Эпоха конъюгированных вакцин: Международный опыт успешного применения Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

Вакцинация в современном мире

М.В. Федосеенко, М.Г. Галицкая, Л.С. Намазова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Эпоха конъюгированных вакцин: международный опыт успешного применения

В СТАТЬЕ ПРИВОДЯТСЯ СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОЛИСАХАРИДНЫХ И КОНЪЮГИРОВАННЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ, МЕНИНГОКОККОВОЙ И ГЕМОФИЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЙ И ПОДЧЕРКИВАЕТСЯ ПРЕИМУЩЕСТВО ПРИМЕНЕНИЯ КОНЪЮГИРОВАННЫХ ВАКЦИН. ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДАННЫЕ О ДОСТИГНУТЫХ УСПЕХАХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОНЪЮГИРОВАННЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ УКАЗАННЫХ ИНФЕКЦИЙ ЗА РУБЕЖОМ. ПРОДЕМОНСТРИРОВАНО ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ СНИЖЕНИЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВКЛЮЧЕНИЯ КОНЪЮГИРОВАННОЙ ПНЕВМОКОККОВОЙ ВАКЦИНЫ В ПРОГРАММЫ ИММУНИЗАЦИИ В РАЗВИТЫХ СТРАНАХ МИРА.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ПНЕВМОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ, МЕНИНГОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ, ГЕМОФИЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ, ВАКЦИНАЦИЯ, ВИДЫ ВАКЦИН, ДЕТИ.

8

Контактная информация:

Федосеенко Марина Владиславовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья НИИ профилактической медицины и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-20-92 Статья поступила 15.06.2008 г., принята к печати 27.10.2008 г.

Инфекции, вызванные капсульными бактериями, к которым относятся ге-мофильная палочка типа Ь, пневмококк, менингококк, признаны ведущим источником смертности и заболеваемости среди детей раннего возраста, а также пожилых людей и иммуннокомпрометированных лиц [1-4]. Полисахаридная капсула признана главным фактором вирулентности этих патогенов [5]. Например, некоторые серотипы пневмококков, утратившие способность к образованию капсулы, становятся авирулентными. С другой стороны, капсульный полисахарид является основным антигеном, к которому вырабатываются антитела при заболевании или носительстве. Бактерийные полисахаридные антигены относятся к разряду Т-независимых и вызывают образование антител преимущественно класса ^М. Исходя из химического строения и антигенных свойств полисахаридной капсулы бактерий, выделяют их серотипы.

Именно вакцинация считается одним из наиболее эффективных методов предупреждения и возможности контроля над заболеваемостью, вызываемой капсульными бактериями. Полисахаридные вакцины, разработанные почти 40 лет назад, были первыми, успешно предотвращающими эти заболевания.

В основе действия полисахаридных вакцин лежит Т-независимый иммунный ответ (рис. 1). Полисахаридные вакцины используют высокоочищен-

M.V. Fedoseyenko, M.G. Galitskaya, L.S. Namazova

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Era of conjugate vaccines: international experience of successful application

THE ARTICLE HIGHLIGHTS COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF THE POLYSACCHARIDE AND CONJUGATE VACCINES AGAINST PNEUMOCOCCAL INFECTION, MENINGOCOCCOSIS AND HAEMOPHILUS INFLUENZA. THE AUTHOR STRESSES THE ADVANTAGE OF THE CONJUGATE VACCINES. THE RESEARCHER PROVIDES THE DATA ON THE ACHIEVED SUCCESS AS TO THE APPLICATION OF THE CONJUGATE VACCINES AGAINST THE SAID INFECTIONS ABROAD AND DEMONSTRATES A SIZABLE REDUCTION IN THE MORBIDITY WITH DIFFERENT FORMS OF PNEUMOCOCCAL INFECTION, RESULTING FROM THE CONJUGATE PNEUMOCOCCAL VACCINE INTRODUCED TO THE IMMUNIZATION PROGRAM IN THE DEVELOPED NATIONS OF THE WORLD.

KEY WORDS: PNEUMOCOCCAL INFECTION, MENINGOCOCCOSIS, HAEMOPHILUS INFLUENZAE, VACCINE, TYPES OF VACCINES, CHILDREN.

Рис. 1. Т-независимый иммунный ответ. Взаимодействие между полисахаридным антигеном и В клетками [1]

ные капсульные полисахариды в качестве антигенов, которые активируют В лимфоциты, и это взаимодействие ведет к запуску клональной экспансии В лимфоцитов и производству ими антител класса IgM (схема иммунного ответа). При таком механизме иммунного ответа выработанная защита не долговременна и не способствует развитию иммунологической памяти. Также существенным недостатком полисахаридных вакцин является низкая эффективность иммунного ответа у детей до 2-х лет, так как Т-независимые антигены трудно распознаваемы незрелой иммунной системой новорожденных и грудных детей.

Кроме того, проведенными исследованиями был доказан факт формирования иммунологической гипореактивности в результате повторных ревакцинаций менин-гококковых и пневмококковых полисахаридных вакцин, при этом бустерные дозы вызывали выработку более низких титров антител, чем при первичной вакцинации [1, 6].

Значительным «прорывом» в вопросах разработки и усовершенствования вакцин стало изобретение процесса конъюгации в середине 80-х гг. прошлого столетия, благодаря которому полисахаридный антиген связывается с носителем (табл. 1) [1, 2]. При этом число возможных белков-носителей для полисахаридного антигена чрезвычайно ограничено. К ним относятся: столбнячный анатоксин, дифтерийный анатоксин, CRM197 (детоксифицированный дифтерийный анатоксин), PRP-OMP (белок наружной мембраны Neisseria meningitidis) и протеин D. В результате конъюгации иммунный ответ становится Т-зависимым (рис. 2). В клетка распознает полисахаридный антиген, одновременно захватывая белок-носитель, обрабатывая и презентируя его Т клеткам в составе с молекулами комплекса гистосовместимости. Т клетки, в свою очередь, обеспечивают необходимые процессы для переключения классов антител преиму-

щественно с ^М и на 1ёС1 тип, связанный с более высоким уровнем бактерицидной активности сыворотки; а также для родственного созревания и выработки В клеток памяти. Кроме того, происходит прайминг для последующей ревакцинации, что выражается в очень быстром нарастании титра антител при последующей иммунизации конъюгированной вакциной. Конъюгированный антиген хорошо распознается иммунной системой младенца и стимулирует высокий антигенный ответ. Индукция Т-зависимого пути позволяет также выработать быстрый и эффективный иммунный ответ в случаях контакта с инфекционными агентами. Дополнительными преимуществами конъюгированных вакцин является создание «общественного» иммунитета при проведении массовой вакцинации детей раннего возраста и борьба с назофарингеальным носитель-ством и антибиотикорезистентностью.

Вакцинация против гемофильной инфекции. Одним из значительных успехов в усовершенствовании полисахаридных вакцин признано создание первой конъюгированной вакцины против гемофильной инфекции в 1988 году. По данным Всемирной организации здравоохранения, широкое использование вакцин против гемофильной инфекции в развитых странах привело к почти полной элиминации в них инвазивных форм заболеваний, вызванных данной инфекцией [8].

Подобный успех повторила конъюгированная вакцина против менингита группы С, внедренная в национальную программу иммунизации в Великобритании в ноябре 1999 г. [9].

Вакцинация против пневмококковой инфекции.

Пневмококковые заболевания признаются ВОЗ серьезной проблемой здравоохранения во всем мире [1, 2]. Пневмококки вызывают как неинвазивные инфекции среднего уха и придаточных пазух носа, так и жизнеугрожающие инфекции легких и мозговых оболочек, часто

9

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 6

Page 1 0

Рис. 2. Т-зависимый иммунный ответ. Взаимодействие между полисахаридным антигеном, конъюгированным с белком-носителем, и В клетками [1]

Ф

а

г

г

ф

г

ф

а

ей

о

и

со

В

*

л

Сй

Пописа^РИА

сеРэ

CD40L

Т клетки памяти

Таблица 1. Сравнительная характеристика полисахаридных и конъюгированных вакцин [І, 7]

Признак Полисахаридная вакцина Конъюгированная вакцина

Капсулярный полисахарид Очищенный Конъюгированный с белком-носителем

Иммунный ответ Т-независимый Т-зависимый (поэтому вакцина иммуногенна у детей раннего возраста)

Выработка иммунологической памяти Нет выработки Имеется

Синтез антител Преимущественно ^М ^-бактериальная активность сыворотки

Эффективность Низкая эффективность бустерных доз Подходит для проведения ревакцинаций

Применение Подходит для вакцинации декретированных групп риска Включение в Национальные программы иммунизации

«Групповой иммунитет» Отсутствует Создается

Свойство - Борьба с назофарингеальным носительством и антибиотикорезистентностью

10

имеющие бактериемическую природу. Значительное бремя пневмококковых инфекций, особенно среди наиболее незащищенных групп лиц (дети до 5 лет, пожилые люди и больные с .. ; ми состояниями), а также

стремительно растущая устойчивость Str. pneumoniae к широко применяемым антибиотикам обусловливают необходимость использования вакцин, контролирующих эти болезни [2].

В настоящее время для предупреждения заболеваний, вызванных пневмококком, в мире существуют вакцины двух типов — 23-валентная пневмококковая полисаха-

ридная вакцина и 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (PCV7). Полисахаридная вакцина применяется уже многие годы и предназначена, главным образом, для использования у детей старшего возраста и у взрослых, имеющих высокий риск заболевания пневмококковой инфекцией. Однако эта вакцина лишена многих преимуществ конъюгированной вакцины, о которых говорилось в начале статьи.

7-валентная конъюгированная вакцина была лицензирована в 2000 г. (Wyeth Vaccines, США) и включена в Национальную программу иммунизации США в том же

3117881777888

году. В настоящее время эта вакцина разрешена к применению более чем в 90 странах мира, в 30 из них — включена в календари профилактических прививок (см. табл. 2).

Указанная вакцина включает капсулярные поли- и олигосахариды серотипов 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F и 23F, конъюгированные с дифтерийным CRM197 белком (нетоксичный вариант дифтерийного анатоксина), используемый адъювант — алюминия фосфат. Тиомерсал в качестве консерванта не применяется. 7-валентная конъюгированная пневмококковая вакцина включает 70-88% наиболее распространенных в странах Европы штаммов Streptococcus pneumoniae, в том числе антибиотикорезистентные серотипы, 80% штаммов, устойчивых к пенициллину, и 99% штаммов, резистентных к эритромицину.

Безопасность и эффективность конъюгированной пневмококковой вакцины были доказаны широкомасштабными клиническими исследованиями, проведенными в различных странах, и, что особенно важно, уже подтверждены мировой клинической практикой (рис. 3).

В частности, в результате крупнейшего статистического исследования, проведенного в США [18], было установлено существенное снижение частоты госпитализации

Рис. 3. Профилактическая эффективность пневмококковой конъюгированной вакцины (%) в предотвращении инвазивных пневмококковых болезней (по результатам различных клинических исследований) [13-17]

I I I I I I I Г

USA (NCKP), PCV7

USA (Navajo & White Mountain Apache), PCV7

RSA/HIV+, PCV9

RSA/HIV-, PCV9

89,0 I

п П п □ □

1 52.11

п П п

1 53 I I

"42І

The Gambia, PCV9

п П п

1 50 |

I I I I I I I Ц-

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Серотипы в вакцине □ Все серотипы

Примечание.

NCKP — Northern California Kaiser Permanente;

PCV9 — 9-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина.

11

Таблица 2. Включение 7-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины в национальные программы иммунизации (на январь 2007) [1, 10-12]

Страна Схема вакцинации (мес) Год включения Дети, подлежащие вакцинации Охват детей до 5 лет

США 2, 4, 6, 12-15 2000 Универсальная вакцинация 80%

Австралия 2, 4, 6, 18-24 (полисахаридная вакцина) 2001 Аборигены и дети, проживающие на островах Торресового пролива *

2, 4, 6 2005 Универсальная вакцинация *

Канада 2, 4, 6, 12-15 2002 Кроме северо-западных территорий > 80%

2, 4, 12 Квебек > 90%

Франция 2, 3, 4, 12-15 2003 Дети групп риска 83%

2, 4, 6, 12-15 2006 Универсальная вакцинация

Италия 3, 5, 11-13 2003-2006 Последовательный охват территорий 79%

Люксембург 2, 3, 4, 12-15 2005 Универсальная вакцинация *

Катар 2, 4, 6, 18 2005 Универсальная вакцинация *

Мексика 2, 4, 12 2006 Универсальная вакцинация *

Кувейт 2, 4, 6-18 2006 Универсальная вакцинация *

Германия 2, 3, 4, 11-14 2006 Универсальная вакцинация 76%

Греция 2, 4, 6, 15-18 2006 Универсальная вакцинация *

Норвегия 3, 5, 11-12 2006 Универсальная вакцинация > 95% (1 доза)

Швейцария 2, 4, 6, 15-24 2006 Универсальная вакцинация *

Нидерланды 2, 3, 4, 11 2006 Универсальная вакцинация *

Великобритания 2, 4, 13 2006 Универсальная вакцинация > 75%

Бельгия 2, 4, 12 2007 Универсальная вакцинация *

Испания 2, 4, 6, 16-18 * Некоторые регионы 80%

Примечание.

* — нет данных.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 6

a

s

s

щ

s

Щ

a

rn

о

о

со

ОС

среди детей до 2-х лет по поводу пневмококковой пневмонии (на 65%) в течение 5 лет после введения программы иммунизации конъюгированной пневмококковой вакциной детей раннего возраста в 2000 г. (рис. 4). Одновременно отмечалось и снижение на 35% госпитализации младенцев по поводу пневмоний любой этиологии в сравнении с периодом до начала вакцинации.

Французская педиатрическая группа по инфекционным заболеваниям (French Pediatric Infectious Diseases Group) провела оценку влияния вакцинации 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной на заболеваемость детей пневмококковым менингитом в Северных регионах Франции (рис. 5). Удалось проследить достоверное снижение уровня заболеваемости пневмококковым менингитом среди младенцев первых 2-х лет жизни после введения программы вакцинации PCV7 в данном регионе страны в сравнение со старшими детьми, не участвовавшими в иммунизации. Причем степень уменьшения числа случаев пневмококковых менингитов находилась в обратной линейной зависимости от количества доз использованной вакцины.

По данным американских исследователей, на 2004 г. снижение частоты госпитализации по поводу пневмококковых менингитов среди младенцев до 2-х лет составило 66% [21].

Профилактическая эффективность 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины в отношении острого среднего отита была продемонстрирована в виде существенного снижения случаев обращаемости в поликлинику по поводу этого заболевания и уменьшения числа назначений антибактериальной терапии (рис. 6). Кроме непосредственного воздействия 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины на заболеваемость различными формами пневмококковой инфекции среди привитых детей, включение ее в нацио-

Рис. 5. Связь между числом введенных доз вакцины и расчетным числом случаев пневмококкового менингита у детей до 2-х лет в Северной Франции [20]

18

16

о

s 12 ф а

s Ю

§ а VO о а

" е

4

2

0

2001

У180 ООО

160 000

140 000

I

120 000 s

к

100 000 о

3

80 ООО 3

60 ООО

40 ООО

20 ООО

2002

2005

Количество доз PCV7

Заболеваемость пневмококковым менингитом

нальные программы иммунизации привело к неожиданно выраженному снижению пневмококковых болезней у невакцинированных лиц (рис. 7). Этот непрямой эффект вакцинации обусловлен достоверным снижением уровня назофарингеального носительства пневмококка среди населения и снижением антибиотико-резистентности отдельных его штаммов в регионах применения вакцины, в результате чего прерывается цепь передачи и дальнейшего распространения возбудителя в популяции. Иными словами, прививая младенца, мы защищаем от пневмококковой инфекции всех членов его семьи.

12

Рис. 4. Частота госпитализаций по поводу пневмоний среди детей до 2-х лет, США [19]

Рис. 6. Частота амбулаторных посещений и назначений антибиотиков по поводу острого среднего отита среди детей до 2-х лет [22]

си

I

з

а>

а

о

0)

у

О

о

о

со

I-

Є

(В

т

2500 у

2000

1500

1000

500 -

(2004 Ув 1997-1999)

-----------1----------

2000 2001

Годы

1997

1998

1999

2002

2003

2004

Частота амбулаторных посещений

Назначение антибиотиков

13

Рис. 7. Частота заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями среди взрослых до и после введения в национальный календарь вакцинации детей пневмококковой конъюгированной вакциной, США [23]

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 6

Таким образом, принимая во внимание высокую распространенность и серьезную значимость пневмококковой инфекции, а также учитывая продемонстрированную эффективность вакцины, ВОЗ считает, что 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина позволит

значительно снизить смертность и заболеваемость при данном заболевании. Поэтому ВОЗ поддерживает приоритетность включения 7-валентной пневмококковой вакцины в национальные программы иммунизации по всему миру [2].

Щ

а

s

s

щ

S

Щ

а

со

о

о

со

ОС

X

га

са

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pneumococcal vaccines the impact of conjugate vaccine / edited by G.R. Siber, K.P. Klugman, P.H. Makela. — ASM Press, 2008. — P. 450.

2. Weekly Epidemiological Record. — № 1/2, January, 2007. World Health Organization. http://www.who.int/wer.

3. Bennett J.V., Platonov A.E., Slack M.P. et al. Haemophilus influenzae type b meningitides in the pre-vaccine era. WH0/V&B/02.18. Geneva, World Health Organization, 2002. — P 1-92.

4. Stephens D.S., Greenwood B., Brandtzaeg P Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitides // Lancet. — 2007. — № 369 (9580). — Р. 2196-2210.

5. Fine D.P Pneumococcal type-associated variability in alternate complement pathway activation // Infect. Immun. — 1975. — № 12. — Р 772-778.

6. McDonald N.E., Halperin S.A., Law B.J. et al. Induction of immunologic memory by conjugated vs. plain meningococcal C poly-saccaride vaccine in toddlers // JAMA. — 1988. — № 280. — Р. 1685-1689.

7. Group C Meningococcal Polysaccharide-Tetanus Toxoid Conjugate Vaccine: A Meta-Analysis of Immunogenicity Safety and Posology. E.M. Pollabauer, R. Petermann, H.J. Ehrlich. Human Vaccines in press 2005.

8. WHO position paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines Weekly Epidemiological Record. — 2006. — V. 81, № 47. — P. 445-452.

9. Gray S.J., Trotter C.L., Ramsay M.E. et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experience of the Meningoccocal Reference Unit // J. Med. Microbiol. — 2006. — № 55 (pt 6). — Р 887-896.

10. Lopalco P.L. and Editorial Team. 2006. Use of 7-valent pneum-coccal conjugate vaccine in EU. Euro. Surveill. 11:E061207.3.

11. McIntosh E.D., Fritzell B., Fletcher M.A. Burden of paediatric invasive disease in Europe, 2005. Epidemiol Infect. — 2007. — № 135. — Р 644-656.

12. Centers for Disease Control and Prevention. Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction — eight states, 1998-2005. MMWR. 2008; 57 (No. 6): P. 141-168.

13. Cutts F.T., Zaman S.M., Enwere G. et al. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind,

placebo-controlled trial // Lancet. — 2005. — № 365. — R 1139-1146.

14. Klugman K.P, Mahdi S.A., Huebner R.E. et al. A trial of a 9-va-lentpneumcoccal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection // N. Engl. J. Med. — 2003. — № 349. — R1341-1348.

15. Eskola J., Kilpi T., Folmu A. et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media // N. Engl. J. Med. —

2001. — № 344. — R. 403-409.

16. Black S., Shinefield H., Ling S. et al. Effectiveness of heptavalent-pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia // Pediatrics Infect. Dis J. —

2002. — № 21. — R. 810-815.

17. Black S., Shinefield H., Fireman B. et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children // Pediatrics Infect. Dis. J. — 2000. — № 19. — R. 187-195.

18. Carlos G. Grijalva, J. Fekka Nuorti, Patrick G. Arbogast et al. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis // Lancet. — 2007. — V. 369, № 7.

19. Grijalva C.G., Foehling K.A., Nuorti J.F et al. National Impact of Universal childhood immunization with pneumococcal conjugate vaccine on outpatient medical care visits in the // United States. Fedatrics. — 2006. — № 118. — R 865-873.

20. Dubos F. et al. Decline in pneumococcal meningitis after the introduction of the heptavalent-pneumococcal conjugate vaccine in northern France // Arch. Dis. Child. — 2007. — № 92. — R. 1009-1012.

21. Tsai C.J. et al. Changing Epidemiology of Pneumococcal Meningitis after the Introduction of Pneumococcal Conjugate Vaccine in the United States // Clin. Infect. Dis. — 2008. — № 23. — R 18433334 (F S, G, E, B).

22. Zhou F., Shefer F., Kong Y. et al. Trends in acute otitis media — related health care utilization by privately insured young children in the United States, 1997-2004 // Pediatrics. — 2008. — № 121. — R. 253-260.

23. Kyaw M.H. et al. Effect Of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease — United States, 1998-2003, Morb Mortal Wkly Rep. — 2005. — № 54. — R 893-897.

О

14