение ЭПК в сочетании с ЭПО (10 МЕ/мл) существенно снижает тяжесть повреждения легких [50]. МСК, модифицированные геном ЭПО, при бронхолегочной дисплазии способствовали уменьшению апоптоза эпителия
w
Безопасность и эффективность использования эритропоэтина в схемах лечения в экспериментальных моделях и клинических исследованиях Safety and efficacy of erythropoietin use in treatment regimens in experimental models and clinical trials
co от
m
>
z
co
о m
о
m g
о >
i-c_
о с л
м о м
CJ СО
W
со
со со
Патология /7 Чем лечили Доза Способ введения Курс лечения Сроки наблюдения Результаты Ссылка
Использование ЭПО на моделях патологических процессов у животных
Окклюзия средней мозговой артерии у крыс 33 ЭПК, ЭПК + ЭПО ЭПК 4 х 106; ЭПО 5 МЕ/мл В хвостовую вену Однократно 14 сут Усилился хоминг ЭПК в мозг, уменьшилось повреждение ГЭБ, снижен апоптоз нейронов и астроцитов [38]
Повреждение спинного мозга у крыс 45 МСК, МСК + ЭПО МСК 3 х 105; 5000 МЕ/мл В область повреждения спинного мозга Однократно 1, 7, 14,21 и 28 сут В группе МСК + ЭПО двигательная активность задних конечностей выше, снижен апоптоз клеток спинного мозга, лучше встраивание МСК в спинной мозг, выше экспрессия VEGF, BDNF [40]
62 Плацебо, ЭПО ЭПО 5000 МЕ/кг Внутрибрю-шинно 7 сут 2, 8 и 14 сут In vitro ЭПО (10 МЕ/мл) способствовал увеличению количества нейронов и олигодендроцитов, in vivo - повышению моторной активности [41]
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей 20 Плацебо, ЭПО ЭПО 5000 МЕ/кг » 1,3, 5 и 7 сут 0-26 сут Снижение тяжести энцефалита, отсроченное начало заболевания и более низкая частота энцефалита, повышение экспрессии мРНК НО-1 в головном и спинном мозге, уменьшение количества Thl и Thl 7 в тканях мозга [43]
Повреждение спинного мозга у крыс Не указано Плацебо, ЭПО ЭПО 1000 и 5000 МЕ/кг » 1-14 сут 1, 3, 7 и 14 сут Улучшение двигательной активности по данным шкалы Бассо, Битти и Бреснахана [44]
Гипоксическое, ише-мическое повреждение головного мозга у крыс 120 ЭПО ЭПО 3000 МЕ/кг » 3 сут 6, 12, 24, 48 и 72 часа Снижение экспрессии Fas/Fasl, апоптоза в коре головного мозга [45]
Дегенерация межпозвонкового диска у крыс 35 МСК, МСК + ЭПО МСК 105 МСК 105+ЭПО 33,4 МЕ/мл В область межпозвонкового диска Однократно на 8-е сутки после индукции дегенерации 0, 7, 14 и 21 сут Увеличение расстояния между прилегающими позвонками по данным МРТ, выживание резидентных клеток пульпоз-ного ядра по данным гистологического исследования [54]
•ÍT
г
п X Í0
■I I
о
sf а
es
5'
а а а
(й >!
(й se
К'
13
то а
о s
СП
s
TI
о
I
>
<
-С I сг
m ti
i
о
<
TI I
м о w
CJ
w n3
w со
со со
Использование ЭПО при патологических процессах у человека
Ишемический инсульт головного мозга у человека 71 ЭПО ЭПО 5000 ME Подкожно Через 48 и 72 ч после инсульта 90 сут. Меньше больных с индексом Бартеля менее 35, с выраженными неблагоприятными неврологическими событиями [37]
ИБС 80 АКШ, АКШ + МНК-КМ, обработанные ЭПО МНК-КМ + ЭПО (33,4 МЕ/ мл) В лазерные каналы ин-трамиокарди-ально Однократно 1-12 мес. Снижение ФК СН и стенокардии, улучшение перфузии миокарда (сцинтиграфия миокарда), увеличение пройденного пути за 6 минут (тест толерантности к физической нагрузке) [55]
Неврит зрительного нерва (Clinical Trials NCTO1962571) 108 Плацебо, ЭПО ЭПО 33000 ME Внутривенно 3 сут 26 недель Нет различий по атрофии перипапилляр-ного слоя нервных волокон сетчатки и остроте зрения, среди побочных эффектов ЭПО терапии - головная боль (в 28 % случаев), у одного больного развился тромбоз венозного синуса [56]
Внутриутробное повреждение головного мозга (Clinical Trials NCTO 13 78273, 2-я фаза) 741 (24-28 недель) ЭПО 1000 и 400 МЕ/кг Внутривенно и подкожно 6 раз через 48 часов и трижды в неделю до 32-й недели 22-26 мес. Нет различий по смертности и количеству тяжелых нарушений развития нервной системы в возрасте до 2 лет, по частоте ретинопатий, внутричерепных кровоизлияний, сепсиса, некротического энтероколита, бронхолегочной дисплазии [57]
Недоношенные с внутриже луд очко -вым кровоизлиянием (Clinical Trials NCT02076373) 121* Плацебо, ЭПО ЭПО 2000 МЕ/кг Внутривенно 4 раза на 1-4-й неделе жизни 60 мес. Нет различий по смертности, выше уровень гематокрита, нет различий по МРТ головного мозга [58]
Больные инсультом головного мозга (Clinical Trial NCT02603406) 42 ЭПО ЭПО 33000 ME » 3 раза 6 мес. Улучшение перфузии головного мозга [59]
Инфаркт миокарда с поднятием ST(Clinical Trial UMIN000005721} 198 ЭПО, плацебо ЭПО 12000 и 6000 ME » Однократно 6 мес. На 6-й месяц наблюдения нет различий по фракции выброса левого желудочка [60]
л X
se
1
о а о ш
2 se а:
t *
С С С
3
1
Сй
2 с л (й Cs
К »
а о
(й С
Примечание. АКШ - аортокоронарное шунтирование; ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; МНК-КМ - мононуклеарные клетки костного мозга; ФК СН - функциональный класс сердечной недостаточности;ЭПК - эндотелиальные прогениторные клетки; * - недоношенные сроком < 32 недель и массой < 1500 г, возрастом 8 дней или менее
со сл
дыхательных путей, уровня провоспалительных цитокинов и соотношения p-p38/p38MAPK на ранних сроках наблюдений после оперативного вмешательства [51]. При бронхолегочной диспла-зии у новорожденных мышей, индуцированной гипероксией, введение МСК и ЭПО (5000 МЕ/кг) по отдельности или вместе снижает вызванное гипероксией повреждение легких (уменьшение фиброза, увеличение количества альвеол, подавление эпителиально-мезенхимального перехода), причем сочетание МСК и ЭПО эффективно уменьшает уровень TGF-ß1 [52].
Сочетание МСК и ЭПО (10 000 МЕ/мл) ускоряет заживление ожога кожи в эксперименте за счет усиления дифференцировки МСК в керати-ноциты, ангиогенеза, модулирования внеклеточного матрикса [53].
Введение МСК с ЭПО (33,4 МЕ/мл) в область дегенеративного повреждения межпозвонкового диска у крыс Вистар ускоряло восстановление клеточного состава пульпозного ядра и высоты между прилегающими телами позвонков [54]. В клиническом исследовании при сочетании АКШ и имплантации в лазерные каналы аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, предоб-работанных ЭПО (33,4 МЕ/мл), у больных хронической сердечной недостаточностью показан терапевтический эффект, в частности, уменьшение класса сердечной и дыхательной недостаточности, увеличение перфузии миокарда левого желудочка и толерантности к физической нагрузке [55].
По данным клинических исследований, в большинстве случаев низкие дозы ЭПО не вызывают существенных нарушений; к нежелательным явлениям у больных, получавших ЭПО, следует отнести возникновение головной боли, к более серьезным осложнениям - развитие тромбозов [56-60].
Заключение
ЭПО - не только ростовой фактор для эритро-поэза, но и обладает защитным эффектом в отношении других типов клеток организма человека и животных. Он проявляет антиапоптотическое и противовоспалительное действие, модулирует функциональную активность клеток иммунной системы. ЭПО и его комбинации с различными типами стволовых клеток показывают высокий терапевтический потенциал при воспалительно-дегенеративных процессах.
Список литературы / References
1. Jelkmann W. Molecular biology of erythropoietin. Intern. Med. 2004;43(8):649-659. doi:10.2169/ internalmedicine.43.649
2. Ratcliffe P.J. HIF-1 and HIF-2: working alone or together in hypoxia? J. Clin. Invest. 2007;117(4):862-865. doi:10.1172/JCI31750
3. Percy M.J., Beer P.A., Campbell G., Dekker A.W., Green A.R., Oscier D., Rainey M.G., van Wijk R., Wood M., Lappin T.R., McMullin M.F., Lee F.S. Novel exon 12 mutations in the HIF2A gene associatedwith erythrocytosis. Blood. 2008;111(11):5400-5402. doi: 10.1182/blood-2008-02-137703
4. Cantarelli C., Angeletti A., Cravedi P. Erythropoietin, a multifaceted protein with innate and adaptive immune modulatory activity. Am. J. Transplant. 2019;19(9):2407-2414. doi: 10.1111/ajt.15369
5. Ma Y., Zhou Z., Yang G.Y., Ding J., Wang X. The effect of erythropoietin and its derivatives on ischemic stroke therapy: a comprehensive review. Front. Pharmacol. 2022;13:743926. doi: 10.3389/fphar.2022.743926
6. Neubauer H., Cumano A., Müller M., Wu H., Huffstadt U., Pfeffer K. Jak2 deficiency defines an essential developmental checkpoint in definitive he-matopoiesis. Cell. 1998;93(3):397-409. doi:10.1016/ s0092-8674(00)81168-x
7. Tefferi A., Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am. J. Hematol. 2020;95(12):1599-1613. doi:10.1002/ajh.26008
8. Jelkmann W. Erythropoietin. Front. Horm. Res. 2016;47:115-127. doi: 10.1159/000445174
9. Kimáková P., Solár P., Solárová Z., Komel R., Debeljak N. Erythropoietin and its angiogenic activity. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(7):1519. doi: 10.3390/ ijms18071519
10. Uversky V.N., Redwan E.M. Erythropoietin and co.: intrinsic structure and functional disorder. Mol. Biosyst. 2016;13(1):56-72. doi: 10.1039/c6mb00657d
11. Schiappacasse A., Maltaneri R.E., Chamorro M.E., Nesse A.B., Wetzler D.E., Vittori D.C. Modification of erythropoietin structure by N-homo-cysteinylation affects its antiapoptotic and prolifera-tive functions. FEBS J. 2018;285(20):3801-3814. doi: 10.1111/febs.14632
12. Chen Y., Xiang J., Qian F., Diwakar B.T., Ruan B., Hao S., Prabhu K.S., Paulson R.F. Epo receptor signaling in macrophages alters the splenic niche to promote erythroid differentiation. Blood. 2020;136(2):235-246. doi: 10.1182/blood.2019003480
13. Zafiriou M.P., Noack C., Unsöld B., Did-ie M., Pavlova E., Fischer H.J., Reichardt H.M., Bergmann M.W., El-Armouche A., Zimmermann W.H., Zelarayan L.C. Erythropoietin responsive cardiomyo-genic cells contribute to heart repair post myocardial infarction. Stem Cells. 2014;32(9):2480-2491. doi: 10.1002/stem.1741
14. Bohr S., Patel S.J., Vasko R., Shen K., Iracheta-Vellve A., Lee J., Bale S.S., Chakraborty N., Brines M., Cerami A., Berthiaume F., Yarmush M.L. Modulation of cellular stress response via the erythropoietin/CD131 heteroreceptor complex in mouse mesenchymal-de-
rived cells. J. Mol. Med. (Berl.). 2015;93(2):199-210. doi: 10.1007/s00109-014-1218-2
15. Lin H., Ling Y., Pan J., Gong H. Therapeutic effects of erythropoietin expressed in mesenchymal stem cells for dilated cardiomyopathy in rat. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019;517(4):575-580. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.07.053
16. Kittur F.S., Lin Y., Arthur E., Hung C.Y., Li P.A., Sane D.C., Xie J. Recombinant asialoerythro-poetin protects HL-1 cardiomyocytes from injury via suppression of Mst1 activation. Biochem. Biophys. Rep. 2019;17:157-168. doi: 10.1016/j.bbrep.2019.01.004
17. Wu S.H., Lu I.C., Lee S.S., Kwan A.L., Chai C.Y., Huang S.H. Erythropoietin attenuates motor neuron programmed cell death in a burn animal model. PLoS One. 2018;13(1):e0190039. doi: 10.1371/journal. pone.0190039
18. Eggold J.T., Rankin E.B. Erythropoiesis, EPO, macrophages, and bone. Bone. 2019;119:36-41. doi: 10.1016/j.bone.2018.03.014
19. Perron-Deshaies G., St-Louis P., Romero H., Scorza T. Impact of erythropoietin production by eryth-roblastic island macrophages on homeostatic murine erythropoiesis. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(23):8930. doi: 10.3390/ijms21238930
20. Melashchenko O.V., Meniailo M.E., Malash-chenko V.V., Gazatova N.D., Goncharov A.G., Seledt-sova G.V., Seledtsov V.I. Erythropoietin directly affects human macrophage functionality. Curr. Pharm. Bio-technol. 2018;19(11):902-909. doi: 10.2174/13892010 19666181031164520
21. Lisowska K.A., Dqsbska-Slizien A., Jasiule-wicz A., Daca A., Bryl E., Witkowski M. The influence of recombinant human erythropoietin on apoptosis and cytokine production of CD4+ lymphocytes from hemo-dialyzed patients. J. Clin. Immunol. 2013;33(3):661-665. doi: 10.1007/s10875-012-9835-4
22. Donadei C., Angeletti A., Cantarelli C., D'Aga-ti V.D., la Manna G., Fiaccadori E., Horwitz J.K., Xiong H., Guglielmo C., Hartzell S., . ..Cravedi P. Erythropoietin inhibits SGK1-dependent TH17 induction and TH17-dependent kidney disease. JCI Insight. 2019;5(10):e127428. doi: 10.1172/jci.insight.127428
23. Purroy C., Fairchild R.L., Tanaka T., Baldwin W.M. 3rd, Manrique J., Madsen J.C., Colvin R.B., Alessandrini A., Blazar B.R., Fribourg M., .. .Cravedi P. Erythropoietin receptor-mediated molecular crosstalk promotes T cell immunoregulation and transplant survival. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;28(8):2377-2392. doi: 10.1681/ASN.2016101100
24. Deshet-Unger N., Kolomansky A., Ben-Cali-fa N., Hiram-Bab S., Gilboa D., Liron T., Ibrahim M., Awida Z., Gorodov A., Oster H.S., ... Neumann D. Erythropoietin receptor in B cells plays a role in bone remodeling in mice. Theranostics. 2020;10(19):8744-8756. doi: 10.7150/thno.45845
25. Peng B., Kong G., Yang C., Ming Y. Erythro-poietin and its derivatives: from tissue protection to im-
mune regulation. Cell Death Dis. 2020;11(2):79. doi: 10.1038/s41419-020-2276-8
26. Kang J., Yun J.Y., Hur J., Kang J.A., Choi J.I., Ko S.B., Lee J., Kim J.Y., Hwang I.C., Park Y., Kim H.S. Erythropoietin priming improves the vasculogenic potential of G-CSF mobilized human peripheral blood mononuclear cells. Cardiovasc. Res. 2014;104(1):171-182. doi: 10.1093/cvr/cvu180
27. Лыков А.П., Суровцева М.А., Повещен-ко О.В., Чернявский А.М., Фомичев А.В., Бондарен-ко Н.А., Ким И.И. Влияние эритропоэтина на костномозговые мононуклеары. Мед. иммунол. 2020;22(1):135—142. doi: 10.15789/1563-0625-EE0-1807
Lykov A.P., Surovtseva M.A., Poveshchenko O.V., Chernyavsky A.M., Fomichev A.V., Bondarenko N.A., Kim I.I. Effect of erythropoietin on bonemarrow mononuclear cells. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2020;22(1):135-142. [In Russian]. doi: 10.15789/1563-0625-EE0-1807
28. Лыков А.П., Суровцева М.А., Повещенко О.В., Бондаренко Н.А., Ким И.И., Чернявский А.М., Фомичев А.В. Влияние эритропоэтина на продукцию цитокинов стволовыми клетками. Мед. иммунол. 2019;21(5):861—868. doi: 10.15789/1563-06252019-5-861-868
Lykov A.P., Surovtseva M.A., Poveshchenko O.V., Bondarenko N.A., Kim I.I., Chernyavsky A.M., Fom-ichev A.V. Effect of erythropoietin on cytokine production by stem cells. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2019;21(5):861-868. [In Russian]. doi: 10.15789/1563-0625-2019-5-861-868
29. Rolfing J.H., Baatrup A., Stiehler M., Jensen J., Lysdahl H., Btinger C. The osteogenic effect of eryth-ropoietin on human mesenchymal stromal cells is dose-dependent and involves non-hematopoietic receptors and multiple intracellular signaling pathways. Stem. Cell Rev. Rep. 2014;10(1):69-78. doi: 10.1007/s12015-013-9476-x
30. Chang J.R., Sun N., Liu Y., Wei M., Zhao Y., Gan L., Zhu J.X., Su X.L. Erythropoietin attenuates vascular calcification by inhibiting endoplasmic reticu-lum stress in rats with chronic kidney disease. Peptides. 2020;123:170181. doi: 10.1016/j.peptides.2019.170181
31. Lykov A.P., Surovtseva M.A., Kim I.I., Bondarenko N.A., Poveshchenko O.V. Effect of erythropoi-etin on morphofunctional properties of mesenchymal stem cells. Bull. Exp. Biol. Med. 2020;170(1):164-170. doi: 10.1007/s10517-020-05024-z
32. Wang L., Wu F., Song Y., Duan Y., Jin Z. Erythropoietin induces the osteogenesis of periodontal mesenchymal stem cells from healthy and periodonti-tis sources via activation of the p38 MAPK pathway. Int. J. Mol. Med. 2018;41(2):829-835. doi: 10.3892/ ijmm.2017.3294
33. Zhou J., Wei F., Ma Y. Inhibiting PPARy by erythropoietin while upregulating TAZ by IGF1 syner-gistically promote osteogenic differentiation of mesen-
chymal stem cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016;478(1):349-355. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.07.049
34. Tari K., Atashi A., Kaviani S., AkhavanRahna-ma M., Anbarlou A., Mossahebi-Mohammadi M. Erythropoietin induces production of hepatocyte growth factor from bone marrow mesenchymal stem cells in vitro. Biologicals. 2017;45:15-19. doi: 10.1016/j.biologi-cals.2016.10.010
35. Cui J., Liu X., Zhang Z., Xuan Y., Liu X., Zhang F. EPO protects mesenchymal stem cells from hyperglycaemic injury via activation of the Akt/FoxO3a pathway. Life Sci. 2019;222:158-167. doi: 10.1016/j. lfs.2018.12.045
36. Hu M.C., Shi M., Cho H.J., Zhang J., Pav-lenco A., Liu S., Sidhu S., Huang L.J., Moe O.W. The erythropoietin receptor is a downstream effector of Klotho-induced cytoprotection. Kidney Int. 2013;84(3):468-481. doi: 10.1038/ki.2013.149
37. Tsai T.H., Lu C.H., Wallace C.G., Chang W.N., Chen S.F., Huang C., Tsai N.W., Lan M.Y., Sung P.H., Liu C.F., Yip H.K. Erythropoietin improves long-term neurological outcome in acute ischemic stroke patients: a randomized, prospective, placebo-controlled clinical trial. Crit. Care. 2015;19(1):49. doi: 10.1186/s13054-015-0761-8
38. Garrigue P., Hache G., Bennis Y., Brige P., Stalin J., Pellegrini L., Velly L., Orlandi F., Castaldi E., Dignat-George F., Sabatier F., Guillet B. Erythropoietin pretreatment of transplanted endothelial colony-forming cells enhances recovery in a cerebral ischemia model by increasing their homing ability: a SPECT/ CT study. J. Nucl. Med. 2016;57(11):1798-1804. doi: 10.2967/jnumed.115.170308
39. Zhang S., Shi B. Erythropoietin modification enhances the protection of mesenchymal stem cells on diabetic rat-derived schwann cells: implications for diabetic neuropathy. Biomed. Res. Int. 2017;2017:6352858. doi: 10.1155/2017/6352858
40. Li J., Guo W., Xiong M., Zhang S., Han H., Chen J., Mao D., Yu H., Zeng Y. Erythropoietin facilitates the recruitment of bone marrow mesenchymal stem cells to sites of spinal cord injury. Exp. Ther. Med. 2017;13(5):1806-1812. doi: 10.3892/etm.2017.4182
41. Zhang H., Fang X., Huang D., Luo Q., Zheng M., Wang K., Cao L., Yin Z. Erythropoietin signaling increases neurogenesis and oligodendrogen-esis of endogenous neural stem cells following spinal cord injury both in vivo and in vitro. Mol. Med. Rep. 2018;17(1):264-272. doi: 10.3892/mmr.2017.7873
42. Si W., Wang J., Li M., Qu H., Gu R., Liu R., Wang L., Li S., Hu X. Erythropoietin protects neurons from apoptosis via activating PI3K/AKT and inhibiting Erk1/2 signaling pathway. 3 Biotech. 2019;9(4):131. doi: 10.1007/s13205-019-1667-y
43. Chen S.J., Wang Y.L., Lo W.T., Wu C.C., Hsieh C.W., Huang,C.F., Lan Y.H., Wang C.C., Chang D.M., Sytwu H.K. Erythropoietin enhances endogenous haem oxygenase-1 and represses immune
responses to ameliorate experimental autoimmune en-cephalomyelitis. Clin. Exp. Immunol. 2010; 162(2):210-223. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04238.x
44. Zhong L., Zhang H., Ding Z.F., Li J., Lv J.W., Pan Z.J., Xu D.X., Yin Z.S. Erythropoietin-induced autophagy protects against spinal cord injury and improves neurological function via the extracellular-regulated protein kinase signaling pathway. Mol. Neurobiol. 2020;57(10):3993-4006. doi: 10.1007/s12035-020-01997-0
45. Huang R., Zhang J., Ren C., Zhang X., Gu L., Dong Y., Zhang J., Zhang J. Effect of eryth-ropoietin on Fas/FasL expression in brain tissues of neonatal rats with hypoxic-ischemic brain damage. Neuroreport. 2019;30(4):262-268. doi: 10.1097/ WNR.0000000000001194
46. Jasiulewicz A., Lisowska K.A., D^bska-Sli-zien A., Witkowski J.M. Phenotype, proliferation and apoptosis of B lymphocytes in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. Int. Immunol. 2016;28(11):523-532. doi: 10.1093/intimm/ dxw032
47. Cakiroglu F., Enders-Comberg S.M., Pagel H., Rohwedel J., Lehnert H., Kramer J. Erythropoietin-en-hanced endothelial progenitor cell recruitment in peripheral blood and renal vessels during experimental acute kidney injury in rats. Cell. Biol. Int. 2016;40(3):298-307. doi: 10.1002/cbin.10566
48. Li J.P., Wang D.W., Song Q.H. Transplantation of erythropoietin gene-transfected umbilical cord mes-enchymal stem cells as a treatment for limb ischemia in rats. Genet. Mol. Res. 2015;14(4):19005-19015. doi: 10.4238/2015.December.29.8
49. Lykov A.P., Bondarenko N.A., Poveshchen-ko O.V., Kabakov A.V., Surovtseva M.A., Kim I.I., Kazakov O.V., Poveshchenko A.F., Yankaite E.V. Therapeutic potential of a biomedical cellular product in rats with lower limb ischaemia. Angiol. Sosud. Khir. 2020;26(3):37-43. doi: 10.33529/ANGI02020315
50. Hu R., Cheng Y., Jing H., Wu H. Erythropoietin promotes the protective properties of transplanted en-dothelial progenitor cells against acute lung injury via PI3K/Akt pathway. Shock. 2014;42(4):327-336. doi: 10.1097/SHK.0000000000000216
51. Zhang Z., Sun C.., Wang J., Jiang W., Xin Q., Luan Y. Timing of erythropoietin modified mesen-chymal stromal cell transplantation for the treatment of experimental bronchopulmonary dysplasia. J. Cell Mol. Med. 2018;22(11):5759-5763. doi: 10.1111/ jcmm.13843
52. Luan Y., Zhang L., Chao S., Liu X., Li K., Wang Y., Zhang Z. Mesenchymal stem cells in combination with erythropoietin repair hyperoxia-induced alveoli dysplasia injury in neonatal mice via inhibition of TGF-ß1 signaling. Oncotarget. 2016;7(30):47082-47094. doi: 10.18632/oncotarget.9314
53. Imam R.A., Rizk A.A. Efficacy of erythro-poietin-pretreated mesenchymal stem cells in murine
burn wound healing: possible in vivo transdifferentiation into keratinocytes. Folia Morphol. (Warsz). 2019;78(4):798-808. doi: 10.5603/FM.a2019.0038
54. Lykov A.P., Bondarenko N.A., Poveshchen-ko O.V., Kim I.I., Surovtseva M.A., Sadykova J.B., Semin P.A., Zavjalov E.L., Krivoshapkin A.L., Konen-kov V.I. Treatment of intervertebral disc degeneration in Wistar rats with mesenchymal stem cells. Bull. Exp. Biol. Med. 2020;168(4):578-582. doi: 10.1007/s10517-020-04756-2
55. Фомичев А.В., Чернявский А.М., Гуляева К.К., Повещенко О.В., Лыков А.П., Карева Ю.Е., Минин С.М., Никитин Н.А. Результаты интрамиокардиальной имплантации обработанных эритропоэтином аутологичных клеток костного мозга при хирургическом лечении ишемической болезни сердца с критическим поражением коронарных артерий. Рос. кардиол. ж. 2019;24(1): 62-69. doi: 10.15829/1560-4071-2019-1-62-69
Fomichev A.V., Chernyavsky A.M., Gulyae-va K.K., Poveshchenko O.V., Lykov A.P., Kareva Yu.E., Minin S.M., Nikitin N.A. The results of in-tramiocardial implantation of autologous bone marrow cells treated with erythropoietin in surgical treatment of coronary artery disease with sever lesion of vessels. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2019;24(1):62-69. [In Russian]. doi: 10.15829/1560-4071-2019-1-62-69
56. Lagreze W.A., Küchlin S., Ihorst G., Grotejohann B., Beisse F., Volkmann M., Heinrich S.P., Albrecht P., Ungewiss J., Wörner M., ...TONE study group. Safety and efficacy of erythropoietin for the treatment of patients with optic neuritis (TONE): a ran-
domised, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2021;20(12):991-1000. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00322-7
57. Juul S.E., Comstock B.A., Wadhawan R., May-ock D.E., Courtney S.E., Robinson T., Ahmad K.A., Bendel-Stenzel E., Baserga M., LaGamma E.F., ... PENUT Trial Consortium. A randomized trial of eryth-ropoietin for neuroprotection in preterm infants. N. Engl. J. Med. 2020;382(3):233-243. doi: 10.1056/NE-JMoa1907423
58. Wellmann S., Hagmann C.F., von Felten S., Held L., Klebermass-Schrehof K., Truttmann A.C., Knopfli C., Fauchère J.C., Buhrer C., Bucher H.U., Ruegger C.M.; Erythropoietin for the Repair of Cerebral Injury in Very Preterm Infants (EpoRepair) Investigators. Safety and short-term outcomes of high-dose erythropoietin in preterm infants with intraventricular hemorrhage: the EpoRepair randomized clinical trial. JAMA Netw. Open. 2022;5(12):e2244744. doi: 10.1001/ jamanetworkopen.2022.44744
59. Hong J.M., Choi M.H., Park G.H., Shin H.S., Lee S.J., Lee J.S., Lim Y.C. Transdural revasculariza-tion by multiple burrhole after erythropoietin in stroke patients with cerebral hypoperfusion: a randomized controlled trial. Stroke. 2022;53(9):2739-2748. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.038650
60. Minamino T., Higo S., Araki R., Hikoso S., Na-katani D., Suzuki H., Yamada T., Okutsu M., Yamamo-to K., Fujio Y., . EPO-AMI-II Investigators. Low-Dose Erythropoietin in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (EPO-AMI-II). A randomized controlled clinical trial. Circ. J. 2018;82(4):1083-1091. doi: 10.1253/circj.CJ-17-0889
Сведения об авторе:
Лыков Александр Петрович, к.м.н., ORCID: 0000-0003-4897-8676, e-mail: aplykov2@mail.ru Information about the author:
Alexander P. Lykov, candidate of medical sciences, ORCID: 0000-0003-4897-8676, e-mail: aplykov2@mail.ru
Поступила в редакцию 15.10.2022 Received 15.10.2022
После доработки 04.01.2023 Revision received 04.01.2023
Принята к публикации 08.02.2023 Accepted 08.02.2023
