CC BY
123
© Коллектив авторов, 2019. УДК 616.511-616-091
DOI: 10.5281/zenodo.3262058
Л.Г Сингур1, М.В. Шацкая2, О.А. Сингур', Е.Б. Федорова2, Л.М. Сомова3* ЭРИТРОДЕРМИЯ КАК ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ КОЖИ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
'Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток; 2Краевой клинический кожно-венерологический диспансер, Владивосток; 3НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова, Владивосток.
В обзоре обобщены современные представления о клинико-морфологических проявлениях эритродермий, являющихся одной из сложных и недостаточно изученных проблем дерматологии. Актуальность дальнейшего изучения эритродермических синдромов связана с тяжестью их течения и возможностью летального исхода. Это полиэтиологическое заболевание может развиваться при широком круге дерматозов, особенно при лекарственной токсидермии и злокачественных новообразованиях кожи. Эритродермии нередко представляют значительные сложности для врача при диагностике их вида, однако до настоящего времени структурные изменения кожи при эритродермиях освещены недостаточно на ограниченном количестве биопсийного материала. Авторами охарактеризованы основные клинические симптомы и патологические изменения кожи при различных формах первичных, вторичных и идиопатических эритродермий, с учетом патогенетических механизмов их развития. Акцентировано внимание на то, что исследование гистопатологии биоптатов кожи пациентов с эритродермией имеет определяющее значение для выявления этиологии, а также характера и тяжести поражения кожных покровов. Это является важным для дифференциальной диагностики и адекватной терапии эритродермий. До сих пор практически отсутствуют данные электронно-микроскопических исследований кожных биоптатов, которые могли бы расширить представление о патогенетической сущности болезни. Приведены результаты собственных наблюдений авторов, которые подтверждают значение иммунопатологических механизмов в развитии эритродермий и могут рассматриваться как дополнительные морфологические маркеры при диагностике этого тяжелого заболевания. Показано, что выраженность пролифера-тивных явлений в коже варьирует у разных пациентов, что следует учитывать при разграничении иммунных воспалительных изменений при истинных эритродермиях и эритродермических вариантах злокачественных лимфом кожи.
Ключевые слова: эритродермия, этиология, клиника, кожные биоптаты, гистопатология, иммунное воспаление, морфологические диагностические маркеры.
Для цитирования: Сингур Л.Г., Шацкая М.В. Сингур О.А., Федорова Е.Б., Сомова Л.М. Эритродермия как полиэтиологическая патология кожи: клинико-морфологические аспекты // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2019; 2(78): 30-44. DOI: 10.5281/zenodo.3262058
Для корреспонденции: Сомова Лариса Михайловна, д.м.н., профессор, e-mail: l-somova@mail.ru.
Поступила 19.03.19 Принята 23.05.19
L.G. Singur1, M.V. Shatskaya1, O.A. Singur1, E.B. Feodorova2, L.M. Somova3 ERYTHRODERMIA AS A POLYETHYOLOGICAL PATHOLOGY OF THE SKIN: CLINICAL AND MORPHOLOGICAL ASPECTS
1Pacific State Medical University, Vladivostok, Russia;
2Primorsky regional dermatovenerologic dispensary, Vladivostok, Russia;
3Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Vladivostok, Russia.
The review summarizes the current understanding ofthe clinical and morphological manifestations of erythrodermia, which is one of the most complex and insufficiently studied problems of dermatology. The relevance of further study of erythrodermic syndromes is associated with the severity of their course and the possibility of death. This polyetiological disease can develop with a wide range of dermatoses, especially with drug toxemia and malignant tumors of the skin. Erythrodermia often represent significant difficulties for the doctor in diagnosing their kind, but so far the structural changes in the skin with erythrodermia are not sufficiently illuminated by a limited amount of
biopsy material. The authors described the main clinical symptoms and pathological changes in the skin in various forms of primary, secondary and idiopathic erythrodermia, taking into account the pathogenetic mechanisms of their development. The attention is focused on the fact that the study of histopathology of skin biopsy specimens from patients with erythrodermia is of crucial importance for identifying the etiology, as well as the nature and severity of skin lesions. This is important for the differential diagnosis and adequate therapy of erythrodermia. Until now, there are practically no data of electron microscopic studies of skin biopsies, which could expand the understanding of the pathogenetic nature of the disease. The results of the authors' own observations are presented, which confirm the importance of immunopathological mechanisms in the development of erythrodermia and can be considered as additional morphological markers in the diagnosis of this serious disease. It is shown that the severity of proliferative phenomena in the skin varies in different patients, which should be taken into account when distinguishing immune inflammatory changes in true erythrodermia and erythrodermic variants of skin malignant lymphomas.
Key words: erythrodermia, etiology, clinical, skin biopsy, histopathology, immune inflammation, morphological diagnostic markers.
For citation: Singur L.G, Shatskaya M.V, Singur O.A, Feodorova E.B, Somova L.M. Erythrodermia as a polyethy-ological pathology of the skin: clinical and morphological aspects. Health. Medical ecology. Science. 2019; 2 (78): 30-44. DOI: 10.5281/zenodo.3262058
For correspondence: Somova L.M., e-mail: l-somova@mail.ru.
Conflict of interests. The authors are declaring absence of conflict of interests.
Financing. The study had no sponsor support.
Received 19.03.19 Accepted 22.05.19
Эритродермия представляет собой одну из сложных и недостаточно изученных проблем дерматологии. Это полиэтиологическое заболевание, развивающееся при различных дерматозах (псориаз, экзема, лимфомы кожи, паранеоплазии и др.) и часто осложняющее их течение [1, 2, 3, 4].
Общее понятие об эритродермиях
В настоящее время нет единого определения термина «эритродермия». Различные авторы подразумевают под ним распространенное поражение кожи разной этиологии. Считается, что эритродермия - болезненное состояние, характеризующееся диффузным покраснением и шелушением (или без него) более чем 80% поверхности кожного покрова [5]. Существует несколько иное определение: «Эритродермия - термин, использующийся для обозначения любого воспалительного заболевания кожи, поражающего более 90% поверхности кожного покрова» [6]. Большинство авторов сходятся на том, что это угрожающее жизни состояние с высокой летальностью. Частота летальных исходов колеблется от 18% до 64% [7].
Общепризнано, что эритродермия - генерализованное диффузное воспаление кожных покровов, сопровождающееся гиперемией и отеком дермы, высыпанием папул, булл и пустул, которые эрозируются с образованием корок и шелушения, обладают тенденцией к слиянию и периферическому росту. Распространяясь, очаги воспаления захватывают всё новые участки кожи, отмечается поражение волос и ногтей. Высыпания сопровождаются продромальными явлениями, зудом, образованием трещин, присоединением вторичной инфекции. Отечественные дерматологи фиксируют патологический процесс в 1-2% случаев всех госпи-
тализаций больных с поражениями кожи. По данным зарубежных специалистов, эритродермия встречается в 0,07% случаев кожной патологии. Эритродермией страдают пациенты старше 40-60 лет, причём мужчины в 2-4 раза чаще женщин, что, вероятно, связано с большей распространённостью вредных привычек и провоцируемых ими заболеваний с поражением иммунной системы среди представителей мужского пола.
Выяснить причину эритродермии помогает характер и локализация предшествующей сыпи. Так, наличие в анамнезе красных («дежурных») шелушащихся бляшек на локтях и коленях позволяет предположить псориатическую эритродермию, а стремительное появление на фоне яркой эритемы поверхностных пустул и вслед за ними - эрозий характерно для генерализованного пустулезного псориаза. Каждый из дерматитов имеет свои собственные отличительные признаки, но зачастую выявить их можно лишь до развития эритродермии.
Эритродермия, как форма лекарственной токси-дермии, может возникнуть как на фоне кореподобной сыпи, так и на чистой коже. Она часто сопровождается лихорадкой и эозинофилией и иногда - аллергическим интерстициальным нефритом. Причиной служат пени-циллины, препараты, содержащие сульфонамидную группу, карбамазепин, фенитоин, препараты золота, аллопуринол, каптоприл и препараты ГМ-КСФ [8, 9].
Среди злокачественных новообразований самой частой причиной эритродермии служат грибовидный микоз и синдром Сезари. В ряде исследований на их долю приходилось до 25% всех случаев эритродермии. Для синдрома Сезари характерны зуд, увеличение всех групп лимфоузлов и появление в крови ати-
пичных Т-лимфоцитов (клетки Сезари).
Таким образом, первичные эритродермии возникают de novo, вторичные - вследствие универсального распространения предшествующих дерматозов.
Классификация эритродермий
Общепринятой классификации эритродермий не существует. В.П. Адаскевич (2001) [10] попытался представить ее в следующем виде.
Первичные эритродермии:
Острые токсические: эритродермическая лекарственная экзантема; токсический эпидермальный не-кролиз (синдром Лайелла).
Хронические: врожденная ихтиозиформная буллез-ная; врожденная ихтиозиформная небуллезная.
Эритродермии при лимфомах и гемобластозах: эритро-дермическая форма грибовидного микоза; синдром Сеза-ри; лимфатическая (лейкемиды); псевдолимфоматозная; эритродермическая форма мастоцитоза; папулоэритро-дермия Офуджи.
Вторичные эритродермии:
Экзематозные: атопическая Хилла; аллергическая контактная; нейродермическая (неатопическая); де-сквамативная Лейнера-Муссу; ретикулоэндотелиоз семейный с эозинофилией.
Псориатическая: генерализованный тип; аллерго-токсический тип.
При генерализации других дерматозов: красный плоский лишай; красный волосяной лишай Девержи; парапсориаз бляшечный; розовый лишай Жибера; пузырчатка листовидная; норвежская чесотка; саркоидоз кожи.
Инфекционные: эксфолиативный дерматит новорожденных Риттера; универсальный кандидоз; распространенная руброфития.
Идиопатические эритродермии:
Возрастная (старческая);
Эритродермия Вильсона-Брока (лимфома);
Красный лишай Гебры (лимфома);
Паранеопластическая.
Эритродермии в раннем детском возрасте встречаются редко и в диагностическом плане представляют сложности [11, 12]. При этом наблюдаются следующие формы эритродермии: I) врожденные ихтиозиформные (буллезная и небуллезная); 2) десквамативная Лейне-ра-Муссу; 3) эритродермия вследствие универсального кандидоза; 4) эксфолиативный дерматит новорожденных Риттера; 5) стафилококковый синдром Лайелла; 6) атопическая Хилла; 7) псориатическая; 8) эритродермическая форма красного плоского лишая; 9) эритродермическая форма мастоцитоза; I0) семейный ретикулоэндотелиоз с эозинофилией [12].
Клинико-морфологическая характеристика разных форм эритродермий
По данным В.П. Адаскевич [10], проанализировав-
шего 85 случаев эритродермии за период 1992-1999 гг., это заболевание чаще поражает мужчин (4,3:1), средний возраст заболевших - 48 лет, болезнь начинается чаще постепенно и длится в среднем 6 месяцев, нередки рецидивы эритродермии (30% случаев). Наиболее частыми общими симптомами при эритродермии являются зуд, жжение кожи (72% больных), лимфадено-патия (67%), у 49% пациентов эритродермия возникла вследствие псориаза, у 9% - причину установить не удалось.
Независимо от причины возникновения эритродер-мия свидетельствует о тяжелом состоянии больного, требует поддержания циркуляции крови во всей системе сосудов кожи и дополнительно нагружает сердечно-сосудистую систему [12, 13]. В тяжелых случаях может развиться сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом. Отдача тепла с повышенным испарением (избыточное потоотделение, нарушение барьерной функции кожи) вызывает большую потерю энергии. Пациенты с эритродермией постоянно испытывают озноб, кроме того, из-за повышенной пролиферации и десквамации эпидермиса и возможной потери сывороточных белков могут наступить гипопротеине-мия и отеки конечностей. Поэтому при эритродермии показана интенсивная терапия [13, 14, 15].
Эритродермии нередко представляют значительные сложности для врача при диагностике их вида [12, 16, 17, 18]. Для установления точного диагноза необходимы подробный анамнез и детальный анализ клинической картины заболевания. Связь с предшествующими болезнями кожи проще установить при остром и подостром течении эритродермии. Часто необходима диагностическая биопсия кожи. Однако в некоторых случаях (10-20%) не удается установить природу эри-тродермии по анамнезу и результатам биопсии кожи
[17].
Первичные эритродермии
Эритродермия может возникнуть спонтанно, остро, без видимых причин, или дебютировать на фоне про-грессирования длительно существующего дерматоза. Однако при любом варианте в клинической картине эритродермии можно выделить два этапа развития патологического процесса. На начальном этапе наблюдается высыпание первичных элементов в виде булл, папул, пустул на фоне гиперемии и преобладания в некоторых случаях экссудативных процессов с отеком кожи. С течением времени эпидермис истончается. Первичные высыпания подвергаются инволюции, но параллельно подсыпают новые. Пустулы и везикулы вскрываются с образованием эрозий, которые покрываются геморрагическими или гнойными корками. Первичные элементы при эритродермии обладают периферическим ростом, тенденцией к слиянию. Следует отметить, что на начальном этапе возможно спонтанное разрешение эритродермии. Первичные эритродер-мии могут быть острыми или хроническими.
Острые первичные эритродермии возникают как
ответ на провоцирующий фактор. Широкое распространение среди дерматологических больных принадлежит эритродермической лекарственной экзантеме. Так, отмечены случаи эритродермии, вызванной аллергией к кодеину [19], дилтиазему [20], фенилэфрину (псевдоэфедрин) [21], омепразолу [22], солям золота и соматостатину при лечении псориатического артрита [23] и к другим лекарственным препаратам [24, 25, 26, 27]. Острые первичные эритродермии могут возникать вследствие воздействия физических (термический, солнечный ожог) или химических (отравляющий газ) факторов. Все они сопровождаются системными и органными симптомами (лихорадка, артралгии, нарушения функции почек, центральной нервной системы). Многие токсические эритродермии представляют угрозу для жизни больного в связи с нарушениями кровообращения, функции почек или печени.
Хронические первичные эритродермии являются врожденными либо развиваются постепенно, протекают менее тяжело, но длительно. К врожденным эрит-родермиям относят буллезную и небуллезную формы ихтиозиформной эритродермии, синдром KID и другие синдромы с проявлениями ихтиозиформной эритродермии [3, 28, 29]. Приобретенные эритродермии часто являются проявлением лимфом и лейкемий, например, синдром Сезари [30, 31]. Эритродермические лейкемиды (лимфатическая эритродермия) наблюдаются при хроническом лимфолейкозе, монобластном лейкозе, реже при других вариантах лейкозов [31].
Эритродермическая форма грибовидного микоза -тяжело протекающее кожное заболевание, представляющее собой форму Т-клеточной злокачественной лим-фомы и проявляющееся диффузным поражением кожи с дальнейшим вовлечением в патологический процесс лимфатических узлов, костного мозга и внутренних органов [1].
Т-клеточная лимфома кожи - злокачественная опухоль из лимфоцитов CD4, вызванная лимфотропным вирусом человека типа 1, который относится к семейству ретровирусов [17, 32]. Опухолевые клетки представляют активированные лимфоциты CD4, в избытке экспрессирующие а-цепи рецептора интерлейкина-2. Существует связь антигена гистосовместимости HLA-B8 с эритродермической формой грибовидного микоза [1, 32]. Вначале у больных появляются ярко-красные пятнистые высыпания в складках кожи с сильным зудом. Через некоторое время (в среднем через 1-2 мес.) в результате распространения и слияния пятен развивается эритродермия. Кожа приобретает ярко-красный цвет, утолщается, становится напряженной, возникает крупнопластинчатое шелушение, шелушение выражено также на ладонях и подошвах. Увеличиваются периферические лимфатические узлы, температура тела поднимается до 38-39oC, возможны понос, рвота. Через 3-4 месяца не исключено улучшение состояния больного. Описаны случаи хронического течения этого дерматоза с летальным исходом через
2-4 года. Диагноз устанавливают на основании клинической и патогистологической картины, лабораторных данных [33, 34]. На ранних стадиях диагностике заболевания помогают результаты проточной цитометрии, позволяющей выявить анеуплоидию и полиплоидию, а также морфометрия с определением индекса исчерчен-ности клеточных ядер [17, 34].
Синдром Сезари (синоним: лейкемическая форма Т-клеточной лимфомы) - эритродермическая форма Т-клеточной лимфомы кожи с универсальной эритро-дермией, генерализованной лимфаденопатией, появлением в крови и коже атипичных лимфоцитов - клеток Сезари (атипичных гиперхромных Т-хелперов с цере-бриформными ядрами). Цитофотометрия и цитогене-тические методы подтверждают злокачественную природу клеток Сезари (анеуплоидное и тетраплоидное содержание ДНК, хромосомные аберрации) [30, 32, 33]. Установлен эпидермотропизм этих клеток. Предполагается, что клетки Сезари попадают в эпидермис из дермы, а развитие эритродермии связано с высвобождением этими клетками вазоактивных лимфокинов [17]. Без лечения болезнь неуклонно прогрессирует. Летальный исход наступает через несколько месяцев после начала болезни. Для установления диагноза необходимо сочетание трех признаков: эритродермии, генерализованной лимфаденопатии, большого числа клеток Сезари в мазке лейкоконцентрата.
Эритродермия псевдолимфоматозная - доброкачественное реактивное состояние кожи, морфологически характеризуется гиперплазией лимфоидных клеток, отличается спонтанным регрессом [35]. Этиология и патогенез заболевания неизвестны [12, 16]. Предполагается провоцирующее воздействие различных раздражающих факторов: антибиотиков, препаратов ртути, салицилатов, противосудорожных препаратов, спустя разные сроки (от 1 нед. до 5 лет) после их применения. Клиническая картина включает лимфаденопатию, боли в суставах, лихорадку, гепатоспленомегалию, полиморфные высыпания в виде эксфолиативного дерматита, гиперпигментаций, узелков и часто сопровождается развитием псевдолимфоматозной эритродермии. Через 1,5 года после начала заболевания изменения кожи полностью регрессируют. Диагностика основывается на данных анамнеза, клинической картине, результатах патоморфологического исследования кожи, эозинофилии.
Эритродермическая форма мастоцитоза обусловлена выделением биологически активных веществ при дегрануляции тучных клеток [17, 36]. Этиология мастоцитоза неизвестна. Провоцирующими факторами заболевания могут быть алкоголь, лекарственные средства: морфин, кодеин, декстран, полимиксин В. Симптомы мастоцитоза обусловлены биологической активностью веществ, содержащихся в тучных клетках: гистамина, простагландина D2, гепарина, нейтральной протеазы и кислых гидролаз. Имеются данные о возможной ассоциации мастоцитоза со злокачественными заболевани-
ями кроветворной ткани и лимфомами [36]. Заболевание рассматривают как доброкачественную неоплазию с возможной злокачественной трансформацией. При генерализации процесса мастоцитоз проявляется инфильтрированными папулами коричнево-красного цвета, обширными эритродермическими бляшками, лихенификацией. Могут быть изъязвления, сильный зуд. Кожа утолщена, тестоватой консистенции, желтоватого оттенка, напоминает эластическую псевдоксантому, кожные складки углублены. Цвет эритродермически измененной кожи варьирует от розовато-красного с желтовато-бурым оттенком до темно-коричневого, иногда кожа имеет вид апельсиновой кожуры. Лицо, ладони и подошвы обычно свободны от поражения. Эритродермический мастоцитоз всегда сочетается с поражением внутренних органов. Отмечаются лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия. Диагностика эритродермической формы мастоидоза основывается на клинической картине, патоморфо-логических данных (увеличенное количество тучных клеток в пораженной коже), повышении уровня гистамина в крови и моче и его метаболита - 1-ме-тил-4-амидазолуксусной кислоты.
Вторичные эритродермии
Вторичные эритродермии возникают при тяжелом течении и генерализации многих дерматозов: псориаза, экземы, нейродермита, атопического дерматита, болезни Девержи, саркоидоза кожи, бляшечного парапсо-риаза [4]. При всех формах вторичных эритродермий в анамнезе имеются сведения о предшествующем дерматозе, а по периферии диффузных эритематозных участков поражения иногда удается обнаружить характерные для этих дерматозов высыпания (папулы, везикулы и др.) [31, 37]. Эритродермии вследствие генерализации дерматозов встречаются часто (около 60% всех эритродермий) [12, 14]. При этом характерные для отдельных дерматозов клинико-морфологические признаки все больше сглаживаются в результате универсального воспаления, инфильтрации и шелушения кожи. Даже гистологические изменения не всегда соответствуют типичному для отдельных дерматозов субстрату [38].
Эритродермии экзематозные возникают вследствие генерализации экзем различного генеза, наиболее частыми причинами развития эритродермии становятся атопический дерматит и контактный дерматит [4, 12]. Основные симптомы экзематозных эритродермий: дерматопатический лимфаденит, интенсивный зуд, очаги с микровезикуляцией и мокнутием или лихени-фикацией, вторичные инфекции, экзематозные изменения ногтей.
Эритродермия атопическая Хилла развивается в результате универсального поражения кожи у больных атопическим дерматитом [39]. Генерализация кожного процесса происходит при значительной остроте воспаления и выраженности лихенификации с резким постоянным зудом, кожными проявлениями вегетативной
дистонии, лимфаденопатией, возможной вторичной инфекцией, нередко при сопутствующем обострении аллергических респираторных и других атопических заболеваний. Эритродермическое поражение кожи может развиться в первую (до двух лет) возрастную фазу атопического дерматита. По данным разных авторов, частота атопической эритродермии составляет 1,68,7% среди детей с атопическим дерматитом [4, 39]. Однако возможно развитие эритродермии и в более поздние периоды дерматоза: в юношеском возрасте и у взрослых.
При диагностике следует учитывать атопию в анамнезе, наличие дерматоза в прошлом, зуд, начало заболевания в раннем детском возрасте и его хроническое рецидивирующее течение с обострениями в весеннее и осенне-зимнее время года, клиническую картину. Дополнительные критерии: хейлит, потемнение кожи вокруг глаз, признак Денни-Моргана (складка нижнего века), разрежение волос наружной части бровей, неспецифический дерматит кистей и стоп, гиперлинеарный ксероз ладоней, рецидивирующий конъюнктивит, зуд при избыточном потоотделении, провоцирующее влияние пищевых, эмоциональных и климатических факторов.
Эритродермия аллергическая контактная развивается вследствие универсального поражения кожи при аллергическом контактном дерматите [4]. Возможно распространение кожного процесса в результате генерализованного контакта с аллергеном (например, ванны с одним или несколькими фитопрепаратами) или гематогенного распространения аллергена. Местная терапия может быть важнейшей провоцирующей причиной аллергического контактного дерматита, а затем генерализации процесса и развития контактной экзематозной эритродермии [4, 11]. Тяжелое экзематозное поражение кожи может вызвать местное применение антигистаминных препаратов, анестетиков, антивирусных и нестероидных противовоспалительных средств, солнцезащитных препаратов. Диагностика экзематозной контактной эритродермии основывается на анамнезе и клинических данных.
Эритродермия неатопическая - итог генерализации кожного процесса у больных с неатопической формой нейродермита. Заболевание развивается у взрослых без атопии в анамнезе и зависимости обострений от действия аллергенов. Возникает генерализованная эритема с инфильтрацией и сухостью кожи. Беспокоит мучительный зуд. Ногтевые пластинки отполированы, блестят, имеют отточенный свободный край. Течение эритродермии может осложниться вторичной инфекцией, регионарным лимфаденитом, а затем лимфаде-нопатией.
Ретикулоэндотелиоз семейный с эозинофилией (синоним: синдром Оменна) - тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание с явлениями эксфоли-ативной эритродермии [11, 12], обусловлено аутосо-мно-рецессивным геном, наблюдается в первые годы
жизни ребенка. Поражения кожи представлены в виде эритематозно-сквамозных очагов, которые в дальнейшем сливаются, формируя тяжелую эксфолиативную эритродермию с массивным увеличением лимфатических узлов и их инфильтрацией гистиоцитоподобными клетками и гепатоспленомегалией. В крови отмечаются эозинофилия, лейкоцитоз, повышенный уровень IgE [11].
Эритродермическая форма красного плоского лишая встречается редко, поэтому диагностика может быть чрезвычайно трудной из-за отсутствия типичной морфологии дерматоза [12]. Следует обратить внимание на возможное поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также типичные изменения ногтей. Ногтевые пластинки истончены, на их поверхности может быть чередование продольных желобов и гребешков, отмечается расслоение свободного края пластинки, ее помутнение и изменение цвета. У детей возможна дистрофия всех ногтей с истончением, шероховатостью и расщеплением.
Эритродермия вследствие генерализации листовидной пузырчатки может обнаружиться у пожилых лиц [4, 12]. Ей предшествуют типичные изменения на коже лица и верхней части туловища, с влажным крупнопластинчатым шелушением. Диагностика основывается на клинических, морфологических и иммуноморфоло-гических данных.
Эритродермическая форма саркоидоза кожи развивается в связи с распространением диффузно-инфиль-тративного саркоидоза Бека [12, 40] - и проявляется крупными, нерезко отграниченными фиолетово-красными, фиолетово-розовыми или синюшно-бурыми инфильтрированными бляшками с гладкой поверхностью, которая может быть покрыта сетью расширенных вен и капилляров. При росте и слиянии бляшек развивается эритродермическая форма саркоидоза. Эволюция заболевания медленная с исходом в гиперпигментацию, телеангиэктазии и атрофические рубцы.
Диагностике способствуют биопсия кожи (гранулемы, состоящие преимущественно из эпителиоидных клеток и небольшого числа гигантских клеток и лимфоцитов, в крупных гистиоцитах выявляются включения Шауманна - астероидные тельца, иногда бывает фибриноидный некроз), обнаружение очагов саркои-доза в других органах и костях (при трансбронхиальной биопсии легких у 90% больных находят легочные инфильтраты и увеличенные бронхолегочные лимфатические узлы), а также биохимический анализ крови (повышение активности ангиотензинпревращающего фермента, гипергаммаглобулинемия, гиперкальциемия
[17].
Эритродермия вследствие генерализации розового лишая начинается обычно с типичных проявлений этого заболевания. При раздражении кожи (усиленное потоотделение, механические воздействия, горячие ванные) наступает значительное ухудшение: высыпания становятся насыщенными и распространяются на
конечности, а затем переходят в полиморфную картину, состоящую из эритем и мокнущих бляшек. При активном прогрессировании процесса очаги сливаются в обширные участки, и кожа поражается по типу эрит-родермии.
Эритродермия парапсориатическая развивается в результате генерализации бляшечного парапсориаза [1, 4]. Крупноочаговый воспалительный тип бляшечного парапсориаза может сопровождаться слиянием бляшек поражения. Постоянно возникают новые крупные очаги, напоминая поражение при грибовидном микозе. Слизистая оболочка полости рта и лицо обычно не поражается. Кожный зуд усиливается. Имеются экскориации, явления лихенификации, вторичная инфекция. Течение хроническое, очаги медленно расплываются и переходят в инфильтративную стадию. Тенденция к разрешению очагов очень незначительная.
Эритродермия десквамативная Лейнера-Муссу -особый вид эритродермии у детей первых 3 месяцев жизни, которая сопровождается генерализованной лимфаденопатией, диареей, задержкой в прибавке массы тела. Этиология заболевания неясна. Предполагают, что заболевание является тяжелой формой себорейно-го дерматита [11, 12, 29].
Семейные случаи заболевания протекают особенно тяжело и нередко с летальным исходом. У таких больных отмечен иммунологический дефект - дефицит фракции С5 комплемента, обусловливающий снижение фагоцитарной активности клеток крови. Возможны также увеличение содержания IgE, перси-стирующее снижение уровня IgG. Развитию болезни способствуют сенсибилизирующее влияние пиококко-вой флоры, метаболические нарушения, недостаточность витаминов А, В6, В2, Е, С, В12, биотина. Заболевание обычно развивается в периоде новорожденности (но не с рождения), реже - у более старших детей (до 3 месяцев).
Возникает выраженное покраснение кожи ягодиц, паховых складок, реже - верхней половины туловища, захватывающее в течение нескольких дней весь кожный покров (эритродермия). Пораженная кожа ярко-красного цвета, инфильтрирована, покрыта обильными отрубевидными или пластинчатыми чешуйками. В складках кожа подвергается мацерации, мокнет, образуются трещины. Кожа волосистой части головы покрыта жирными желтыми чешуйками, которые могут образовывать «панцирь», спускающийся на лоб. Общее состояние ребенка тяжелое в связи с выраженной диспепсией (рвота, частый жидкий стул), развитием гипотрофии (вплоть до 3-й степени). Возможны ано-рексия, появление отеков, особенно на ногах. Процесс может осложниться пневмонией, отитом, пиелонефритом, лимфаденитом, конъюнктивитом, блефаритом, флегмонами с некрозом мягких тканей, остеомиелитом, тяжелым токсико-септическим состоянием.
Диагноз основывается на клинических данных (основные симптомы - эритродермия, диарея, задержка в
прибавке массы тела). Дифференциальную диагностику проводят с эксфолиативным дерматитом Риттера, врожденной ихтиозиформной небуллезной эритродер-мией, врожденной ихтиозиформной буллезной эритро-дермией [12, 29].
Эритродермическая форма болезни Девержи, чрезвычайно редко развивающаяся первично, обычно возникает у лиц, длительно страдающих типичной формой болезни Девержи [29]. Развитию болезни способствуют провоцирующие факторы (травмы, инфекции) или раздражающая терапия. Возникает эритема на верхней половине туловища, которая быстро распространяется на другие участки тела. Эритематозные зоны покрываются мелкопластинчатым шелушением на волосистой части головы и лице. Возникают кера-тотические наслоения на ладонях и подошвах, имеющие желтовато-оранжевый цвет, вокруг типичных фолликулярных конических роговых папул возникает перифолликулярная эритема, приводя к их слиянию. Вследствие периферического роста высыпаний новых узелков очаги поражения занимают всю поверхность кожи. Эритродермия при болезни Девержи отличается сохранением островков здоровой кожи [17, 28, 39]. Остроконечные папулы сохраняются только на отдельных участках кожи, наиболее часто на тыле кистей и пальцев. Наблюдаются изменения ногтей: утолщение, подногтевой гиперкератоз, помутнение ногтевых пластинок с желтоватым оттенком, полосовидная продольная исчерченность, подногтевые точечные кровоизлияния, ускоренный рост, болезненность при надавливании. У больных эритродермией особенно выражены покраснение и отечность лица. Кожа сухая, напряжена, с обильным муковидным шелушением, в области бровей наслоения чешуек и корочек, может развиться эктропион. Диагностика эритродермической формы болезни Девержи основывается на клинических признаках и патоморфологических данных.
Эритродермия псориатическая возникает вследствие генерализации существующего псориаза вплоть до поражения всего кожного покрова, но иногда может развиться первично у до этого здорового человека [1, 37, 41]. Псориатическую эритродермию считают наиболее тяжелой формой псориаза, она появляется либо спонтанно в результате постоянного увеличения размеров псориатических очагов при хроническом стационарном течении дерматоза, либо вследствие нерациональной раздражающей терапии в прогрессирующей стадии дерматоза (интенсивное естественное или искусственное облучение ультрафиолетовыми лучами, прием внутрь витаминов группы В, наружное лечение препаратами дегтя, ртути, хризаробином, псориазином, цигнолином) или после внезапной отмены системных кортикостероидов и цитостатиков. В отдельных случаях установить причину диссеминации процесса не удается.
У больных псориатической эритродермией отмечаются: потеря воды вследствие перспирации, потеря
белка из-за длительного универсального шелушения, потеря тепла вследствие воспаления [17, 41]. Эритро-дермия распространяется на весь или почти на весь (частичная, или парциальная, эритродермия) кожный покров. Кожа становится ярко-красной, покрытой большим количеством крупных сухих белых чешуек, которые отпадают даже при снятии одежды. Кожа инфильтрирована, отечна, горячая на ощупь, местами лихенифицирована. Больных беспокоят зуд и жжение различной интенсивности, чувство стягивания кожи. Нарушается общее состояние больного: температура тела повышается до 38-38oC, беспокоит слабость, увеличиваются лимфатические узлы (дермопатическая лимфаденопатия), могут выпадать волосы и ногти. Диагностика псориатической эритродермии основывается на данных анамнеза, клинической и патоморфологи-ческой картине кожи. Это заболевание редко склонно к самостоятельному спонтанному разрешению.
Эритродермическая форма крустозной чесотки возникает у больных чесоткой, развившейся на фоне заболеваний, которые сопровождаются иммунодефицитом (ВИЧ-инфекция), иммуносупрессивных состояний (прием гормонов, цитостатиков); нарушений периферической чувствительности (лепра, спинная сухотка, сирингомиелия, паралич). Характерны массивные корки, особенно на ладонях, подошвах, локтях, коленях, лице, лимфаденопатия. Заболеванию свойственная высокая контагиозность и эозинофилия в крови. Возбудитель крустозной чесотки - обычный чесоточный клещ (Sarcoptes scabiei). В патогенезе основная роль отводится иммунодефицитному состоянию. Имеется гипотеза о генетическом предрасположении организма к развитию гиперкератозных поражений с уменьшением потребления витамина А [1, 17]. В анамнезе у больных часто имеются указания на ВИЧ-инфекцию, трансплантацию органов, психическое или неврологическое расстройство (болезнь Дауна, инфантилизм, астения, инсульт, травма спинного мозга).
Основные клинические симптомы эритродермии: генерализованная эритема кожи, массивные корки, чесоточные ходы, полиморфные высыпания (папулы, везикулы, пустулы). Кожа ярко-красного цвета, инфильтрирована, покрыта чешуйко-корками. Ногти утолщены, серо-желтого цвета, с бугристой поверхностью, легко крошатся, край изъеден. Выражены ла-донно-подошвенный гиперкератоз, генерализованная лимфаденопатия. Иногда крустозная чесотка сопровождается повышением температуры тела в течение всего заболевания. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и подтверждают обнаружением чесоточного клеща.
Идиопатические эритродермии
Идиопатические эритродермии составляют не очень четко очерченную группу заболеваний, к которым можно отнести старческую эритродермию, эксфолиа-тивную эритродермию Вильсона-Брока, эритродерми-ческую форму красного лишая Гебры, а также паране-
опластические эритродермии [12, 38].
Старческая эритродермия. Идиопатические эритродермии встречаются часто у пожилых людей, причину заболевания, как правило, установить не удается, несмотря на тщательное обследование [14]. В таких случаях необходимо обследование на лимфому кожи, а также опухоли висцеральных органов. Прежде всего следует исключить карциному желудочно-кишечного тракта, а также опухоли печени, щитовидной железы, матки, почек (паранеопластическая эритродермия). Признаки эритродермии появляются в стадии метаста-зирования опухоли; это считается прогностически неблагоприятным признаком. Некоторые эритродермии описывают как эритродермию типа Вильсона-Брока или красный лишай Гебры, но многие авторы не рассматривают их в качестве самостоятельных дерматозов [12, 38].
Старческая эритродермия характеризуется мела-ноэритродермией с кахексией и лимфаденопатией. Заболевание сходно с себорейным или экзематозным поражением кожи. Кожа имеет желтоватый или коричнево-грязный оттенок. Шелушение мелкопластинчатое, на волосистой части головы себорейное шелушение. Иногда развивается меланиновая пигментация - меланоэритродермия. В начале заболевания отмечают склонность к пиодермиям. Течение заболевания хроническое, с развитием кахексии. Отмечают мощные инфильтративные складки в области ягодиц, обусловленные атрофией седалищной мускулатуры. Другие симптомы (сильный зуд, алопеция, дистрофия ногтей, приступы потливости, озноб, эозинофилия) неспецифичны и бывают при других формах эритродермий. Диагностика старческой эритродермии основывается на тщательном клинико-лабораторном обследовании. Известны случаи, когда под видом старческой эритро-дермии протекает Т-клеточная эритродермия (синдром Сезари).
Эритродермия эксфолиативная Вильсона-Брока не рассматривается в настоящее время как самостоятельное заболевание, хотя такой диагноз устанавливался многие годы. По современным данным, эксфолиа-тивная эритродермия Вильсона-Брока представляет Т-клеточную лимфому низкой злокачественности [3, 12].
Красный лишай Гебры - питириазиформная эритро-дермия с атрофией кожи, генерализованным лимфаденитом, непостоянным эктропионом [12, 38]. Заболевание развивается медленно, течение хроническое. Кожа темно-красного цвета, с синеватым оттенком, шелушение отрубевидное. Отмечаются выпадение волос и дистрофия ногтей. Через 1 год после начала заболевания развивается атрофия кожи, что не свойственно другим эритродермиям. Вследствие атрофии и натяжения кожи движения затруднены, ограничены. Образуются пролежни, трофические язвы. Прогрессирующее истощение, явления нефрита, развитие туберкулеза и других инфекций могут привести к летальному исходу.
Представленные формы идиопатических эритро-дермий в последние годы практически не диагностируются, публикации в печати отсутствуют. Вероятно, под данным диагнозам в прошлом скрывались эритродермии, вызванные лимфопролиферативными процессами.
Для выяснения вида эритродермии большое значение придается дерматологическому статуту больного. Имеют значение цвет кожи, характер шелушения, наличие ее инфильтрации, экссудации, гиперпигментации, а также зуда, поражения придатков кожи. Обращают внимание на патогномоничные симптомы при ряде дерматозов: темно-красный цвет кожи, толстые чешуйки на коже волосистой части головы без выпадения волос, поражение ногтей при псориазе; желто-красный цвет кожи с резко очерченными участками непораженной кожи на фоне общей эритродермии, толстые чешуйки на коже головы с выпадением волос, кератодер-мия с шелушением и трещинами ладоней при болезни Девержи; лихенификация, экскориации при атопиче-ском дерматите; толстые чешуйки на коже волосистой части головы с выпадением волос, кератодермия с трещинами на ладонях при грибовидном микозе.
О патогенетическом сходстве эритродермий свидетельствует работа, показавшая приблизительно одинаковое повышение уровня молекул адгезии (молекул межклеточной и сосудистой адгезии первого типа и Е-селектина) у пациентов с эритродермиями различной природы [42]. Указывают на экспрессию CD27 антигена на поверхности лимфоцитов периферической крови у больных с синдромом Сезари, отсутствующую при воспалительных эритродермиях [43]. Повышение уровня IgE отмечено при многих, этиологически различных, вариантах эритродермий, однако механизмы этого повышения могут различаться [44]. Полагают, что в патогенезе эритродермий могут участвовать суперантигены Staphylococcus aureus, поскольку колонизация кожи золотистым стафилококком отмечена у 83% пациентов с эритродермией и носительство - у 17% [45]. При эритродермии увеличена частота митозов базальных клеток и их трансэпидермальный транзит, что клинически сопровождается выраженным шелушением. Причины такой активации базальных ке-ратиноцитов не совсем понятны.
Гистопатология эритродермий
Определяющее значение в плане доказательности диагноза эритродермии имеют патогистологические исследования. Исследование кожи пациентов с эрит-родермией необходимо проводить для выявления этиологии, а также характера и тяжести поражения кожных покровов [46]. Гистопатологические особенности эритродермии зависят от предшествующего заболевания. Специфические гистопатологические признаки предшествующих кожных заболевания присутствуют в 40% случаев. Однако существует множество неспецифических признаков, наблюдаемых при эритродер-мии, включающих: гиперкератоз, паракератоз, акантоз
и хронический воспалительный инфильтрат в дерме [47]. Эти патоморфологические признаки могут маскировать специфические признаки предшествующего заболевания. В ряде случаев правильный диагноз возможно установить лишь после проведения повторной биопсии, которая может быть необходима для установления специфических заболеваний, таких, например, как кожная Т-клеточная лимфома. Гистологическое исследование в 50% случаев помогает пролить свет на причину развития эритродермии, но часто лишь при повторных биопсиях и не всегда дает однозначные данные. Это свидетельствует о том, что необходимо изучение и тщательная оценка новых патоморфологи-ческих критериев эритродермических состояний.
Для диагностики эритродермии наиболее доступным является исследование кожных биоптатов. Биопсия кожи проводится до лечения (особенно глю-кокортикоидами). Иногда необходимы повторные биопсии вследствие различной степени инфильтрации пораженных участков кожи в разные периоды болезни. Необходимо проводить биопсию участков кожи, пограничных со здоровой. Сообщений о патогистологиче-ских исследованиях кожи у умерших больных с проявлениями эритродермии различного генеза в доступной нам литературе не обнаружено.
Патогистологическая картина кожи во многом зависит от вида эритродермии. Для вторичных эритродер-мий характерны паракератоз, вакуолизация, спонгиоз, акантоз с удлинением межсосочковых клиньев эпидермиса, экзоцитоз, эпидермолиз [48]. В дерме определяются хронический воспалительный инфильтрат и отек. При злокачественных лимфомах кожи характер инфильтрата чаще специфичен. При врожденной ихти-озиформной буллезной эритродермии описано развитие кератоза с гранулярной дегенерацией [49].
Вторичная эритродермия является тяжелой разновидностью псориаза. Весьма интересные данные получены при иммуноморфологическом исследовании биоптатов из очагов поражения у больных с различными клиническими вариантами псориатической эритродермии [50]. Установлено, что патоморфологический процесс отличается большим разнообразием. В ряде случаев изменения локализуются преимущественно в эпидермисе, в других - во всем эпидермально-дер-мальном пространстве.
При II типе генерализованной псориатической эри-тродермии в патологический процесс вовлекается как эпидермис, так и дерма. Ведущим в каскаде патологических изменений в коже является экссудативный компонент. Так, в эпидермисе на фоне его резкого отека наблюдались выраженная вакуольная дистрофия клеток базального слоя, меж- и внутриклеточный отек. Выявлялись также рассеянные микронекрозы групп эпидермо-цитов и более обширные участки некроза с образованием крупных полостей. В содержимом полостей наряду с деструктивно измененными эпидермоцитами обнаруживались многочисленные нейтрофильные лейкоциты,
лимфоциты и единичные базофилы. В дермальном сегменте отмечались резкий отек, разрыхление сосочков, смешанные лимфоцитарно-мононуклеарные инфильтраты, преимущественно периваскулярного характера. Таким образом, патоморфологический процесс при генерализованной псориатической эритродермии II типа носит смешанный характер, обладая как чертами псориаза, так и признаками, присущими тяжелой разновидности токсикодермии - синдрому Лайелла.
В связи с этим становилась понятной необходимость привлечения более тонких методов иммуно-морфологического анализа. Исследования с помощью меченых антител показали [50], что при локализованных формах псориаза (вульгарной, экссудативной), а также парциальной эритродермии в сосочковом отделе дермы наблюдались многочисленные мелкие отложения иммунных комплексов, содержащих IgG, а также гранулы иммунных комплексов, включавших IgG, в меньшей степени - IgA и СЗ-фракцию комплемента в сосудах средних отделов дермы. В зоне поражения у больных псориатической эритродермией I типа иммунные комплексы, содержащие IgG, IgA и СЗ-фрак-цию комплемента, встречались как в дерме, так и в эпидермисе (зернистом и роговом его слоях).
Таким образом, при банальных формах псориаза, парциальной и генерализованной эритродермии I типа иммунные отложения, секвестируя из кожи через эпидермис, являются важным звеном в цепи иммуноло-гически опосредованных тканевых повреждений. У больных генерализованной эритродермией II типа в зоне очагов поражения также выявлена секвестрация гранул иммунных комплексов, содержащих IgG, через эпидермис, о чем наглядно свидетельствовало наличие на поверхности бородавчатых наложений, содержащих гранулы иммунокомплекса. Вместе с тем при данной разновидности псориаза кожа выступает не только как выделительный орган, но и как орган-мишень.
В ряде фундаментальных работ показано, что усилению миграции лимфоцитов в кожу, а также увеличению адгезии к эндотелию сосудов дермы способствуют интерфероны а, в и гамма, а также ФНО и ИЛ-1 [51]. Сумма этих цитокинов не только опосредует межклеточные взаимодействия кератиноцитов, но и определяет уровень миграции клеток, а также закономерности воспалительных процессов в коже [52]. В исследованиях Н.Г. Короткого и соавт. [50] с помощью монокло-нальных антител в клеточном инфильтрате при различных разновидностях псориаза выявлены клетки, продуцирующие интерферон-гамма, однако, значительное количество этих клеток наблюдалось лишь при генерализованной псориатической эритродермии II типа. Антитела 27Е10 с помощью непрямого имму-нопероксидазного метода обнаружены в моноцитах/ макрофагах и иногда в эндотелиальных и эпидермаль-ных клетках воспалительной ткани при дерматозах, включая эритродермию [53], что зависело от стадии и типа воспаления.
Наиболее сложными для диагностики ранних стадий злокачественных лимфом кожи (ЗЛК) являются эритродермические варианты [54, 55]. Это связано с недостаточно ясной гистологической картиной биоп-татов кожи из очагов поражения в начальных стадиях заболевания, поскольку в этот период в них преобладают признаки воспаления, а не пролиферации, про-лиферат еще незначительный и количество атипичных лимфоцитов очень невелико. При первом гистологическом исследовании кожи у больных с эритродермиями диагноз ЗЛК устанавливался с частотой от 13,5% [34] до 26% [30] случаев. В клинических ситуациях, когда нозологическая принадлежность эритродермическо-го процесса не определена, при первом обследовании больного устанавливается предварительный диагноз «эритродермия неясного генеза» с проведением динамического наблюдения таких больных и повторных цитоморфологических обследований.
В плане уточнения диагноза эритродермии неясного генеза, особенно касательно эритродермических вариантов злокачественных лимфом кожи, стали обращать внимание на необходимость проведения иммуногисто-химического исследования с фенотипированием клеточного инфильтрата биопсийного материала [55, 56, 57].
E. Kung et al. [57] при обследовании 14 пациентов с реактивной лимфофолликулярной гиперплазией и эритродермией, не относящейся к грибовидному микозу, c помощью APAAP метода выявили экспрессию антигенов активации/пролиферации (CD 25, CD 30, Ki 67 и др.) в лимфатических узлах, коже и периферической крови. При дифференциации профилей клеточных антигенов диагностическую информацию имела величина экспрессии CD1+ клеток. С помощью мо-ноклональных антител при использовании непрямого иммунопероксидазного метода, при простом псориазе, атопическом дерматите и эритродермии в воспалительной ткани обнаружены антитело-позитивные моноциты/макрофаги и иногда эндотелиальные и эпидермаль-ные клетки, что зависело от стадии и типа воспаления [53].
Представляют интерес случаи постоперационной эритродермии (ПОЭР) - редкого заболевания, развившегося у больных через несколько дней после операции, при которой потребовалась гемотрансфузия [58]. В этиологии заболевания предполагается тип реакции трансплантат против хозяина (graft-versus-host reaction, GVHR), вызванной трансфузионными лимфоцитами. У 9 больных исследованы кожные биоптаты, в семи образцах были отмечены изменения, сочетавшиеся с GVYR, такие как лимфоидная инфильтрация базаль-ного слоя и изредка эозинофильная и вакуолярная дегенерация эпидермальных клеток с сателлитозом. Иммунопатологически, инфильтрирующие лимфоциты резко экспрессировали цитотоксические Т-супрес-сорные клетки, маркирующие таковые при GVHR. Тем временем, иммуноокрашивание с анти-HLA-A специ-
фическими антителами недостаточно для дифференциации инфильтрирующих лимфоцитов от клеток хозяина.
Таким образом, эти морфологические данные предполагают ПОЭР как тип GVHR, в то время как in vivo HLA-типирование показало две противоречивых возможности: во-первых, что постоперационная эритро-дермия является GVHR, при которой большинство пар антигена гистосовместимости донорских лимфоцитов атакуют клетки хозяина, а во-вторых, что ПОЭР не является GVHR и инфильтрирующие лимфоциты принадлежат к клеткам хозяина.
Эритродермии описаны у больных острым и хроническим моноцитарном лейкозом [59, 60]. Клинически их трудно дифференцировать с эритродермиями у больных с первичными ЗЛК и вторичными эритродер-миями, которые могут осложнять течение доброкачественных воспалительных дерматозов. Для специфических лейкозных эритродермий характерно наличие интенсивного зуда, который в течение длительного времени может предшествовать поражению кожи. При гистологическом исследовании биоптата кожи в случаях эритродермии у больных банальными дерматозами в дерме в составе инфильтрата находят моноцитарные клетки в небольшом количестве, в то время как при эритродермиях специфического характера у больных моноцитарным лейкозом определяется выраженный пролиферат, основную массу которого составляют моноциты. Специфические очаги в коже у больных лейкозом чаще всего обусловлены миграцией клеток патологического злокачественного клона из костного мозга в кожу и образованием в ней опухолевых очагов экстрамедуллярного кроветворения, морфологический субстрат которых идентичен патологическим изменениям в костном мозге [61].
Наряду с характерными для эритродермий при мо-ноцитарном лейкозе гистологическими признаками у таких больных отмечается выраженный моноцитоз в крови, большое количество бластных клеток моноци-тарного ряда в пунктатах лимфатических узлов. В последние годы для более точной идентификации клеток стали использовать метод иммунофенотипирования клеточного состава пролиферата очагов поражения, позволяющий определять клетки моноцитарного ряда с помощью моноклональных антител по специфическим для них маркерам (CD15, CD18, CD33) [56].
На большом материале (441 женщин и 203 мужчин) с текстильным аллергическим контактным дерматитом показано [62], что наряду с типичными клиническими проявлениями хронического дерматита в 24,4% случаев наблюдались атипичные формы, такие как муль-тиформная эритема, лихенификация и эритродермия. При этом, помимо типичной локализации кожных поражений в местах трения на туловище и конечностях, менее частые области включали также руки, лицо, подошвы и гениталии.
У пациента с генерализованной эритродермией, свя-
занной с синдромом Сезари, в периферической крови были идентифицированы лимфоциты с церебриформ-ным ядром и мембранно-меченый анализ, который показал аберрантную (ненормальную) пост-тимическую пролиферацию Т-лимфоцитов в костном мозге [63]. Больной умер спустя 2 года от начала заболевания, о гистологическом исследовании не сообщается. A.M. Alonso et al. [64] наблюдали больного с синдромом Се-зари, у которого была эритродермия с сильным зудом. При гистологическом исследовании кожи обнаружена инфильтрация с наличием круглых клеток, ядро которых было гиперхромным и неправильным. Типичные клетки Сезари обнаружены в кожных поражениях, в крови и костном мозге. В корковом слое лимфатических узлов какой-либо специфической реакции не было видно, кроме дермопатической аденопатии. При эритродермии Се-зари с течением времени развивается иммунологическая недостаточность с низкими уровнями антител классов IgA, IgG и IgM [65].
О связи с иммунологическими процессами свидетельствует сообщение A. Vasumoto et al. [9] об эрит-родермии, ассоциированной с экспрессией цитокина - макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF).
В 2000-е годы появились сообщения о синдроме Оменна (Omenn syndrome), характеризующемся тяжелым комбинированным иммунодефицитом, ассоциированным с эритродермией, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией и алопецией [66, 67]. По данным авторов, у больных с синдромом Оменна главным образом отсутствуют B-клетки при нормальном или повышенном числе Т-клеток. Т-клетки часто активированы и экспрессируют ограниченный набор Т-клеточных рецепторов. Предполагается генетическая природа болезни с мутациями в ARTEMIS гене [66, 68]. У пациента, диагностированного M. Ege et al. [66], установлена повышенная радиочувствительность первичных дер-мальных фибробластов. Имеется сообщение об апоп-тозе активированных Т-лимфоцитов при синдроме Оменна [8, 69].
До настоящего времени сведения о патогистологи-ческих и ультраструктурных изменениях в коже при эритродермиях малочисленны. При эритродермии нередко возникают значительные сложности при диагностике ее вида. Даже при патогистологических исследованиях биоптатов кожи нередко не удается установить природу заболевания [46, 70]. Это диктует необходимость углубления знаний о гистопатологии эритродермий, особенно ее иммуногистохимических и ультраструктурных аспектах. Весьма информативным является использование гистохимических и гистоэн-зимологических методов окраски гистопрепаратов, иммуногистохимическое определение соотношения CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, прямая и непрямая имму-нофлюоресценция.
Обнаружены сообщения, в которых указывается, что при проведении электронно-микроскопических и
гистохимических исследований при врожденной бул-лезной ихтиозиформной эритродермии была выявлена так называемая гранулярная дегенерация клеток [71]. У пациента с эритродермией, появившейся в результате контактной аллергии на фенилэфрин кожная биопсия показала гидропические изменения в базаль-ном слое и, в дерме, умеренный отек с незначительной периваскулярной инфильтрацией лимфоцитами и эо-зинофильными инфильтратами [21]. Диагностирован один случай дермопатической лимфаденопатии, имитирующей Т-клеточную лимфому после вызванной лекарственным средством эритродермии [8]. Авторам удалось идентифицировать увеличение CD1a+ и Prot. S100 в клетках фиксированных ацетоном отпечатков кожи. Гистологические, иммуногистологические и ультраструктурные исследования подтвердили ценность цитологического исследования и того, что дендритные клетки были клетками Лангерганса (гранулы Бирбека).
Нами проведено морфологическое исследование биоптатов кожи, взятых от 8 больных с проявлениями эритродермии различного генеза. Длительность заболевания у всех больных составила от одного до 5 лет. Клинический диагноз у пациентов: болезнь Девержи, универсальная псориатическая эритродермия (1); системная красная волчанка с эритематозными высыпаниями (1); себорейный дерматит, субтотальная эритродермия (2); лимфома (4).
При гистологическом исследовании полутонких срезов кожи обнаружено, что во всех случаях общим проявлением патологического процесса явилась очаговая мононуклеарная инфильтрация в дерме разной степени выраженности, преимущественно в субэпи-дермальном пространстве. Часто наблюдался акантоз с пролиферацией клеток шиповатого слоя, увеличением количества их рядов и внедрением эпителиальных сосочков в сосочковый слой дермы. В зернистом слое отмечались овальные, гомогенно окрашенные участки по ходу эпидермиса, иногда в них были видны моно-нуклеарные клетки, характерные для микроабсцессов Потрие. Отмечались резкое разволокнение дермы, выраженная очаговая и легкая диффузная инфильтрация за счет преимущественно мононуклеарных клеток, иногда с распадом некоторых из них.
Инфильтраты были локализованы в основном вокруг сосудов микроциркуляторного русла, а также встречались вокруг железистых придатков кожи. По данным Walsh N.M.G. et al. [72], при эритродермии в кожных биоптатах подобная инфильтрация дермы указывает на признаки аллергической реакции гиперчувствительности замедленного типа.
В одном случае у больного с клиническим диагнозом лимфомы, сопровождавшейся эритродермией, обнаружена интенсивная диффузная инфильтрация дермы, аналогично описанной Н.В. Кунгуровым и др. [73]. В этом случае эпидермальный пласт был утолщен на больших участках, его слои дифференцировались нечетко, в утолщенных участках визуализировались
овальные просветленные образования, заполненные гистиоцито-подобными клетками. Дерма была сплошь инфильтрирована полиморфными клетками с преобладанием лимфоцитарных элементов с признаками их атипичности по размеру и величине. В глубоких участках дермы определялись сгруппированные кистозные образования. Коллагеновые волокна были утолщены, плотно прилежали друг к другу, многие из них имели гомогенную структуру.
При электронно-микроскопическом исследовании в субэпидермальном пространстве нередко были видны тучные клетки (лаброциты), в цитоплазме которых наблюдались секреторные гранулы округлой формы средней электронной плотности. В эпидермисе глыб-ки кератогиалина выявлялись не только в цитоплазме зернистых клеток, но в ряде биоптатов и во внеклеточном пространстве в большом количестве. В шиповатых клетках эпидермиса ядра содержали диспергированный хроматин и в части из них 1-2 крупных ядрышка, выявлялись различия клеток по величине ядрышка. Обращал на себя внимание полиморфизм клеточных элементов, формирующих мононуклеарные инфиль-траты/пролифераты в дерме. В их составе иногда выявлялось большое количество клеток с резким изменением ядер, имеющих неправильную форму за счет
образования глубоких выемок.
Представляет интерес, что в наших наблюдениях у пациента с клиническим диагнозом: болезнь Девержи, псориатическая эритродермия при электронно-микроскопическом исследовании были визуализированы в большом количестве депозиты средней электронной плотности, имевшие неправильную форму, которые располагались внутриклеточно и во внеклеточном пространстве как в дерме, так и в глубоких слоях эпидермиса (рис. а, б). У данного пациента эритродермия носила универсальное распространение с наличием островков здоровой кожи. Выявленные депозиты, вероятно, представляют собой скопления иммунных комплексов, что согласуется с иммуногистохимическими данными Н.Г. Короткого и др. [50], которые с помощью меченых антител выявили мелкие отложения и гранулы иммунных комплексов в сосочковом отделе дермы, а также в зернистом и роговом слоях эпидермиса при локализованных формах псориаза. Авторы высказали предположение о том, что циркулирующие иммунные комплексы, попадая в сосудистое русло кожи, проходят через стенку кровеносных сосудов, откладываются в дерме, вымываются в область дермально-эпидермаль-ного соединения и в последующем в процессе керати-низации удаляются с поверхности кожного покрова.
V
250 нм
\
ч>
250 нм
\
Рис. Болезнь Девержи, псориатическая эритродермия Многочисленные электронно-плотные депозиты, а) в эпидермисе (в клетке шиповатого слоя) и б) в периваскулярном пространстве субэпидермального участка дермы (трансмиссионная
электронная микроскопия).
Таким образом, при эритродермии патологический процесс в коже носит хронический продуктивный характер. Результаты собственных гистологических и электронно-микроскопических наблюдений подтверждают значение иммунопатологических механизмов в развитии эритродермий и могут рассматриваться как дополнительные морфологические маркеры при диа-
гностике этого тяжелого заболевания. Выраженность пролиферативных явлений в коже варьирует у разных пациентов, что следует учитывать при разграничении иммунных воспалительных изменений при истинных эритродермиях и эритродермических вариантах злокачественных лимфом кожи.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсут-
ствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без привлечения спонсорских средств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дерматовенерология. Национальное Руководство. Под ред. Скрипкина Ю.К., Бутова Ю.С., Иванова О.Л. - М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014; 1024 с.
2. Пономарев А.А., Куликов Е.П., Караваев Н.С., Федосеев А.В. Редкие кожно-висцеральные синдромы. -Рязань, 1998; 656 с.
3. Abel E.A., Lindae M.L., Hoppe T.R., Wood G S. Benign and malignant forms of erythroderma: cutaneous im-munophenotypic characteristics. J. Am. Acad. Dermatol. 1988; 19: 1089-1095.
4. Fritsch P. Dermatologie und Venerologie. Berlin; 1998. 1123 p.
5. Vonderheid C., Bernengo M.G., Burg G., Duvic M., Heald P., Laroche L., Olsen E., Pittelkow M., Russell-Jones R., Takigawa M., Willemze. R. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the international society for cutaneous lymphomas. J. Am. Acad. Dermatol.; 2002; 46(1): 95-106.
6. Burns D. A., Breathnach S. M., Cox N., Griffiths Ch. E. Rook's Textbook of Dermatology (4 vol. set.) 7th ed. -Oxford: Willey-Blackwell. 2010; 432 p.
7. Hasan T., Jansen C.T. Erythroderma: a follow-up of fifty cases. J Am. Acad. Dermatol. 1983; 27 (8): 836-840.
8. Brabencova E., Marais M. H.., Gaulier A.., Ploton D., Adnet J. J.., Marsan C. Lymphadenopathy of dermatosis in the course of drug hypersensitivity. Cytologic, immunohis-to- and immunocytologic, ultrastructural aspects. Report of a case. Ann. Pathol. 1995; 15 (1): 63-67.
9. Vasumoto A., Kawada H., Fukuda R. Severe erythro-dermia caused by M-CSF. Am. J. Hematol. 1994; 47(2): 147-148.
10. Адаскевич В.П. Классификация и клиническая характеристика различных форм эритродермий // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001; 2: 6-15.
11. Зверькова Ф.А., Шарапова Г.Я., Суворова К.Н. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - М.: Медицина, 1999; Т. 2: 888 с.
12. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H. Dermatologie und Venerologie. Berlin, 1997; 1069 p.
13. Резникова М.М. Лечение эритродермий // Русский медицинский журнал. 1998; 6 (6): 379-381.
14. Orfanos C.E., Garbe C. Therapie der Hautkrankheiten. Berlin, 1995; 1358 p.
15. Rubins A., Hartane I., Lielbriedis Y., Schwartz R. Theraupeutic options for erythrodermia. Curis. 1992; 49(6): 424-426.
16. Беренбейн Б.А., Студницин А.А. Дифференциальная диагностика кожных болезней. Руководство для
врачей. - М., 1989; 672 с.
17. Фитцпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К, Полано М., Сюрмонд Д. Дерматология: Атлас-справочник: Пер. с англ. - М., 1999; 1248 с.
18. Пальцев М. А., Потекаев Н. Н. Клинико-морфо-логическая диагностика заболеваний кожи. - М.: Медицина, 2004; 428 с.
19. Gastaminza G., Audicana M., Echenagusia M.A., Uriel O., García-Gallardo M.V., Velasco M., Fernandez
E., Muñoz D. Erytrodermia caused by allergy to codeine. Contact Dermatitis. 2005; 52(4): 227-228.
20. Gonzalo-Garijo M.A., Perez Calderon R., de Argila Fernandez-Duran D., Rangel Mayoral J.F. Cutaneous reactions due to diltiazem and cross reactivity with other calcium channel blockers. Allergol. Immunopathol. 2005; 33(4): 238-240.
21. Gonzalo-Garijo M.A., Pérez-Calderón R., Rodríguez-Nevado I.M. Erythrodermia to pseudoephedrine in a patient with contact allergy to phenylephrine. Allergol Immunopathol (Madr). 2002; 30(4): 239-242.
22. Borras-Blasco J., Navarro-Ruiz A., Navarro-Blasco
F., Tovar-Beltran J., Gonzalez-Delgado M. Erythrodermia induced by omeprazole. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2001; 39(5): 219-223.
23. Matucci-Cerinic M., Pignone A., Lotti T., Partsch G. Livi R., Cagnoni M. Gold salts and somatostatin - a new combined analgetic treatment for psoriatic arthritis. Drugs Exp. Clin. Res. 1992; 18(2): 53-61.
24. Lleonart R., Abadias M., Mones O., Jane F., Olive
A., Cistero A. Hypersensitivity reactions to ethylenedi-amine. Rev. Clin. Esp. 1991; 188(9): P. 463-465.
25. Ghislain P.D., Wiart T., Bouhassoun N., Wiart T., Laurence Legout L. Toxic dermatitis caused by tramadol.
Ann. Dermatol. Venereol. 1999; 126(1): P. 38-40.
26. Matsumoto N., Yoshimoto K., Okagawa K., Ko-saka M., Saito S. A case of Hodgkin's disease exhibiting erythrodermia probably due to allergic reaction to vinca. Gan. To. Kagaku Ryoho. 1989; 16(6): 2297-2300.
27. Mulder C.J., Tytgat G.N., Weterman I.T., Dekker W., Blok P., Schrijver M., van der Heide H. Double-blind comparison of slow-release 5-aminosalicylate and sulfasalazine in remission maintenance in ulcerative colitis. Gastroenterology. 1988; 95(6): 1449-1453.
28. Мордовцев В.Н., Суворова К.Н. Наследственные заболевания кожи. - Алматы, Казахстан. 1995; С. 323336.
29. Суворова К.Н., Куклин В.Т., Рукавишникова
B.М. Детская дерматовенерология: Руководство для врачей-курсантов последипломного образования. - Казань; 1996. 440 с.
30. Лезвинская Е.М., Молочков В.А. Синдром Сезари. //
Вестник дерматологии. 1999; Т. 2: 54-56.
31. Потекаев Н.С., Пивник А.В. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - М., 1999; Т. 2: 527-530.
32. Потекаев Н.С., Трофимова И.Б., Приколаб И.П., Самсонов В.А. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - М., 1999; Т. 2: 501-520.
33. Лезвинская Е.М. Современные методы комплексной диагностики злокачественных лимфом кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998; 2: С. 23-27.
34. Родионов А.Н. Эритродермические лимфомы кожи. - Л.: ВМедА, 1989. 68 с.
35. Потекаев Н.С., Сергеев Ю.В. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - М., 1999; Т. 2: 521-527.
36. Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - М., 1999; Т. 2: 531-540.
37. Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - М., 1999; Т. 2: 116-156.
38. Шелюженко А.А., Браиловский А.Я. Кожные болезни у лиц пожилого и старческого возраста. - Киев, 1982; 199 с.
39. Суворова К.Н., Антоньев А.А., Гребенников В.А. Генетически обусловленная патология кожи. - Ро-стов-н/Д., 1990; 320 с.
40. Потекаев Н.С., Самцов А.В. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - М., 1999; Т. 2: 541-553.
41. Boyd A.S., Menter A. Erythrodermic psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 1989; 21: 985-991.
42. Sigurdsson V., de Vries I.J., Toonstra J., Bihari I.C., Thepen T., Bruijinzeel- Koomen C.A., Van Vloten W.A. Expression of VCAM-1, ICAM-1, E-selectin, and P-selectin on endothelium in situ in patients with erythroderma, mycosis fungoides and atopic dermatitis. J. Cutan. Pathol. 2000; 27(3): 436-440.
43. Fierro M.T., Novelli M., Quaglino P., Comessatti A., Fava P., Ortonselli M., Ponti R., Bernengo M.G. Heterogeneity of circulating CD4+ memory T-cell subsets in erythrodermic patients: CD27 analysis can help to distinguish cutaneous T-cell lymphomas from inflammatory erythroderma. Dermatology. 2008; 216(2): 213-221.
44. Goldsmith L.A., Katz S.I., Gilchrest B.A., Paller A.S., Leffell D.J., Wolff K. 8th Edition. - McGraw-Hill Education / Medical, 2012; 3076 p.
45. Tomi N.S., Kränke B., Aberer E. Staphylococcal toxins in patients with psoriasis, atopic dermatitis, and erythroder-ma, and in healthy control subjects. J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53(1): P. 67-72.
46. Кащеева Я.В. Псориатическая эритродермия - современная клинико-иммунологическая характеристика
// Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011; 2(1): 146-147.
47. Цветкова Г.М., Мордовцев В.К. Патоморфологи-ческая диагностика заболеваний кожи. - М., 1986; 304 с.
48. Rakosi T., Schnyder U.W. Bilateral non-congenital acanthokeratolytic epidermal nevus. Hautarzt. 1989; 40(9): 564-567.
49. Hadlich J., Linse R. Keratoses with granular degeneration and their relations to each other. Epidermolytic hyperkeratosis (erythrodermia congenitalis ichthyosiformis bullosa). Dermatol. Monatsschr. 1989; 175(7): 409-417.
50. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Дворникова Т.В. Современные подходы к лечению псориатической эритро-дермии // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001; 1: 7-11.
51. Кунгуров Н.В., Сазонов С.В., Кохан М.М. Особенности клеточного инфильтрата в дерме у больных с различными типами течения атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. 2000; 5: 40-46.
52. Hohler T., Kruger A., Schneider P., Schopf R. E., Knop J., Rittner C., Meyer K. H. zum Buschenfelde, Marker-Hermann E. A TNF alpha promoter polymorphism is associated with juvenile onset psoriasis and psoriatic arthritis. J. Invest. Dermatol. 1997; 109: 562-565.
53. Zwadlo G., Schlegel R., Sorg C. A monoclonal antibody to a subset of human mоnocytes found only in the peripheral blood and inflammatory tissues. J. Immunol. 1986; 137 (2): 512-518.
54. Лезвинская Е.М., Молочков В.А., Ларина Н.К. Заболеваемость злокачественными лимфомами кожи в Московской области и пути совершенствования лечебно-диагностической помощи больным // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000; 4: 12-17.
55. Тарасенко Г.Н., Ламоткин И.А., Тарасенко Ю.Г., Кузьмина Ю.В. Лимфома кожи в практике врача-дерматолога // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006; 2: 6-9.
56. Лезвинская Е.М., Николаева Е.В., Егорова Г.И. Специфическая эритродермия при моноцитарном лейкозе, диагностированная методом фенотипирования // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001; 1: 4-7.
57. Kung E., Meissner K., Loning T. Cutaneous T cell lymphoma: immunocytochemical study on activation/proliferation and differentiation associated antigens in lymph nodes, skin, and peripheral blood. Virchows Arch. Pathol. Anat. Histopathol. 1988; 413 (6): 539-549.
58. Mori S., Kodo H., Ino T., Sakakibara T., Maeda H., Juji T.. Postoperative erythrodermia (POED), a type of graft-versus-host reaction (GVHR)? Pathol. Res. Pract. 1988; 184 (1): 53-59.
59. Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1979. Патогенез и терапия лейкозов. - М., Медицина, 1976. 342 с.
60. Oztas P., Erbasi S., Lenk N., Polar M., Han O., Artuz F., Alti N. Imatinib-induced erythrodermia in a patient with chronic myeloid leukemia. Acta Derm. Venereol. 2006; 86 (2): 174-175.
61. Потоцкий И.И. Заболевания кожи при лейкозах. - Киев, 1978; 159 c.
62. Lazaros A. Textile dermatitis in patients with contact sensitization in Israel: a 4-year prospective study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2004; 18 (5): 531-537.
63. Miscevic N., Suvaidzhic N., Jovanovic V., Jankovic G., Radosevic N., Colovic M.. Sezary's syndrome (case report). Srp. Arh. Celok. Lek. 1995; 123 (3-4): 102-104.
64. Alonso A.M., Balassiano E., Bacha P.C. Sezary-Bac-caredda syndrome. Med. Cutan. Ibero. Lat. Am. 1981; 9 (4): 303-306.
65. Iliescu V., Lindholm L., Ehrnst A. Erythrodermia Sezary with immunological deficiency and antibodies against human albumin. Acta Med. Scand. 1975; 197 (12): 141-144.
66. Ege M., Ma Y., Manfras B., Kalwak K., Lu H., Lieber M.R., Schwarz K., Pannicke U. Omenn syndrome due to ARTEMIS mutations. Blood. 2005; 105 (11): 41794186.
67. Kato M., Kimura H., Seki M., Shimada A., Hayashi Y., Morio T., Kumaki S., Ishida Y., Kamachi Y., Akihiro Yachie A. Omenn syndrome - review of several pheno-types of Omenn syndrome and RAG1/RAG2 mutations in Japan. Allergol. Int. 2006; 55 (2): 115-119.
68. Santagata S., Villa A. Sobacchi C., Cortes P., Vez P. The genetic and biochemical basis of Omenn syndrome.
Immunol. Rev. 2000; 178: 64-74.
69. Brugnoni D., Airo P., Facchetti F., Blanzuoli L., Ugazio A. G., Cattaneo R., Notarangelo L. D. In vitro cell death of activated lymphocytes in Omenn syndrome. Eur. J. Immunol. 1997; 27 (11): 2765-2773.
70. Мяделец В.О., Адаскевич В.П., Мяделец О.Д. Клинические и патоморфологические критерии псори-атической эритродермии. - Витебск: ВГМУ; 2010; 225 с.
71. Ishibashi Y., Klingmuller G. Erythrodermia ichthyo-siformis congenital bullosa Brocq. On the so-called granular degeneration. 3. Electron microscopic investigation of the granular cell layer. Arch. Klin. Exp. Dermatol. 1968; 233 (1): 11-32.
72. Walsh N.M., Prokopetz R., Tron V.A., Sawyer D. M., Watters A. K., Murray S., Zip C. Histopathology in erythroderma: review of a series of cases by multiple observers. J. Cutan. Pathol. 1994; 21 (3): 419-423.
73. Кунгуров Н.В., Куклин Н.А., Кохан М.М., Сазонов С.В. Сравнительная характеристика дермального инфильтрата у больных с Т-клеточными злокачественными лимфомами кожи и с эритродермическими вариантами течения хронических дерматозов. // Альманах клинической медицины. - М., 2006; Т. 9: 51-54.
Сведения об авторах:
Сингур Любовь Георгиевна - заведующая кафедрой дерматовенерологии и медицинской косметологии Тихоокеанского государственного медицинского университета, кандидат медицинских наук, доцент.
Шацкая Маргарита Витальевна - врач дерматовенеролог ГАУЗ «Краевой клинический кожно-венерологиче-ский диспансер».
Сингур Ольга Александровна - доцент кафедры дерматовенерологии и медицинской косметологии Тихоокеанского государственного медицинского университета, кандидат медицинских наук.
Федорова Елена Борисовна - главный внештатный дерматовенеролог Департамента здравоохранения Приморского края, зав. отделением поликлиники ГАУЗ «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер».
Сомова Лариса Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБНУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова».
