CC BY
9Новини гастроентерології
УДК: 616.33-008.9+616-08:615
Эрадикационная терапия: от Maastricht III к Maastricht IV
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, Ю.А. Мошко
ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского»
Ключевые слова: Helicobacter pylori, квадротерапия на основе висмута, сочетанная, последовательная, гибридная терапия, эрадикационная терапия «спасения».
С момента принятия Маастрихтского консенсуса III (2005 г.) накопленные результаты исследований инфекции Helicobacter pylori (H. pylori), мониторинга эффективности эрадика-ционных схем показали необходимость уточнения используемых подходов диагностики и лечебной тактики. На заседаниях, посвящённых Маастрихтскому консенсусу IV, прошедших во Флоренции (The European Helicobacter study group, 2010 г.), в Дублине (XXIVth International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer, 2011 г.), Стокгольме (19th United European Gastroenterology Week, 2011 г.) были подняты
Показания к эрадикации H. pylori[1].
вопросы эффективности используемых режимов эрадикации H. pylori. Показана ведущая роль в неудаче терапии увеличения уровня резистентность H. pylori. В тоже время наряду с резистентностью H. pylori рассмотрены и другие факторы, влияющие на снижение эффективности стандартной тройной терапии, включающие продолжительность терапии, особенности метаболизма ингибиторов протонной помпы (ИПП) при полиморфизме CYP2C19 с недостаточным контролем желудочного pH, компла-енс[1].
В Маастрихтском консенсусе IV к ранее утверждённым показаниям к эрадикации H. pylori были
Табл. 1.
Показания к эрадикации H. pylori Уровень доказательности Степень рекомендации
Язва желудка / двенадцатиперстной кишки (активная или стадия рубца, включая осложнённую язвенную болезнь) 1a A
MALTома 1c A
Атрофический гастрит 2a B
Состояния после резекции по поводу рака желудка 3b B
Родственники первой линии пациентов с раком желудка 3b B
Исследованная неязвенная диспепсия 1a A
Использование стратегии «test and treat» в случае неисследованной диспепсии (за исключением регионов с низкой распространённостью H. pylori) 1a A
Длительное назначение НПВП 1b A
Желание пациента (после консультации с врачом) 5 A
Использование стратегии «test and treat» в случае невыясненной железодефицитной анемии и дефиците витамина В12 1 A
Использование стратегии «test and treat» в случае идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 1[3] A
Критерии сравнения, использовавшиеся при мета-анализе и их значения [13].
Параметры анализа Количество пациентов, n Число исследований, n Уровень эрадикации с последовательной терапией, % Уровень эрадикации с тройной терапией, %
Все исследования 2747 10 93.4 76.9
исследования с высокой степенью качества (шкала Jadad > 3.0) 841 5 92.8 79.1
Заключение: рубцевание язвы 497 3 97.2 84.4
Пептическая язва 416 4 97.5 79.8
Неязвенная диспепсия 1083 4 91.9 73.2
Взрослые пациенты 2417 9 93.2 76.7
Курящие 169 2 93.8 75.0
кларитромицин-резистентные штаммы 186 2 82.2 40.6
Имидазол-резистентные штаммы 130 2 95.8 78.0
Длительность стандартной терапии более 5 дней 2620 9 93.2 77.4
10-ти дневная последовательная терапия в сравнении с 7-ми дневной тройной стандартной терапией 2207 7 93.7 75.5
десятидневная последовательная терапия в сравнении с десятидневной тройной стандартной терапией 772 4 92.7 79.4
Использование более одного теста для диагностики H. pylori 2202 8 92.8 76.0
так же отнесены идиопатическая тромбоцитопени-ческая пурпура, невыясненная железодефицитная анемия и дефицит витамина В (табл. 1.) [1, 2].
Мета-анализ Wenzhen et al., показал, что идиопатическая железодефицитная анемия гораздо чаще встречается среди H. pylori инфицированных пациентов. Кроме того, доказано, что проведение эради-кационной терапии на фоне стандартного лечения препаратами железа у данной группы пациентов достоверно повышает уровень гемоглобина и фер-ритина, хотя не исключено, что в данном случае указанные выше явления могут быть ассоциированы с атрофическим процессом в слизистой оболоч-
Щ К-ирятроитит роастнпкы* шгаш [Ц Кларятроъшшсх 4?scTtKTtnKut апаюш
J
Тройная терапия
Последовательная терапия
Рис. 1. Уровни эрадикации Н.pylori при использовании последовательного или стандартного режима терапии в зависимости от резистентности к кларитромицину. (Zullo A. et al., Gut., 2007)
ке желудка [2, 4]. Продолжается активная дискуссия в отношении возможной связи H. pylori с другой экстрагастральной патологией (хроническая идиопатическая крапивница).
Данные проведённых обширных клинических исследований и мета-анализов, отмечают снижение уровня эрадикации H. pylori до критических значений (80% и менее) при использовании стандартной тройной терапии [1,5,6,7], которая в некоторых европейских странах достигается только 25-60 % случаев [8].
Резистентность к кларитромицину рассматривается как одна из главных причин неудачи эради-кации H. pylori в этой ситуации [6,7,9,10]. Анализ данных 20 исследований, включивший результаты обследования 1975 пациентов, получавших стандартную тройную терапию, показал, что уровень эрадикации H. pylori достигал 88 % при кларитро-мицин-чувствительных штаммах, в то время как при кларитромицин-резистентных штаммах он не превышал 18 % [10]. В тоже время наблюдается значительное колебание уровней распространённости кларитромицин-резистентных штаммов в зависимости от региона: от 49 % (Испания) до 1 % (Нидерланды) [11]. Это позволяет и в дальнейшем использовать любую стандартную тройную терапию первой линии с достижением уровня эрадика-ции более 90 %, если уровень распространённости кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori не превышает 10 % (Нидерланды, Швеция, Ирландия, Германия, Малайзия, Тайвань) [1].
В тоже время стандартные тройные схемы не должны использоваться в регионах, где уровень резистентности к кларитромицину превышает 15-20
3 days 4 days
7 days
10 days
1DCJ
90
00
70
60
SO
40
30
20
10
0
<y XT S
^ ^ Л<®
&
СГ
У
jr
Рис. 2. Уровни эрадикации H.pylori при различной продолжительности сочетанного режима эрадикационной терапии [17].
Study or subgroup Eradication rate SE Weight IV. Random. 95% Cl IV, Random, 95% Cl
Calvet 2000 0.B75 0044 5.1% 0 88 10.79, 0 96)
Catalano 2000 0.893 0 041 5.3% 0.89 [0.81. 0.97]
Chan 2001 0.939 0 042 5.3% 094 [0.86. 1 02)
Ferreccio 2011 0.736 0,02 6.9% 0.74 [070, 078]
Kim 2011 0.911 0024 6.6% 0.91 [0.86, 0.96]
Kongchayanun a 2011 0.9 0 042 5.3% 0.90 [082, 0.98]
Kongchayanun b 2011 0.96 0028 6.3% 0.96 [0.91, 1.01]
Molina-lnfante 2011 0.864 0 038 5.6% 086 [0 79, 094]
Nagahara 2000 0.945 0.031 6.1% 0 94 [0.88, 1 01]
Nagahara 2001 0.925 0 029 6.3% 093 [0.87, 0.98]
Neville 1999 0.875 0 044 5.1% 088 [0 79. 0.96]
Okada 1998 0.944 0024 6.0% 0.94 [0.90. 099]
Okada 1999 0.917 0 021 6.8% 092 [0 88. 096]
Treiber 1998 0.913 0 042 5.3% 0 91 [0 83. 1 00]
Treiber 2002 a 0.813 0 044 5.1% 081 [0.73. 0.90]
Trelber 2002 b 0.892 0034 5.9% 089 [0 83, 0 96]
Wu 2010 0 93 0024 6.6% 0.93 [0.88, 0.98]
Total (95% Cl) 100.0% 0.90 [0.86. 0.93]
Heterogeneity т2= 0 00; x7 = 85.81, df = 16 (P< 0 00001)’,/ *« 81' % +-
Test for overall effect Z= 51 ‘*8 (P< 0,00001) “I
-0.5
0 5
Рис. 3. Эффективность сочетанного режима эрадикационной терапии [17].
Concomitant Study or subgroup Events Total
Standard Pelo odds ratio
Events Total Weight Peto, Fixed. 95% Cl Year
Peto odds ratio Peto, Fixed, 95% Cl
Treiber 1998 42 46 38 42 73% 1.10 (0.26,4.69] 1998
Neville 1999 49 56 33 56 22 0% 4.24 [1.84,9 74] 1999
Nagahara 2000 52 55 40 50 11.4% 3.77 [1.19. 12.00] 2000
Catalano 2000 50 56 45 55 13.7% 1 82 [0.63,5 23] 2000
Nagahara 2001 74 80 65 80 18.2% 2.67 [1.07.6.65] 2001
Kim 2011 123 135 116 135 27 4% 1.66 [0.79, 3.51] 2011
Total (95% Cl) 428 418 100 0% 2.40 [1.63. 3.55]
Total events 390 337
Heterogeneity: x}- 4 73, df = 5 (P- - 0.45); /2= I 3% 4-
Test tor overall effect. Z= 4 40 (P< 0.0001 ) 0.(
0.1 1 10 200 Standard tharapy Concomitant therapy
Рис. 4. Сравнение эффективности стандартной тройной и сочетанной терапии [17].
Сравнение результатов сочетанной и последовательной терапии [19].
сочетанная терапия последовательная терапия Р
Уровень эрадикации
Анализ intention-to-treat 1G7/115 (93%) 1G8/117 (92.3%) G.83
Анализ per-protocol 1G7/115(93%) 1G8/116 (93.1%) G.99
Комплайенс 113/115 (98.2%) 112/117 (95.7%) G.26
Побочные эффекты 31/115 (26.9%) 36/117 (3G.7%) G.4G
Сочетанная резистентность к двум антибиотикам (п = 167) n = 83 n = 84
присутствовала 75.G% (3/4) 33.3% (1/3) <G.GGG1
отсутствовала 92.4% (73/79) 95.1% (77/81)
% (Испания, Турция, центральные регионы Италии, Аляска, Китай, Япония, Камерун), так как уровни эрадикации в этом случае часто составляют менее 85 % при анализе per-protocol и менее 80 % при анализе intention-to-treat [1,2,5-10].
В связи с этим настоятельно рекомендуется определение резистентности к кларитромицину H. pylori уже до проведения эрадикационной терапии первой линии [1].
Получены данные подтверждающие достоверное повышение уровня эрадикации H. pylori при увеличении продолжительности стандартной тройной терапии с 7 до 10-14 дней [1, 2].
При высоких уровнях резистентности H. pylori к кларитромицину доказана эффективность 10-дневной последовательной терапии, с достижением эрадикации в 90-94 % случаев [2, 12-15]. Данный режим включает в себя назначение в первые пять дней двойной терапии с ИПП (стандартная доза, 2 раза в день) и амоксициллином (1 г, 2 раза в день) с применением в последующие 5 дней тройной терапии ИПП (стандартная доза, 2 раза в день), клари-тромицином (500 мг, 2 раза в день) и метронидазо-лом (500 мг, 2 раза в день). В двух систематических обзорах в 2008 и 2009 годах, идентифицировавших 23 исследования, с включением в общей сложности 6018 пациентов, было установлено, что уровень эрадикации при последовательной терапии был на
более чем 12 % выше в сравнении со стандартной тройной терапией (табл. 2.) [13, 14].
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании уровни эрадикации последовательной терапии и стандартной тройной терапии для кларитромицин-резистентных штаммов достоверно различались, составив при анализе per-protocol 89 % и 29 %, соответственно. Это позволило сделать вывод о способности данного режима преодолевать резистентность H. pylori к кларитромицину (рис. 1.)[12, 14].
Тем не менее, нужно отметить, что большинство исследований, включённых в мета-анализы, выполнены в Италии, поэтому сохраняется потребность в дальнейшей оценке эффективности данной терапии в других странах [16].
Сочетанная терапия - ещё один режим, показавший хорошие результаты эрадикации H. pylori, в том числе при наличии резистентности к кларитромицину (рис. 2, 3) [17].
Он представляет собой четырёхкомпонентную схему, содержащую ИПП (в стандартной дозе 2 раза в день), кларитромицин (500 мг 2 раза в день), амоксициллин (1 гр. 2 раза в день) и метронидазол (500 мг 2 раза в день), с одновременным назначением всех входящих в неё препаратов на протяжении курса терапии.
При использовании данной терапии достигаются
Study or sub-category
Levofloxacin
(n/N)
Quadruple
(n/N)
OR (random) 95% Cl
Weight
(%)
OR (random) 95% a
Bilardi eta! 2004 31/44 17/46
Gisbert et a! 2005 21/31 24/36
Nista et a! 2003a 66/70 44/70
Nista et a! 2003b 63/70 44/70
Mista et a! 2004a 26/30 25/35
Mista eta! 2004b 24/30 25/35
Nista et a! 2005 37/50 34/50
Orsi et a! 2003 43/50 44/50
Perri eta/ 2003 30/60 50/60
Wong eta! 2002 51/56 48/53
Total (95% Cl) 491 505
Total events: 400 (Levofloxacin), 355 (Quadruple)
Test for heterogeneity: Chi2 = 35.7S, df = 9 {P < 0.0001), P = 74.8%
Test for overall effect: Z = 1,77 (P = 0.08)
10.87 4.07 [1.68, 9.83]
10.17 1.05 10.38, 2.92J
9.69 9.75 [3.13, 29.87]
10.69 5.32 [2.12, 13.33]
8.90 2.60 [0,72, 9,38]
9.51 1.60 [0,50, 5.09]
10.94 1.34 [0,56, 3.19]
9.45 0.84 [0.26, 2.70]
10.98 0.35 [0,15, 0.S1]
8.81 1.06 [0.29, 3.90]
100.00 1.80 [0.94, 3.46]
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours quadruple Favours levofloxacin Рис. 5. Мета-анализ эффективности эрадикации Н. pylori тройной терапией на основе левофлоксацина по сравнению с квадротерапией на основе висмута
Неинвазивные методики диагностики мутаций в геноме H. pylori ассоциированных с резистентностью к кларитромицину [5].
Исследование Число пациентов Метод Чувствительность Специфичность
Vecsei и соавт. 143 Real-time ПЦР 83.8 % 98.4 %
Lottspeich и соавт. 1GG Real-time ПЦР 63.G % 1GG.G %
Schabereiter-Gurtner и соавт. 92 Real-time ПЦР 98.G % 98.G %
Noguchi и соавт. 146 ПЦР 93.5 % 9G.9 %
Табл. 5
Рекомендуемые режимы терапии H. pylori
Терапия Режим
Терапия первой линии
Стандартная тройная терапия ИПП (стандартная доза 2 раза в день), кларитромицин (500 мг 2 раза в день) и амоксициллин (1 гр. 2 раза в день) в течение 10-14 дней
Последовательная терапия 5 дней: двойная терапия с ИПП (стандартная доза 2 раза в день) и амоксициллином (1 гр. 2 раза в день), в последующие 5-дней тройная терапия с ИПП (стандартная доза 2 раза в день), кларитромицином (500 мг 2 раза в день) и метронидазолом (500 мг 2 раза в день)
Сочетанная терапия ИПП (стандартная доза 2 раза в день), кларитромицин (500 мг 2 раза в день), амоксициллин (1 гр. 2 раза в день) и метронидазол (500 мг 2 раза в день) 7-10 дней
Г ибридная терапия 7 дней: двойная терапия с ИПП (стандартная доза 2 раза в день) и амоксициллином (1 гр. 2 раза в день), с последующим назначением в течение 7-ми дней квадротерапии с ИПП (стандартная доза 2 раза в день), амоксициллином (1 гр. 2 раза в день), кларитромицином (500 мг 2 раза в день) и метронидазолом (500 мг 2 раза в день)
Квадротерапия на основе висмута ИПП (стандартная доза 2 раза в день), препараты висмута (120 мг 4 раза в день) тетрациклин (500 мг 4 раза в день) и метронидазол (250 мг 4 раза в день) в течение 10-14 дней
Стандартная тройная терапия в комбинации с висмута трикалия дицитратом ИПП (стандартная доза 2 раза в день), кларитромицин (500 мг 2 раза в день), амоксициллин (1 гр. 2 раза в день) и висмут трикалия дицитрат (220 мг 2 раза в день) в течение 14 дней
Терапия второй линии
Квадротерапия на основе висмута ИПП (стандартная доза 2 раза в день), препараты висмута (120 мг 4 раза в день), тетрациклин (500 мг 4 раза в день) и метронидазол (500 мг 3 раза в день) в течение 10-14 дней
Тройная терапия с левофлоксацином ИПП (стандартная доза 2 раза в день), левофлоксацин (500 мг 4 раза в день) и амоксициллин (1 гр. 2 раза в день) в течение 10 дней
Терапия третей линии
Терапия на основе оценки резистентности квадротерапия с ИПП (стандартная доза 2 раза в день), препараты висмута (120 мг 4 раза в день) и двумя антибиотиками, к которым чувствительны штаммы H. pylori, в течение 10 дней
Квадротерапия с левофлоксацином ИПП (стандартная доза 2 раза в день), препараты висмута (120 мг 4 раза в день), левофлоксацин (5GG мг в дн.) и амоксициллин (5GG мг 4 раза в день) в течение 1G дней
Тройная терапия с рифабутином ИПП (стандартная доза 2 раза в день), рифабутин (15G мг 2 раза в день) и амоксициллин (1 гр. 2 раза в день) в течение 14 дней
Квадротерапия с фуразолидоном ИПП (стандартная доза 2 раза в день), препараты висмута (24G мг 2 раза в день), фуразолидон (2GG мг 2 раза в день) и тетрациклин (1 гр. 2 раза в день)
Терапия с высокими дозами ИПП ИПП (омепразол 4G мг или ланзопразол 3G мг) плюс амоксициллин (5GG мг) по 4 раза в день с приблизительно 6-ти часовым интервалом в течение 14 дней
более высокие уровни эрадикации H. pylori в сравнении со стандартной тройной терапией, к тому же она имеет более простую схему приёма препаратов в сравнении с последовательной терапией (рис 4.) [17, 18].
Сравнение эффективности 10-дневной последовательной и 10-дневной сочетанной терапий при анализе per-protocol показало эквивалентность достигнутых уровней эрадикации (93.1 % и 93.0 % соответственно, p = 0.99) и частоты развития побочных эффектов (30.7 % и 26.9 % соответственно, p = 0.40) (табл. 3.) [19].
Важно отметить, что при использовании сочетанной терапии отмечена её высокая эффективность
при штаммах H. pylori, имеющих двойную резистентность к кларитромицину и метронидазолу, достоверно превышающая аналогичный показатель при использовании последовательной терапии [10].
Доказана эффективность гибридной (двойной сочетанной) терапии, с применением ИПП (стандартная доза, 2 раза в день) и амоксициллина (1 г, 2 раза в день) в течение 7 дней, с назначением в последующие 7 дней квадротерапии с ИПП (стандартная доза, 2 раза в день), амоксициллином (1 г, 2 раза в день), кларитромицином (500 мг, 2 раза в день) и метро-нидазолом (500 мг, 2 раза в день). У 117 H. pylori -инфицированных пациентов эта терапия обеспечила высокие уровни эрадикации, достигшие, соглас-
но анализам per-protocol и intention-to-treat, 99,1 % и 97,4 % соответственно. Возможно, одним из факторов позволяющим добиться высокого уровня эрадикации в данном режиме, является увеличение продолжительности терапии амоксициллином до 14 дней позволяющее преодолеть резистентность H. pylori к кларитромицину и метронидазолу, особенно при двойной резистентности. Однако, для всесторонней оценки эффективности этой режима необходимы дальнейшие исследования в популяциях с различными уровнями резистентности к кла-ритромицину и метронидазолу [20].
Квадротерапия на основе висмута является альтернативной схемой терапии первой линии при эрадикации H. pylori, рекомендуемой Маастрихтским консенсусом IV [2], Вторым Азиатско-Тихоокеанским Консенсусом [21], рекомендациями по терапии инфекции Helicobacter pylori в Японии[3,22]. В двух исследованиях, с популяциями более 100 пациентов в каждом, при её использовании на протяжении 10 дней уровни эрадикации составили более 90 % [23,24]. Сравнение эффективности 10-дневной квадротерапии на основе висмута и 7-дневной стандартной тройной терапии, показало достоверно более высокий уровень эрадикации при использовании первого режима (93 % против 70 % при анализе per-protocol) [25]. Недавно проведённое в Китае рандомизированное исследование сравнившее эффективность равнозначных по продолжительности, 7-ми дневных режимов квадротерапии на основе висмута и стандартной тройной терапии так же выявило достоверно более высокие уровни эрадикации при квадротерапии (анализ intention-to-treat 82.09% против 66.67%, анализ per-protocol 88.71% против 73.02%, р<0.05) [26]. Но все же в настоящее время недостаточно клинических данных для определения оптимальной продолжительности квадротерапии на основе висмута, а в клинической практике, как правило, используются 10-14 дневные курсы терапии[27].
Перспективно использование и новой модифицированной четырнадцатидневной схемы, состоящей из комбинации стандартной тройной терапии (ИПП, кларитромицин и амоксициллин) с висмута трикалия дицитратом. Использование такого режима позволяет достигнуть эрадикации в 93.7 % (анализ intention-to-treat) - 97.4 % (анализ per-protocol) случаев, а при наличии резистентных к кларитро-мицину штаммов H. pylori-лечение оказывается успешным у 84,6 % пациентов[2, 28].
В результате многочисленных клинических исследований доказана высокая эффективность тройной терапии первой линии на основе фторхиноло-нов, с уровнями эрадикации, при использовании левофлоксацина, 72 % - 96 % . Так же доказана её эффективность в популяциях с высокой распространённостью резистентности к кларитромицину, при низкой резистентности к фторхинолонам [29]. Но тройную терапию на основе фторхинолонов в настоящее время не рекомендуют использовать как
терапию первой линии из-за роста распространённости фторхинолон-резистентных штаммов после неудачи эрадикации H. pylori , что делает невозможным использовать в дальнейшем эти препараты во второй линии антихеликобактерной терапии. Кроме того, активное использование фторхинолонов ведёт к росту резистентности микроорганизмов вызывающих патологию дыхательного и мочеполового трактов[30].
Сохраняется рекомендация использования квадротерапии на основе висмута (ИПП в стандартной дозе два раза в день, препараты висмута 120 мг 4 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день и ме-тронидазол 500 мг 3 раза в день), как терапии второй линии [1, 2]. При использовании этого режима неудача эрадикации H. pylori наблюдается у 5-63 % пациентов, а средний уровень эрадикации составляет 76 % [30-32]. Важными факторами, оказывающими влияние на эффективность этой терапии, являются распространённость метронидазол-ре-зистентных штаммов, дозы препаратов и длительность лечения. Исследование, проведенное в Корее, показало, что двухнедельный курс квадротерапии на основе висмута был более эффективным, чем однонедельный (уровень эрадикации 82,6 % против 64,3 % при анализе intention-to-treat и 93.6% против 77.2 % при анализе per-protocol, p=0,01) [33].
Тройная терапия на основе фторхинолонов, включающая левофлоксацин (500 мг в день), амоксициллин (1 гр. 2 раза в день) и ИПП (стандартная доза 2 раза в день) является эффективной стратегией терапии второй линии. Мета-анализ Saad et al. показал, что 10-дневный режим тройной терапии на основе левофлоксацина превосходил 7-дневную квадротерапию на основе висмута[34]. Другой метаанализ Gisbert et al. также продемонстрировал более высокие уровни эрадикации H. pylori при тройных режимах на основе левофлоксацина в сравнении с квадротерапией (уровень эрадикации 81 % против 73%,р < 0.01, рис. 5)[35].
Регистрируется меньшая частота развития побочных эффектов при использовании схем на основе левофлоксацина, чем квадро-режимов (19 % против 44 %). Однако имеются данные о том, что тройные схемы терапии на основе левофлоксацина могут оказаться менее эффективными в азиатской популяции. Два случай-контролируемых исследования терапии второй линии из Тайваня и Гонконга показали, что тройная терапия на основе левофлок-сацина была сопоставима по эффективности с квадротерапией на основе висмута[36,37].
В настоящее время продолжает активно исследоваться эффективность различных режимов эмпирической терапии третьей линии. При их использовании рекомендуется определять антибактериальную чувствительность H. pylori, для подбора антибиотиков, которые будут использоваться в режимах третьей линии [1, 8]. Cammarota et al. проанализировал штаммы H. pylori у 94 пациентов с двумя неудачами эрадикации. У 94 больных (в 100 % случаев)
штаммы H. pylori были резистентны к метронида-золу, у 89 (в 95 % случаев) к кларитромицину, у 29 (в 31 % случаев) к левофлоксацину и у пяти (в 5 % случаев) к тетрациклину, резистентность к амокси-циллину не определялась ни у одного из пациентов. При проведении терапии третей линии на основании полученных данных эрадикация H. pylori была достигнута у 90 % пациентов. [38].
Но чувствительность культурального метода может составлять менее 60 %, к тому же эффективность антибактериального препарата in vitro не обязательно приводит к эрадикации in vivo и наоборот, а проведение данного исследования сопряжено с множеством проблем ограничивающих его широкое использование в клинической практике. Поэтому требуется дальнейшая разработка и внедрения в клиническую практику методов диагностики резистентности к антибиотикам H. pylori имеющих как высокую чувствительность и специфичность, так и простую методику проведения исследования (табл. 4) [5, 39].
В связи со сложностью оценки резистентности H. pylori к антибиотикам были предложены эмпирические режимы эрадикационной терапии третьей линии или терапии «спасения» (табл. 5.).
У пациентов с несколькими неудачами эрадика-ции H. pylori, с использованием стандартной тройной терапии и квадротерапии на основе висмута, применение 10-дневной квадротерапии, включающей рабепразол (20 мг 2 раза в день), субцитрат висмута (120 мг 4 раза в день), амоксициллин (500 мг 4 раза в день) и левофлоксацин (500 мг в дн.) позволяет достигнуть эрадикации H. pylori в 84 % случаев [40, 41].
Для эрадикации H. pylori в комбинации с ИПП и амоксициллином в течение 10-14 дней так же может применяться рифабутин. Использование рифа-бутина (150 мг 2 раза в день), амоксициллина (1 г 2 раза в день) и омепразола (20 мг 2 раза в день) в течение 14 дней в качестве терапии третьей линии позволяет достигнуть эрадикации H. pylori в 79 % случаев [42-44]. Однако при проведении данной терапии возможно развитие тяжёлых побочных эффектов (миелотоксичность, поражения глаз), кроме того, частое использование рифабутина может вести к росту числа резистентных штаммов не только
H. pylori, но и микобактерий туберкулёза [45, 46].
Терапия на основе фуразолидона - ещё один возможный вариант эрадикационной терапии третей линии. Квадро-режим с ланзопразолом (30 мг 2 раза в день), висмутом (240 мг 2 раза в день), фуразоли-доном (200 мг 2 раза в день) и тетрациклином (1 г
2 раза в день) в течение 7 дней имеет высокую эффективность с уровнем эрадикации достигающим 90 % [47, 48].
Miehlke et al. показал эффективность двойной терапии с использованием высоких доз ИПП (оме-празол 40 мг 4 раза в день) в комбинации с амоксициллином (750 мг 4 раза в день), при наличии штаммов H. pylori, имеющих двойную резистентность к
метронидазолу и кларитромицину у пациентов с минимум одной неудачей эрадикации H. pylori. Терапия проводилась в течение 14 дней и её результаты были сопоставимы с результатами, полученными при проведении квадротерапии на основе висмута, у аналогичной группы пациентов (анализ per-protocol: 83.8 % и 92.1 %, соответственно, p =
0.71. анализ intention-to-treat: 75.6 % и 81.4 %, соответственно, p = 0.60) [49].
Таким образом, стандартную тройную эрадика-ционную терапию, включающую ИПП, кларитро-мицин и амоксициллин/метронидазол, актуально рассматривать как основную схему эрадикации H. pylori. В нашей стране данные о антбиотикорези-стентности H. pylori к макролидам недостаточно для обоснования отказа от стандартной тройной терапии с кларитромицином. Однако следует ориентироваться на большую продолжительность курса стандартной тройной терапии (10-14 дней) и активно работать с больными по повышению их приверженности лечению.
Использование альтернативных схем эрадика-ционной терапии позволяет сохранять кларитро-мицин в качестве основного компонента эрадика-ционной терапии первой линии, несмотря на рост резистентности H. pylori к данному антибиотику.
В тоже время становится актуальным внедрение в клиническую практику методов диагностики маркеров резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам для оптимального выбора не только терапии спасения, но и эрадикационной терапии первой линии.
Требуются дополнительные исследования возможности использования новых режимов эради-кации H. pylori (последовательной, гибридной, сочетанной терапий) у пациентов с неудачей эради-кационной терапии первой линии в преодолении антибиотикорезистентности.
Литература
1. Michael Selgrad, Jan Bornschein, Peter Malfertheiner. Guidelines for Treatment of Helicobacter pylori in the East and West // Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9(8):581-588.
2. Маев И.В., Самсонов АА., Андреев Н.Г. и соавт., Что мы знаем о хроническом гастрите // Фарматека. 2011; 10: 10-17.
3. Seiji Shiota, Kazunari Murakami, Toshio Fujioka et al. Population-based strategies for Helicobacter pylori-associated disease management: a Japanese perspective // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 4(2): 149—156.
4. Yuan Wenzhen, Li Yumin, Yang Kehu et al. Iron deficiency anemia in Helicobacter pylori infection: meta-analysis of randomized controlled trials // Scand J Gastroenterol. 2010; 45(6): 665-676.
5. Rimbara E., Fischbach LA, Graham D. Y. Optimal therapy for Helicobacter pylori infections // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 8:79—88.
6. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. 2010; 59:1143—1153.
7. Gisbert J.P, Pajares R., Pajares J.M. Evolution of Helicobacter pylori therapy from a meta-analyticalperspective // Helicobacter. 2007; 12 Suppl 2:50-58.
8. Seng-Kee C., Feng-Woei T, Ping-I H. et al., A new look at anti-Helicobacter pylori therapy // World J Gastroenterol. 2011 September 21; 17(35):
9. Маев И.В., Самсонов АА., Голубев Н.Н. и соавт., Хеликобактер-ассоциированная форма язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: проблемы терапии // Фарматека. 2011; 2:10-17.
10. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and
advances in testing // Gut.2004; 53:1374—1384.
11. De Francesco V., Giorgio F., Hassan C. et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review / / J Gastrointestin Liver Dis.2010; 19:409-414.
12. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomised trial / / Ann Intern Med. 2007; 146:556-563.
13. Nadim S. Jafri, Carlton A. Hornung, Colin W. Howden. Meta-analysis: Se pyl
cine. 2008; 148 (12): 923-931.
14. Gatta L, Vakil N., Leandro G. et al. Seq
or triple meta-analysis of
elicobacter.
Gastroenterol.
2009; 104:3069-3379.
15. Hsu P.I., Wu D.C, Wu J.Y. et al. Is there a benefit to extending the duration of Helicobacter pylori sequential therapy to 14 days? / / 7 2011; 16:146-152.
16. Choi W.H., Park D.I., Oh S.J. et al. Effectiveness of 10 day-sequential
therapy for Helicobacter pylori eradication in Korea / / Korean J Gastroenterol 2008; 51:280-284.
17. Gisbert1 J. P., Calvet X.Review artule: non-bismuth quadruple (concomitant) therapyfor eradication of Helicobater pylori / / Alimentary Pharmacol-
& Therapeutics. 2011; 34
17.
herapeutics. 2011; 34 (6): 604—6
18. Essa A.S., Kramer J.R., Graham D.Y. et al. Meta-analysis: four-drug,
'ple
118.
19. Wu D.C., Hsu P.I., Wu J.Y. et al. Sequential and concomitant therapy for eradication of H. pylori infection // 8:36-41.
as first-line treatmentfor Helicobacter pylori infection / / Zhejiang Da
Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2011; 40(3):327-331.
27. Chung J.W., Lee J.H., Jung H.Y. Second-line Helicobacter pylori eradication: a randomised comparison of 1-week or 2-week bismuth-containing quadruple therapy // Helicobacter. 2011; 16(4):289-294.
28. Sun Q, Liang X., ZhengQ. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapyfor initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010; 15(3):233-238.
20. Hsu P.I., Wu D.C, Wu J.Y. et al. Modified sequential Helicobacterpylori therapy: proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days // Helicobacter. 2011; 16:139-145.
21. Fock KM, Katelaris P., Sugano K. et al. Second Asia-Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection / / J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24:1587-1600.
22. Masahiro Asaka, Mototsugu Kato, Shinichi Takahashi et al. Guidelines for the Management of Helicobacter pylori Infection in Japan: 2009 Revised Edition // Helicobacter. 2010; 15(1): 1-20.
23. O’Morain C., Borody T., Farley A., De Boer WA et al. Efficacy and safety of single-triple capsules of bismuth biskalcitrate, metronidazole and tetracycline, given with omeprazole, for the eradication of Helicobacter pylori: an international multicentre study // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17:415-420.
24. Laine L., Hunt R., El-Zimaity H. et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial // Am J Gastroenterol. 2003; 98:562-567.
25. Malfertheiner P., Bazgoli F., Megraud F. et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial // Lancet. 2011; 377:905-913.
26. Xu M.H., Zhang G.Y., Li C.J. Efficacy of bismuth-based
bact
29. Berning M., Krasz S., Miehlke S. Should quinolones come first in Helicobacter pylori therapy ? jf Therap Adv Gastroenterol. 2011; 4:103-114.
30. Wu D.C., Hsu P.I., Tseng H.H. et al. Helicobacter pylori infection: a randomized, controlled study comparing 2 rescue therapies after failure of standard triple therapies // Medicine (Baltimore) 2011; 90:180-185.
31. Gisbert J.P. “Rescue” regimens after Helicobacter pylori treatment failure // World J Gastroenterol.z0()8; 14:5385-5402.
32. Anthony O’Connor, Javier P. G., Deirdre McNamara et al. Treatment of Helicobacter pylori Infection 2011 / / Helicobacter. 2011; 16(1): 53-58.
33. Lee B.H., Kim N., Hwang T.J. et al. Bismuth-containing quadruple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori infection: effect of treatment duration and antibiotic resistance on the eradication rate in Korea // Helicobacter.2010;15:38-45.
34. Saad R.J., Schoenfeld P., Kim H.M. et al. Levofloxacin-based triple therapy versus bismuth-based quadruple therapy for persistent Helicobacter pylon infection: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2006; 101:488-496.
35. Gisbert J.P., Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23:35-44.
36. Kuo C.H., Hu H.M., Kuo F.C. et al. Efficacy of levofloxacin-based rescue therapyfor Helicobacter pylori infection after standard triple therapy: a randomiged controlled trial //J Antimicrob Chemother. 2009; 63:10171024.
37. Wong W.M., GuQ., Chu K.M. et al. Lansoprazole, levofloxacin and amoxicillin triple therapy vs. quadruple therapy as second-line treatment of resistant Helicobacter pylori infection / / Aliment Pharmacol Ther. 2006;23: 421-427.
38. Cammarota G., Martino A., Pirozzi G. et al. High efficacy of 1-week doxycycline- and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided, third-line treatment approach for Helicobacter pylori infection / / Aliment Pharmacol Ther. 2004;19: 789-795.
39. Savarino V., Zentilin P., Pivari M. et al. The impact of antibiotic
resistance on the efficacy of three 7-day regimens against Helicobacter pylori / / Aliment Pharmacol Ther. 2000;14: 893-900.
40. Hsu P.I., Wu D.C., Chen A. et al. Quadruple rescue therapyfor ylori infection after two treatment failures // Eur J Clin
404-409.
41. Toshihiro Nishizawa, Hidekazu Suzuki, and Toshifumi Hibi. Quinolone-Based Third-Line Therapyfor Heluobacter pylori Eradication / / J Clin Biochem Nutr. 2009; 44(2): 119-124.
42. Gisbert J.P., Calvet X., Bujanda L. et al. ‘Rescue’ therapy with rifabutin after multiple Helicobacter pylori treatment failures / / Helicobacter. 2003; 8:90-94.
43. Javier P. Gisbert. How effective are rescue H. pylori eradication therapies in patients with dyspepsia? // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatol-
urazolidone-standard
first- and second-line eradication attempts in dyspepsia patients // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21(1):91-96.
45. Apseloff G. Severe neutropenia among healthy volunteers given rifabutin in clinical trials / / Clin Pharmacol Ther. 2003; 74:591-592; discussion 591592.
46. Suguki S., Suguki H., Nishigawa T. et al. Past rifampicin dosing determines rifabutin resistance of Helicobacter pylori / / Digestion. 2009;
47. Treiber G., Ammon S., Malfertheiner P. et al. Impact of' furazolidone-based quadruple therapyfor eradication of Helicobacter pylori after previous treatment failures / / /Helicobacter. 2002; 7:225-231.
48. Jaime N. E., Fernando M. S., Tomas N. R., A furazolidone-based quadruple therapyfor Helicobacter pylori retreatment in patients with peptic ulcer disease // Clinics. 2005; 60(6):485-488.
49. Villoria A., Garcia P., Calvet X. et al. Meta-Analysis: high-doseproton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapyfor Helicobacter pylori eradication // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2008; 28(7):868-877.
Ерадикаційна терапія: від Maastricht III до Maastricht IV.
І.Л. Кляритська, В.В. Кривий, Ю.О. Мошко
З зростанням поширеності резистентності H. pylori до антибактеріальних препаратів рівень ерадикації при використанні стандартної потрійної терапії знизився до критичного рівня (80% і менше) у більшості країн світу, що вимагає розробку альтернативних стратегій та оцінку їх ефективності. Запропоновані
нові схеми ерадикаційної терапії першої лінії включають послідовну, сочетану квадротерапію, гібридну терапію і квадротерапію з вісмутом.
Eradication therapy: from Maastricht III to Maastricht IV.
I.L. Klyaritskaya, V.V. Kryvy, Yu.A. Moshko
With the rising prevalence of antimicrobial resistance of H.pylori, the treatment success of standard triple therapy has recently declined to unacceptable levels (80% or less) in most countries. Several treatment regimens have emerged to cure H.pylori infection. Novel first-line eradication therapies include sequential therapy, concomitant quadruple therapy, hybrid therapy and bismuth-containing quadruple therapy.
