CC BY
60
ТОМ III ВЫПУСК 1 2008
ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЙ СТАТУС МИГРИРУЮЩИХ ФОКАЛЬНЫХ ПРИСТУПОВ ПРИ ОМ2-ГАНГЛИОЗИДОЗЕ. РЕДКОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
АА. Холин12, СВ. Михайлова12, Е.С. Ильина2, TM. Букина3, ЕЮ. Захарова3, АА.Алиханов12, К.Ю. Мухин1, А.С. Петрухин1
STATUS EPILEPTICUS OF MIGRATING FOCAL SEIZURES AT GM2-GANGLIOSIDOSIS. A RARE CLINICAL CASE
A.A. Kholin12, S.V. Mikhaylova12, E.S. Il'ina2, TM. Bukina3, E.Yu. Zakharova3, A.A. Alikhanov12, KYu. Mukhin1, A.S. Petrukhin1
1 Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
2 Отделение психоневрологии и эпилепсии (ПНО-2) Российской детской клинической больницы, г Москва
3 Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва
GM2-ганглиозидоз типа B или болезнь Тея-Сакса — редкое заболевание из группы лизосомных болезней обмена, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь обусловлена нарушением катаболизма GM2-ганглиозида за счет мутации генаНЕХА, кодирующего а-субъединицу в-гексозаминидазы А и картированного влокусе 15q23-q24 (OMIM272800). GM2-ганглиозидозы, как правило, формируют клиническую картину тяжелых фармакорезистентных форм эпилепсии. Представлено описание собственного наблюдения пациентки с наличием мигрирующих фокальных приступов, склонных к статусному течению, зафиксированных посредством видео-ЭЭГмониторинга. Диагноз быт установлен на основании комплексного клинического, офтальмологического (симптом «вишневой косточки»), нейрофизиологического, нейрорадиологи-ческого, биохимического (тотальное снижение активности гексозаминадазыА) обследования. Представляет интерес, что клинико-электроэнцефалографические проявления у данной пациентки схожи с такой тяжелой формой эпилепсии, как «злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества», но с более поздним дебютом вышеуказанных патологических проявлений.
Ключевые слова: GM2-ганглиозидоз, эпилептический статус,мигрирующие фокальные приступы.
GM2-gangliosidosis type B (Tay-Sachs disease) is a rare disease from the group of lysosomal storage disorders with autosomal-recessive type of inheritance. This disease is caused by disruption of GM2-gangliosid catabolism due to the mutation of gene HEXA coding а-subunit в-hexosaminidase А with location at 15q23-q24 (OMIM code 272800). GM2-gangliosidoses usually develop a clinical presentation of severe pharmacologically resistant forms of epilepsies. The article describes personal clinical observation of a female patient with migrating focal seizures with a tendency to status epilepticus and fixed by video-EEG monitoring. The diagnosis was based on complex clinical, ophthalmological (central «cherry-red» spot symptom), neurophysiological investigations, neuroimaging and biochemical analysis (totally decreasing of hexosaminidase А activity). It is noteworthy that clinical and EEGfindings in this patient are similar to such a severe form of epilepsy as «malignant migrating partial seizures of infancy» but have a later onset of the observed pathological phenomena.
Key words: GM2-gangliosidosis, status epilepticus, migrating focal seizures.
© Коллектив авторов, 2008.
Холин А А., Михайлова С. В., Ильина Е. С., Букина ТМ., Захарова ЕЮ., Алиханов А. А, Мухин К.Ю., Петрухин А С.
Эпилептический статус мигрирующих фокальных приступов при GM2-ганглиозидозе. in Редкое клиническое наблюдение.
30 Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 1, 2008.
СМ2-ганглиозидозы — редкая и гетерогенная группа болезней накопления, относящихся к лизосомным болезням обмена и обусловленных нарушением катаболизма ОМ2-ганглиозида.
В 1881 году британский офтальмолог Warren Tay впервые описал клиническую картину «инфантильной амавротической идиотии», сопровождающуюся симптомом «вишневой косточки» на глазном дне. По мере описания различных клинических форм и с развитием молеку-лярно-генетических методов исследования была доказана гетерогенность данной группы заболе-ва ний.
Причиной ОМ2-ганглиозидозов являются мутации трех различных генов [4]:
1.Мутация гена HEXA, кодирующего а-субъе-диницу ß-гексозаминидазы А, картированная в локусе 15q23-q24 и характерная для болезни Тея-Сакса или ОМ2-ганглиозидоза типа B (OMIM 272800).
2.Мутация гена HEXB, кодирующего а-субъе-диницу ß-гексозаминидазы А или В, картированная в локусе 5q13, характерная для болезни Занд-хоффа (OMIM 268800).
3.Мутация гена GM2A, кодирующего белок активатор GM2A (картирован в локусе 5-q31.3-q33.1), характерная для варианта АВ GM2-ганглиозидоза (OMIM 272750).
Продуктами накопления при GM2-ганглиози-дозах являются ганглиозид GM2, нейтральные гликосфинголипиды, глобазид и олигосахариды, содержащие N-ацетилглюкозамин. Содержание продуктов накопления ганглиозидов в лизосомах нервных клеток в 100-300 раз превышает норму. Один из возможных вариантов патогенеза заключается в образовании токсических соединений: лизоганглиозид GM2 обнаруживают в больших концентрациях в мозге у пациентов с болезнью Тея-Сакса и Зандгоффа. Это соединение токсически действует на клетки нервной системы, и возможно является ингибитором протеинкиназы С, которая обеспечивает фосфорилирование белков, и облегчает контакты между нейронами. Также показано, что в патогенезе GM2-ганглиози-дозов могут играть важную роль аутоиммунные реакции [7]. Нестабильность мембран нейронов служит одним из механизмов эпилептогенеза.
На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на три клинических формы: острую инфантильную (тип 1), позднюю ювенильную (тип 2) и взрослую/хроническую формы [4, 7].
Все GM2-ганглиозидозы наследуется по ауто-сомно-рецессивному типу. Популяционная частота GM2-ганглиозидозов не установлена, учитывая редкость данных заболеваний. Болезнь Тея-Сакса с наи боль шей часто той встре ча ет ся среди евре -
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ев-ашкенази и составляет 1:5000 живых новорожденных [7].
Инфантильная форма ОМ2-ганглиозидоза. В большинстве случаев, после короткого относительно нормального развития обычно на 3-5 месяце жизни возникают первые симптомы заболевания: задержка моторного развития и роста, мышечная гипотония, снижение ответа на внешние раздражители. В дальнейшем появляются «стартл»-рефлексы и продолжается утрата приобретенных к тому времени навыков: нарастает мышечная гипотония и слабость, дети утрачивают способность удерживать голову в вертикальном поло же нии. Иногда началь ны ми сим пто ма -ми являются снижение зрения с сохранной реакцией зрачков на свет, при офтальмоскопии обнаруживают симптом «вишневой косточки». К 8-10 месяцам жизни учащаются «стартл»-рефлек-сы, и происходит практически полная утрата интереса к окружающему миру. В большинстве случаев, в конце первого года наблюдаются судороги (генерализованные тонико-клонические, парциальные приступы), трудно поддающиеся терапии АЭП. Также отмечается прогрессирующий прирост головы (макроцефалия), что объясняется реактивным глиозом нейронов. Заболевание неуклонно прогрессирует, и на втором году жизни, как правило, развивается децеребрацион-ная ригидность, бульбарно-псевдобульбарный синдром, учащаются судороги. Прогноз неблагоприятный, смертельный исход — через несколько лет от начала заболевания.
Диагностика ОМ2-ганглиозидозов нередко представляет сложности и требует проведения специальных и дорогостоящих биохимических и молекулярно-генетических исследований.
ОМ2-ганглиозидозы, как правило, формируют клиническую картину тяжелых фармакорези-стентных форм эпилепсии [1-4, 7]. Однако на настоящий момент нам не удалось найти описание случаев мигрирующих статусных приступов, ассоциированных с ОМ2-ганглиозидозом.
В качестве иллюстрации данного редкого син-дро ма приводим выписку из истории болезни и фрагменты электроэнцефалограммы наблюдаемой нами паци ент ки с мигри рую щи ми фокаль -ными приступами, склонными к статусному течению.
Клинический случай
Больная Ч.Д., девочка, 2,5 года, поступила в отделение психоневрологии и эпилепсии (-ПНО-2) РДКБ с жалобами на утрату двигательных и психических навыков, отсутствие зрения, комплексные фокальные приступы мигрирующей латерализации, с вторичной генерализацией и со склонностью к статусному течению.
Из анамнеза известно, что ребенок от 1й бере-
ТОМ III ВЫПУСК 1 2008
менности, протекавшей без особенностей, первых срочных, самостоятельных родов, с трехкратным обвитием пуповины вокруг шеи, с оценкой по шкале Апгар 9 баллов, вес при рождении 3600 г, рост 53 см. Выписана из родильного дома через 1 неделю в удовлетворительном состоянии. С рождения наблюдалась у невролога по месту жительства с диагнозом «Перинатальное поражение нервной системы гипоксического генеза, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (нарушение сна)». По этому поводу получала курсами восстановительную терапию. В 8 мес осмотрена неврологом по месту жительства и установлен диагноз: «Перинатальное поражение нервной системы, синдром двигательных нарушений, задержка психомоторного развития».
Психомоторное развитие на первом году жизни: голову держит с 2 мес, переворачивается с 4 мес, сидит с 6 мес, встает с поддержкой с 8 мес.
Девочка привита в соответствии с календарем прививок. Перенесенные заболевания: ОРВИ, трахеит. Аллергический и семейный анамнез не отягощен.
Со слов мамы, в 1 год 2 мес появились жалобы на постепенную утрату двигательных навыков: сначала девочка перестала держать голову, в дальнейшем — сидеть и переворачиваться. В возрасте 1 год 8 мес появилось прогрессирующее снижение зрения и судороги. При проведении МРТ голов но го мозга на фоне кор ко во-под кор ко вой атрофии выявлены очаги демиелинизации в пара- и перивентрикулярных областях. При осмотре глазного дна офтальмологом была обнаружена макулодистрофия по типу симптома «вишневой косточки». Было заподозрено заболевание из группы лизосомных болезней накопления, и девочка была госпитализирована в ПНО-2 РДКБ для обследования и лечения.
Соматический статус: Состояние тяжелое по основному заболеванию. Макрокрания (окружность головы — 54 см). Кожные покровы чистые, бледные и сухие. Видимые слизистые розовые. Сердечные тоны ритмичные, шумов нет. В легких дыхание пуэрильное, единичные проводные хрипы. Живот мягкий, безболезненный. Печень + 1,0 см из-под края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Стул, диурез в норме.
Неврологический статус: В межприступном периоде общемозговых симптомов нет. У ребенка периодически возникают приступы с альтернирующими тоническими феноменами, конвуль-сив ным ком по нен том, альтер ни ру ю щим адвер -сивным и фаринго-оральным и гемифациальным ком по нен та ми. Менин ге аль ных сим пто мов нет. Черепные нервы: взор не фиксирует, не следит, глазные щели симметричные, зрачки симметричные, движения глазных яблок не координированные, лицо симметричное, на звуковые раздражители реагирует, сходящееся содружественное, альтернирующее косоглазие, глоточные и небные
рефлексы высокие, поперхивается при приеме жидкой пищи, саливация усилена. Голову не держит, не переворачивается, не сидит. Гипотрофия дистальных отделов конечностей. Периферический парез правой стопы. Спастический тетрапа-рез. Сухожильные рефлексы высокие с расширением рефлексогенных зон. Клонусы стоп и кистей. Патологические рефлексы с двух сторон (положительный рефлекс Бабинского, рефлекс Россолимо). «Стартл»-рефлексы на звуковые и тактильные раздражители. Крупноамплитудный тремор конечностей, усиливающийся при движениях. В сознании, на осмотр реагирует, узнаёт мать и успо каи ва ет ся у нее на руках, игруш ка ми не инте ре су ет ся.
Данные лабораторных и функциональных исследований:
Клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости — без особенностей. При осмотре офтальмолога выявлено частичная атрофия зрительных нервов, дегенерация макулярной зоны по типу «вишневой косточки», сходящееся содружественное, альтернирующее косоглазие. Меланоз конъюнктивы.
При МРТ головного мозга визуализируется грубая задержка миелинизации больших полушарий головного мозга, в том числе внутренних капсул билатерально, и мозжечка, а также умеренное повышение МР-сигнала в Т1 взвешенных изображениях в подкорковых ядрах билатерально, киста передне-базальных отделов правой височной доли размером 30х1б мм, гипоплазия червя и медиальных отделов гемисфер мозжечка (рис.1).
В отделении психоневрологии и эпилепсии (ПНО-2) РДКБ ребенку был проведен двухчасовой видео-ЭЭГ мониторинг в состоянии бодрствования и в про цес се фраг мен тар но го сна на фоне множественных эпилептических приступов практически статусного характера. Исследование проведено посредством прибора портативного видео-ЭЭГ мониторинга «ЭНЦЕФАЛАН-ВИДЕО» на базе мобильного регистратора ЭЭГ РМ-ЭЭГ-19/26 «ЭНЦЕФАЛАН-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», г. Таганрог). Запись ЭЭГ началась на фоне приступа правостороннего лобного генеза с наличием на ЭЭГ продолженной регулярной иктальной эпи-лептиформной активности в виде регулярных разрядов комплексов острая-медленная, три- и тетра-остро-медленноволновых комплексов регионального характера в правой лобной области, амплитудой до 250 мкВ, с переходом в продолженное постприступное дельта-замедление. На фоне неполного завершения первого приступа вслед за региональным замедлением и остро-мед-ленноволновыми разрядами в левой лобной области отмечено появление пробежек альфа-подобных форм, региональных острых волн и переходом в иктальный паттерн, подобный описанному
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ранее (но в левой лобной области, а не справа). Данные паттерны сменяли и плавно перетекали друг в друга по ходу длительной записи (во время отдельных приступов было отмечено диффузное распространение остро-медленноволновых и пик-волновых разрядов, что коррелировало с появлением контралатерального гемиклониче-ского компонента). Иногда иктальные паттерны прерывались постприступным диффузным замедлением биоэлектрической активности на фоне кратко вре мен но го состоя ния пост при ступ -ного сна с доминированием высокоамплитудных дельта-форм, без явных физиологических сонных паттернов. По ходу записи отмечался феномен постиктальных явлений в одной лобной доле с наличием инициальных и развернутых икталь-
ных феноменов в другой. Помимо лобных икталь-ных паттернов независимо отмечалось появление медленных остро-медленноволновых комплексов в правой затылочно-задневисочно-теменной области, нередко с формированием паттерна подобного псевдопериодическому.
Таким образом, ребенок практически находится в статусе приступов лобного генеза, альтернирующего характера, переходящих из одного в другой, с клиническими альтернирующими тоническими феноменами, конвульсивным компонентом, альтернирующим адверсивным и фаринго-о-ральным и гемифациальным компонентами. Отмечается также ингибиторный (тормозной) компонент и развитие интериктальных и постиктальных парезов.
1.5Т GEMSOW Ех: 3323 SAG T1 SE Se: 1/5 lm: 6/12 Sag: L5.0
RDKB 1.5T GEMSOW Ex: 3323 F 0TD11 AXT2FSE Act: Se: 2/5 2006 Mar 02 lm: 6/20 Acq Tm: 11:43:04 A*: 12.7 (COI)
256x129 Mag: 1.2x
F 0TD11 Acc: 2006 Mar 02 Acq Tm: 11:45:11
mzm}
/со»
ET: 0 TR: 360.0 ТЕ: 18.0 HEAD 5.0tWc/2.0sp
ld:DCM/Lin:DCM/lldilDt I W:914 L:457
1 .ST GEMSOW Ex: 3323 AX T2 FSE Se: 2/5 tm:11/20 Ax: S31.7 (COI)
ET: 24 TR: 4920.0 ТЕ: 85.4 HEAD
5.0thk/2.0sp < I I I Id: DCM / Lin:PCM /lld:ID I
DFOV: 25.9 x 25.9cm- W:13S0 L:6B0
RDKB 1.5T GEMSOW Ex: 3323 F OTD11 AXT2 FSE Acc: Se: 2/5 2006 Mar 02 lm: 16/20 Acq Tm: 11:45:12 Ax: S86.2 (COI}
F OTD11 Acc: 2006 Mar 02 Acq Tm: 11:45:12
' > Mb*
m a
V 4
a\J
M
ET: 24 TR: 4920.0 ТЕ: 85.4 HEAD
5.0t№2.0sp | <
ld:DCM/Lin:DCM/lld;ID I I
DFOV: 24.0x24.0cm Will97 L59S
5.0thk/2.Qsp I I I
Id:DCM t Lh:<i>fiPifHf|;lpl I » I I I I
DFOV; 24.0 x 24,0cm
Рис. 1. МРТ головного мозга пациентки Ч.Д., 2,5 года.
Отмечается диффузная задержка миелинизации больших полушарий, в том числе, внутренних капсул билатерально и
мозжечка. Киста передне (базальных отделов правой височной доли 30x16мм. Гипоплазия червя и медиальных отделов гемисфер мозжечка.
ТОМ III ВЫПУСК 1 2008
Рис. 2. ЭЭГ пациентки Ч.Д., 2,5 года.
Запись ЭЭГ на фоне мигрирующих фокальных приступов статусного характера. Иктальный ЭЭГ-паттерн с клиническими проявлениями в виде асимметричного тонического приступа с левосторонним адверсивным компонентом. На фоне иррегулярного замедления отмечается формирование иктального паттерна в правой лобной области в виде медленных (2-1,5 Гц) регулярных остро-медленноволновых комплексов. Независимо — иррегулярное замедление в левой лобной области, перемежающееся с низкоамплитудными комплексами, независимыми от правополушарного очага.
Замедление продолженной региональной иктальной эпилептиформной активности в правой лобной области в виде регулярных разрядов комплексов частотой 1,5-1 Гц (комплексы сложные полифазные по типу три- и тетра-остро-медленноволновых). В клинической картине - присоединение левостороннего гемиклонического компонента в структуре асимметричного тонического приступа. Независимое замедление слева принимает регулярный дельта-волновой характер. Независимые низкоамплитудные псевдопериодические комплексы в правой затылочно-задневисочной области.
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
Рис. 4. ЭЭГ пациентки Ч.Д., 2,5 года (продолжение через 10 мин).
Региональный приступный паттерн в правой лобной области становится менее регулярным. Появление иктального паттерна в левой лобной области в виде альфа-пробежек на фоне иррегулярного дельта-замедления. В клинической картине отмечается наличие транзиторного пареза в левой руке. В правых конечностях — напротив, отмечается тоническое напряжение.
Рис. 5. ЭЭГ пациентки Ч.Д., 2,5 года. (продолжение через 15 мин)«
Стихание» иктального паттерна в правой лобной области. Смена латерализации иктальных явлений на левополушарную с формированием медленных (1 Гц) регулярных сложных полифазных комплексов (острая волна-пик-медленная волна, тетра-острая волна-медленная волна и других сложных потенциалов). Смена латерализации кинематики приступа на правостороннюю с адверсией головы и глаз вправо, присоединиение фаринго-орального и гемифациального компонента. Независимый псевдопериодический паттерн в правой задневисочной области в виде медленных пик-волновых комплексов.
ТОМ III ВЫПУСК 1 2008
Представлены иллюстрации наиболее репрезентативных эпох записи ЭЭГ (рис. 2-5).
На основании комплексного клинического, нейрофизиологического, нейрорадилогического обследования у больной было заподозрено наследственное нейродегенеративное заболевание из группы лизосомных болезней накопления — ОМ2-ганглиозидоз, который был подтвержден биохимическим методом в лаборатории наследственных болезней обмена веществ РАМН. При обследовании в лаборатории было выявлено рез кое сни же ние актив но сти фер мен та гек со за -минадазыАдо 18,5%.
В отделении психоневрологии и эпилепсии ребенку осуществлялся подбор антиэпилептической терапии. Отмечалась неэффективность валь-проатов и бензодиазепинов. Выраженный тера-пев ти че ский эффект в виде сни же ния часто ты приступов более чем на 50% был получен лишь с применением барбитуратов. Девочке был назначен фенобарбитал по схеме: 12,5 мг (утро) -12,5 мг (день) - 25 мг (вечер).
Заключение
ОМ2-ганглиозидоз представляет собой редкое забо ле ва ние, спо соб ное фор ми ро вать клиническую картину тяжелых фармакоре-зистентных форм эпилепсии [1-4, 7]. Описанный случай мигрирующих фокальных приступов со статусным течением, ассоциированных с болезнью Тея-Сакса, служит редким проявлением данного заболевания. Представляет интерес тот факт, что клини-ко-электроэнцефалографические проявления у дан ной паци ент ки схожи с такой тяже -лой фор мой эпи ле псии, как «зло ка че ствен -ные мигрирующие парциальные приступы младен че ства», но с более поз дним деб ютом вышеуказанных патологических явлений. Иктальные ЭЭГ-паттерны преимущественно представлены в виде продолженных медленных регулярных комплексов, в отличие от иктальной активности альфа- и тета-диапа-зона, выявляемой при мигрирующих парциальных приступах младенчества [5, 6]. Динамическое наблюдение за подобными паци ен та ми и попыт ки их лече ния помо гут в изу че нии вари ан тов тече ния эпи ле псии и механизмов эпилептогенеза у маленьких детей, а также будут спо соб ство вать улуч ше -нию каче ства диаг но сти ки и меди цин ской помощи.
Библиография
1. Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. — М: Медицина, 1971. — С. 90-97.
2. Петрухин А.С. Неврология детского возраста — М: Медицина, 2004. — С. 438-440.
3. Петрухин А.С. Эпилептология детского возраста. — М: Медицина, 2000. — С. 132-141.
4. Blau N., Hoffmann G.F., Leonard J., Clarke J.T.R. Physician's guide to the treatment and follow-up of metabolic diseases. — Springer-Verlag. Berlin, 2006. — P. 205-209.
5. Coppola G., Plouin P., Chiron C., Robain O., Dulac O. Migrating partial seizures in infancy: a malignant disorder with developmental arrest // Epilepsia. — 1995. — V.36(10). — P. 1017-24
6. Marsh E, Melamed SE, Barron T, Clancy RR. Migrating partial seizures in infancy: expanding the phenotype of a rare seizure syndrome // Epilepsia. — 2005. — V.46(4). — P. 568-72.
7. Menkes J.H.: Textbook of Child Neurology, 3nd Ed. Philadelphia Lea & Febiger, 1985. — P. 91-98.
