CC BY
89https://doi.org/10.26442/26586630.2019.3.190623
Обзор
Эпилепсия у детей: отдельные симптоматические (структурные) формы
Н.В. Пизова*
ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия *pizova@yandex.ru
Аннотация
Эпилепсия - хроническое заболевание центральной нервной системы. Большинство исследований продемонстрировали, что пик заболеваемости приходится на детей младше 15 лет, и особенно на первый год жизни. Диагноз эпилепсии в отличие от других хронических заболеваний накладывает социокультурное и моральное бремя на пациентов и их родителей. Представлены данные по распространенности этого заболевания у детей по разным странам. Уровень смертности у детей, страдающих эпилепсией, в 2-4 раза выше, чем у остальной части населения. Продемонстрирована новая классификация эпилепсии 2017 г. по распределению в зависимости от этиологического фактора, что важно для выбора тактики течения. Более глубоко описаны эпилептические припадки у пациентов с инфекционными заболеваниями головного мозга, ишемическим или геморрагическим инсультом, после черепно-мозговой травмы, и представлены особенности острых приступов, а также поздних эпилептических приступов при этих заболеваниях. Освещены рекомендации об антиэпилептических препаратах в качестве исходной монотерапии у детей с очаговыми припадками и в зависимости от основного процесса, вызывающего развитие той или иной симптоматической (структурной) формы эпилепсии. Более детально рассмотрен препарат, широко применяемый в практической медицине, - вальпроевая кислота.
Ключевые слова: структурная (симптоматическая) эпилепсия, инфекционные заболевания центральной нервной системы, острые нарушения головного мозга, черепно-мозговая травма, лечение.
Для цитирования: Пизова Н.В. Эпилепсия у детей: отдельные симптоматические (структурные) формы. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 3: 104-111. DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190623
Review
Epilepsy in children: particular symptomatic (structural) forms
Natalia V. Pizova*
Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia *pizova@yandex.ru
Abstract
Epilepsy is a chronic neurological disorder. Most studies have shown that a peak of epilepsy incidence occurs in children less than 15 years of age, and especially in the first year of life. Epilepsy diagnosis, unlike that of other chronic diseases, places a sociocultural and moral burden on the patients and their parents. The article provides data on the prevalence of this disease in children in different countries. The mortality rate in children with epilepsy is 2-4 times higher than in the general population. The article presents a new classification of epilepsy of 2017 according to a distribution by the etiological factor, which is important for choosing the treatment tactics. It describes in details epileptic seizures in patients with infectious brain diseases, ischemic or hemorrhagic stroke, due to a brain injury as well as features of acute and late epileptic attacks at these diseases. Recommendations on antiepileptic drugs as initial monotherapy in children with focal seizures and depending on the basic process which causes the one or another symptomatic (structural) form of epilepsy are considered. Valproic acid, a drug, widely used in practical medicine, is discussed in details.
Key words: structural (symptomatic) epilepsy, infectious neurological diseases, acute brain disorders, brain injury, treatment.
For citation: Pizova N.V. Epilepsy in children: particular symptomatic (structural) forms. Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 3: 104-111.
DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190623
Эпилепсия является наиболее распространенным неврологическим заболеванием во всем мире, на его долю приходится 1% глобального бремени болезней [1, 2]. Страны с низким и средним уровнем дохода несут самое большое бремя эпилепсии, причем дети [1-3] являются наиболее пострадавшей возрастной группой. Средняя распространенность активной эпилепсии в странах с высоким уровнем дохода составила 4,9 на 1 тыс. человек по сравнению с 12,7 на 1 тыс. в странах с низким и средним уровнем дохода [3-7].
Заболеваемость эпилепсией варьирует между про-мышленно развитыми и развивающимися странами. В западных странах число новых случаев в год оценивается в 33,3-82/100 тыс. [8] в отличие от максимальной заболеваемости в 187/100 тыс., оцененной в развивающихся странах [8, 9]. Большинством исследований продемонстрировано, что пик заболеваемости приходится на детей младше 15 лет (50,14 на 100 тыс. новых случаев в год), и особенно на первый год жизни, с частотой 92,8 на 100 тыс. новых случаев в год [10]. В частности, недавние исследования показали, что максимальная заболеваемость встречается в возрасте первого года с часто-
той 102 на 100 тыс. случаев в год, так же как и в возрасте от 1 до 12 лет [8]; у детей от 11 до 17 лет заболеваемость составляет 21-24 на 100 тыс. случаев [8, 9]. В предыдущих исследованиях сделаны предположения, что общая частота эпилепсии постоянна с 25 лет, показывая небольшое увеличение у мужчин [8].
Примерно 1/2 пациентов с эпилепсией начинают страдать в возрасте до 5 лет, в то время как у 75% больных симптомы проявляются до достижения ими 20 лет [11]. Диагноз эпилепсии в отличие от других хронических заболеваний накладывает социокультурное и моральное бремя на пациентов и их родителей [12].
В Шри-Ланке общая распространенность детской эпилепсии составила 5,7 на 10 тыс. детей в возрасте 0-16 лет (95% доверительный интервал 38-87). С возрастом число случаев эпилепсии у детей снижается (73,4 на 10 тыс. в возрасте 0-5 лет; 55,1 на 10 тыс. в возрасте 6-10 лет и 50,4 на 10 тыс. в возрасте 11-16 лет). В обеих возрастных группах отмечалось доминирование мужчин. В каждой возрастной группе распространенность была самой высокой среди детей сингальской национальности. Симптоматическая фокальная эпилепсия была единственной наиболее рас-
пространенной группой эпилепсии в обеих возрастных группах [13].
Наибольшая частота эпилепсии в течение жизни отмечается на протяжении первого года жизни. В недавнем норвежском исследовании это оценено в 144 на 100 тыс. (доверительный интервал от 122 до 168) человеко-лет [14].
Дети с эпилепсией в возрасте до 3 лет чаще страдают от когнитивной и поведенческой сопутствующей патологии [15]. Сопутствующие заболевания более распространены среди детей, у которых развиваются судороги, устойчивые к лекарственным средствам [16], и у детей с высоким уровнем судорожного бремени [17, 18].
Основные факторы риска судорог у детей коррелируют: с положительным семейным анамнезом [19], высокой температурой [20], наличием умственной отсталости [21], злоупотреблением алкоголем и курением матери во время беременности, что удваивает риск возникновения приступов [22]. Кроме того, у 30% детей, у которых возникает первый эпизод судорог, вероятность повторных эпизодов увеличивается. Пациенты со всеми этими факторами риска демонстрируют более 70% развития повторного приступа судорог, в отличие от этого у больных, не имеющих ни одного из них, вероятность рецидива приступа ниже [23, 24].
В одном из последних опубликованных исследований детей с эпилепсией за 3-летний период наблюдались 343 ребенка в возрасте до 3 лет. Из 214 пациентов с эпилепсией у 101 (47%) были фокальные припадки, 42 (20%) - тонико-клонические припадки, 23 (11%) -миоклонические припадки, 22 (10%) - эпилептические спазмы, 11 (5%) - бессудорожные приступы, 8 (4%) -генерализованные тонические приступы, 3 (1%) - атонические приступы и 4 - неклассифицированные приступы. Девяносто четыре пациента имели фебрильные приступы, из которых 45 были с фебрильным статусом, 36 - с серией из 2 или более фебрильных приступов в течение 24 ч и 13 - с рецидивирующими длительными фебрильными приступами (длительность - более 10 мин). Двадцать три пациента имели эпизоды эпилептического статуса, связанного с нефебриль-ными судорогами, и у 12 были серии из 2 или более приступов на фоне лихорадки в течение 24-часового периода. Этим пациентам поставлено 17 различных диагнозов эпилепсии [25].
Уровень смертности у людей, страдающих эпилепсией, в 2-4 раза выше, чем у остальной части населения, и в 5-10 раз выше у детей. Риск смерти в раннем возрасте у детей без неврологической сопутствующей патологии аналогичен общей популяции, и многие случаи смерти связаны не с самими приступами, а с ранее существовавшей неврологической инвалидностью. Это увеличение риска является следствием летальных ней-рометаболических изменений, системных осложнений и др. Внезапная смерть при эпилепсии может быть определена как внезапное прекращение жизнедеятельности при отсутствии очевидных причин смерти (анатомических, токсикологических и пр.). Этот феномен называется синдромом неожиданной, внезапной смерти у больного эпилепсией - sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) и занимает 2-17% среди всех причин смерти при данном заболевании [26]. SUDEP представляет собой наиболее распространенную причину смерти, связанную с эпилепсией у детей: он возникает нечасто, но риск смерти возрастает, если эпилепсия сохраняется до юношеского возраста [21, 22].
Что касается новой классификации эпилепсии Международной противоэпилептической лиги (International League Against Epilepsy - ILAE) 2017 г., то при распределении этиологических групп сделан акцент на те группы, которые могут быть важны для выбора тактики течения. Это структурная, генетическая, инфекционная, метаболическая и иммунная, а также неизвестной этиологии. Симптоматическая эпилепсия имеет разную этиологию, при этом патологи-
ческие состояния, приводящие к развитию эпилепсии, имеют различные механизмы, как нарушающие структуру головного мозга и формирующие очаги морфологического повреждения, так и не приводящие к макро-структурным нарушениям [27].
Гнойный менингит, обычно вызываемый различными гнойными инфекциями, является разновидностью инфекционного заболевания центральной нервной системы (ЦНС), чаще всего встречающегося у детей, особенно у младенцев и детей младшего возраста.
Бактериальный менингит - серьезная, часто инвали-дизирующая и потенциально смертельная инфекция, приводящая к 170 тыс. смертей во всем мире каждый год [28]. Маленькие дети особенно уязвимы перед бактериальным менингитом; 2/3 случаев смерти от менингита в странах с низким уровнем дохода приходятся на детей в возрасте до 15 лет [29]. Основными бактериальными патогенами, вызывающими менингит после неонатального периода, являются Streptococcus pneumoniae (пневмококк), Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis (менингококк) [30-32]. Пневмококковый менингит связан с самыми высокими в мире показателями летальности [33].
В исследовании Z. He и соавт. проанализировали клинические данные 430 случаев гнойного менингита у младенцев. Соотношение мальчиков и девочек составило 1,61:1, а средний возраст - 0,42 года. Основными клиническими проявлениями были повышение температуры тела (89,3%), рвота (67,2%), умственная усталость (62,1%), напряженность родничка (54,2%), судороги (52,6%) и менингеальные симптомы (24,7%). В 175 (40,7%) случаях имелись осложнения, среди которых у 133 (76,0%) пациентов фиксировались субду-ральные выпоты, у 21 (12,0%) - эпилепсия [34].
Различные инфекционные поражения ЦНС у детей могут сопровождаться развитием судорог, а впоследствии привести к развитию эпилепсии. Недавно проведено ретроспективное исследование с включением 34 детей (от 3 мес до 15 лет), которые госпитализированы с бактериальным менингитом. В целом 32% пациентов имели осложнения, а 15% - судороги [35].
Другой серьезной инфекцией является туберкулез -это хроническое инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза. По оценкам, 1/3 населения планеты заражена Mycobacterium tuberculosis, но только у 5-10% этих инфицированных в течение жизни развивается активный туберкулез [36]. Туберкулез является одним из самых распространенных и серьезных заболеваний детей. Во всем мире в 2014 г. 1 млн детей заразились туберкулезом, а 0,14 млн умерли от него [37]. В недавно завершившемся исследовании анализировались 40 пациентов с туберкулезом, из которых
25 (62,5%) мальчики, а 15 (37,5%) девочки. Средний возраст пациентов составил 4,24±3,32 года, кроме того,
26 (65%) младше 5 лет. Все больные (100%) были с туберкулезным менингитом III стадии; 38 (95%) выживших имели неврологические нарушения. Среди них выявлялись двигательные нарушения у 37 (97,4%) пациентов, измененный уровень сознания - 35 (92%), паралич черепных нервов - 9 (23,5%), эпилепсия - 29 (76,3%) и гидроцефалия - 32 (84%) [38].
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения инсульт - это клинический синдром, характеризующийся внезапно возникшими жалобами, очаговыми и/или общемозговыми симптомами неврологического дефицита, развивающийся в результате церебральной ишемии или геморрагии, сохраняющийся более 24 ч или приводящий к смерти [39].
Заболеваемость инсультом у детей составляет в среднем 2-3 на 100 тыс. в год, при этом 40% всех случаев приходится на возраст до года [40-43]. По результатам зарубежных исследований при ишемическом инсульте летальный исход регистрируется в 12%, полное восстановление неврологических функций - у 27%, стойкие неврологические симптомы сохраняются у 61% паци-
ентов. При геморрагическом инсульте: летальный исход - 29% пациентов, полное восстановление - 38%, стойкий неврологический дефект и/или симптоматическая эпилепсия - 34%, повторные геморрагические инсульты встречаются в 10% случаев [44].
Судороги нередко становятся первой симптоматикой цереброваскулярной катастрофы у детей (на них приходится 19-58%), частота регистрации принципиально не зависит от типа острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), но имеет тенденцию к увеличению у детей в младшей возрастной группе [45-49]. Как правило, судороги не являются единственным проявлением ОНМК, фокальный неврологический дефицит развивается либо одновременно с ними, либо сразу в постиктальном периоде [47, 48, 50]. Появление судорог в дебюте цереброваскулярной патологии опасно само по себе - показано, что именно манифестация ОНМК с судорожных приступов и сохранение их на протяжении всей госпитализации приводят к плохому прогнозу на выздоровление и плохому восстановлению очагового неврологического дефицита, а также способствуют повышению риска формирования симптоматической эпилепсии [46, 51-54].
Как и у взрослых, все судороги у детей с ОНМК делятся на 3 вида:
• судороги в первые 24 ч от развития ОНМК;
• судороги острого периода, возникшие в течение первых 7 дней после эпизода ОНМК;
• судороги, развивающиеся через 1 нед и более после
возникновения ОНМК (поздние судороги) [55-57].
В российском исследовании проанализированы истории болезни детей, проходивших лечение в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» в 2013, 2014 гг. и 6 мес 2015 г. с диагнозом «инсульт (транзиторная ишемическая атака, ишемического, геморрагического типа)», а также истории болезни пациентов, направленных на консультацию эпилептолога амбулаторно и имевших в анамнезе инсульт за аналогичный период [58]. Общее количество обработанных историй болезни составило 280-249/31 (исключены дети с перинатальным инсультом, возникшим до 28-го дня жизни, и с кровоизлияниями при травме головного мозга). Диагноз «эпилепсия» выставлен 24 (8,6%) детям из обработанных историй болезни (дети, имевшие эпилептические приступы до инсульта, в анализ не включались). Ишемиче-ский инсульт имели 62% детей, остальные 38% - геморрагический. Трое (12,5%) детей с эпилепсией, развившейся после инсульта (все с геморрагическим), имели приступы в остром периоде инсульта. Зафиксированы следующие типы приступов: вторично-генерализованные; фокальные моторные; фокальные сенсорные; ороалиментарные; диалептические; окулотонические; абсансные; миоклонические. В основном у одного и того же больного фиксировалось 2 и более типов приступов (п=17, 71%).
В ряде исследований отмечено, что у детей, перенесших инсульт, чаще эпилептические приступы развивались в первый год после инсульта [51, 59, 60].
Другой причиной структурной (симптоматической) эпилепсии у детей служит черепно-мозговая травма (ЧМТ), которая входит в число распространенных видов повреждений ЦНС и с самой высокой частотой наблюдается в 2 возрастных группах: дети в возрасте до 5 лет, подростки и молодежь 15-25 лет [61]. В отдаленном периоде ЧМТ у детей и подростков могут наблюдаться неврологические, когнитивные, поведенческие, эмоциональные и социально-психологические последствия [62-64].
Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) относится к серьезным неврологическим последствиям ЧМТ. ПТЭ определяется как несколько (2 и более) неспровоцированных эпилептических приступов, возникших не ранее чем через неделю после ЧМТ. ПТЭ составляет примерно 20% от случаев симптоматических эпилеп-сий и 5% от всех случаев эпилепсии как среди взрос-
лого, так и детского населения [65-67]. После тяжелых ЧМТ у детей риск развития эпилепсии возрастает в 7 раз [68], при этом в случаях оценок по шкале комы Глазго 9 и ниже ПТЭ в дальнейшем развивается у 30-35% детей [69]. В настоящее время, согласно новой классификации, по данным 1ЬЛЕ, изолированный поздний неспровоцированный приступ, связанный с известной ЧМТ, теперь соответствует критериям эпилепсии [70].
ПТЭ оказывает негативное влияние на долгосрочное качество жизни детей после ЧМТ [71-75]. Несколько исследований у детей [76-78] показали, что риск ПТЭ возрастает с тяжестью ЧМТ. Сообщалось, что у детей с тяжелой ЧМТ ПТЭ ухудшала прогноз; и начало ПТЭ ассоциировалось с задержкой умственного развития [79].
По-видимому, дополнительными факторами риска для ПТЭ являются необходимость хирургического вмешательства после ЧМТ и наличие переломов в сочетании с данными компьютерной томографии, такими как кровоизлияние, ушиб, отек головного мозга. Другие исследования идентифицировали переломы черепа как фактор риска развития ПТЭ [80, 81] и внутримозго-вого кровоизлияния [80-82]. Недавний систематический обзор и метаанализ идентифицировали потерю сознания при дебюте ЧМТ как фактор риска для развития ПТЭ [83].
Несмотря на то что точные механизмы, вызывающие ПТЭ, до конца не выяснены, был разработан ряд моделей для изучения молекулярных, клеточных и других процессов, которые происходят после ЧМТ, в том числе и для оценки их значимости в эпилептоге-незе [84, 85]. Такие процессы начинаются сразу во время травмы и прогрессируют в последующем. Процессы, которые, как считается, участвуют в развитии эпилепсии после ЧМТ, включают: немедленные реакции мозга на повреждение, которые приводят к потере клеток; изменения в организации нервной системы, которые ведут к дисбалансу между возбуждающей и тормозной нейротрансмиссией [84]; повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера [86]. Во взрослой когорте пациентов обнаружено, что вариации в генах транспорта нейронов глутамата связаны с эпилептогенезом после тяжелой ЧМТ [87]. Меньше известно о регуляции генов у детей. Роль воспаления в эпилептогенезе при ЧМТ стала предметом повышенного внимания, особенно в отношении различий в зависимости от возраста [88]. Предполагается, что вариабельность нейровоспаления в зависимости от развития мозга способствует различиям в исходах между детской и взрослой ЧМТ [89]. В частности, молодые пациенты могут быть более уязвимы для эпилепто-генеза из-за большей чувствительности к воспалению в развивающемся мозге. С другой стороны, другие исследования предполагают большую устойчивость мозга детей к судорогам [88]. Обе возможности подчеркивают важность проведения педиатрических исследований, а не экстраполяции данных от взрослых.
Как уже рассматривалось ранее, посттравматические эпилептические припадки подразделяются на немедленный эпилептический припадок (возникающий менее чем через 24 ч после травмы), ранний эпилептический припадок (возникающий в течение первой недели после травмы) и поздний эпилептический припадок (возникающий более чем через неделю после травмы) [90]. По данным 1ЬЛЕ, изолированный поздний неспровоцированный приступ, связанный с известной ЧМТ, теперь соответствует критериям эпилепсии [70, 91]. Ранние посттравматические приступы чаще встречаются у детей до 5 лет [81, 92, 93]. В одном из последних ретроспективных исследований детей с ЧМТ младше 16 лет с шкалой комы Глазго 13 и ниже изучены 68 пациентов со средним возрастом 4,5 года. Отмечалось, что большая частота ПТЭ наблюдалась в возрасте младше 2 лет (6/20, 30,0%) по сравнению с возрастом 2 года и более (1/48, 2,1%; р=0,002) [94].
КОНВУЛЕКС®
вальпроевая кислота
Препарат первой линии терапии эпилепсии различной этиологии12
Капли для приема внутрь 300 мг/мл
• Не требует предварительного разведения1
• Включен в укладку и наборы для оказания СМП3
• Не подлежит ПКУ4
• Единственная лекарственная форма «капли для приема внутрь» среди препаратов вальпроевой кислоты, зарегистрированных в РФ5
Per. номер: П N011170/02от06.05.2010
Раствор для внутривенного введения 100 мг/мл
Конвулекс1 100 мг/мл
ВЛ1ЫЧНМ1НЯ КИС/ЮТ*
Прогипоэлилептнчккм срсдстпо
ÍOHS! знвугс K0H8I
II III« II
Per. номер: ЛС-002567 от 01.112011
1
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг и 500 мг
Per. номер: П N015315/01 от 29.05.2009
Сироп для детей 50 мг/мл
Per. номер: П N011170/01 от 12.05.2010
• Многообразие лекарственных форм и форм выпуска
• Гибкость дозирования и возрастная преемственность форм и дозировок
• Произведено в Австрии в соответствии со стандартами GMP*
1. Инструкция по медирому пржеиен» препарата кнсртек* распер для внутривенного введении 100 иг/мл. 2. The epfepsta the diagnosis and management oftimepilepie in adults and didnen ft primaiy aniseandaty cane// NICE. 2012. - Эпилепсия: дшостжа и печете ямяепам у «росте и детей цм первичной и торичной терпт. J, Приказ МЗ Р9 or 21012016 г. Шйн «Oí угкржден» требоватй к юишшащш лжаршгнньии претра-тачи и раднцинаокии изделгшмя уклад»! и 1-ий--ор--оз рля t®íai«H ospo-й йшдицинокй пш«нди»3г:5>ел1с1рирсс=э1 s Мимосге Роази 24.0t2J016, КЧ1191. 4. Приказ Министерша здаинранения РФ ст2Ш2014 r.t: :Ин«06 у.. ржденш переча лекарствен«« средств для медщкпат применения, подлежащих предшиншичесгвеииииуучету». S. Поданным Государственного леярстшкж средств, а ткжподамм из открытые источ-кмоа проиэвштежй [офицжльны* сайтов, nvftiraicij), дата ащжа: 19.042019 г.
Дгатщч^^даьга! прыгаю тй ш гай гшрршй ©ipiM [и^ tím флнрови шп а пшов о^аии aira кн
i^^wwifeíaxSmwSmD= ijqt" =jJt =io íSíSSSoniff*
lfít=4txifagHir^\ fe аяаепм) вдш ifBHpn аюааарспацю фои^шк*- КоиршздООО «¡jjmht» Информация предназначена для медициною и фармацевтических работников. Реклама. * GMP- Good Manufacturing Practice (ант лз}—Надлежащая производственная практика (русос. яэ)
ООО «ВАЛЕАНТ»: Россия, 115162, г. Москва, ул. Шаболовка, А- 31, стр. 5 Tfau +7 495 510 2879, факс +7 495 510 2879
BAUSCH-Health
В настоящее время выделяют различные патофизиологические механизмы посттравматических приступов [67]. Немедленные приступы, вероятно, связаны с негативным стимулирующим воздействием травмы на мозговую ткань, которая имеет низкий порог возбуждения. Ранние приступы могут быть результатом вторичных эффектов ЧМТ, таких как отек мозга, внутричерепные кровоизлияния, ушиб головного мозга, нарушения гематоэнцефалического барьера, электролитные изменения во внеклеточном пространстве, избыточное высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, в частности глутамата, повреждение мозговой ткани свободными радикалами, изменения пути продукции энергии клетками. Поздние приступы указывают на стойкие структурные изменения в мозге, которые являются результатом потери нейронов и синапсов, аберрантного спраутинга и ре-модуляции межнейрональных связей.
В одном из последних исследований при изучении 290 детей с ЧМТ 191 из них или их опекуны были опрошены по телефону и включены в анализ. Большинство травм (80,6%) вызваны падениями; 6 детей имели немедленные посттравматические судороги. Все пациенты прошли компьютерную томографию; из них 72,8% продемонстрировали наличие переломов, и у 10,5% острых патологических изменений не выявлено. Средний период наблюдения составил 7,4 года. Семь (3,7%) детей испытали посттравматические судороги; из них у 6 (85,7%) развилась эпилепсия и у 3 (42,9%) -трудноизлечимая эпилепсия. Общая частота эпилепсии и трудноизлечимой эпилепсии в этой группе составила 3,1 и 1,6% соответственно. Ни у одного из детей, у которых были немедленные посттравматические судороги, не развилась эпилепсия. Среднее время между травмой и началом судорог составило 3,1 года. Наличие немедленных посттравматических судорог не коррелировало с развитием ПТЭ [95].
Лечение эпилепсии у детей представляет определенные сложности. Это связано, во-первых, с многообразием эпилептических синдромов и форм эпилепсии именно в детском возрасте. Применение антиэпилептических препаратов (АЭП) у детей в значительной степени инвидуализировано, т.е. зависит от наличия конкретного эпилептического синдрома, возраста, пола, массы тела и других характеристик пациента. АЭП должны применяться у детей младшего и дошкольного возраста в виде специальных лекарственных форм. Хорошо известно, что дети этой возрастной группы плохо глотают таблетки. У детей, особенно маленьких, отсутствует четкая мотивация необходимости постоянного приема препарата, и родители испытывают значительные трудности, заставляя ребенка глотать таблетки.
Согласно рекомендациям 1ЬАЕ 2013 г. препаратами первого ряда выбора в лечении структурных фокальных эпилепсий у взрослых являются карбамазепин, фенитоин, леветирацетам и зонисамид (уровень А) и препараты вальпроевой кислоты - ВК (уровень В); у детей - окскарбазепин (уровень А); карбамазепин, фени-тоин, фенобарбитал, топирамат, ВК и вигабатрин (уровень С) [96].
В российском национальном руководстве по неврологии [97] существуют рекомендации по лечению эпилепсии: так, у больного с впервые диагностированной эпилепсией лечение может быть начато как с традиционных (как правило, ВК или карбамазепин), так и с новых противоэпилептических препаратов, зарегистрированных для применения в режиме монотерапии (леветирацетам, топирамат, ламотриджин, зонисамид, окскарбазепин, габапентин). При парциальной эпилепсии (с парциальными приступами без вторичной генерализации или вторично-генерализованной) в качестве исходной монотерапии следует применять ВК, карбамазепин, топирамат, леветирацетам, ламотрид-жин, окскарбазепин, зонисамид. При генерализован-
ных приступах - первично-генерализованных тонико-клонических, абсансах (особенно в сочетании с генерализованными приступами в рамках синдромов идиопатической генерализованной эпилепсии), миок-лонических - препаратом выбора считают ВК; эффективен ламотриджин. Карбамазепины, окскарбазепин и фенитоин при абсансах и миоклонических приступах противопоказаны. При простых абсансах препаратами выбора считают ВК или этосуксимид. При недифференцированных приступах следует применять ВК [97].
В связи с этим в случаях сомнения в форме эпилепсии при подозрении сочетания структурных фокальных и генерализованных форм эпилепсии, отсутствии адекватной электроклинической и нейровизуализа-ционной картины, а также при неклассифицируемых приступах лечение следует назначать с препаратов с широким спектром действия с наименьшим риском аггравации, к которым относятся вальпроаты [98].
Имеется небольшое количество данных об эффективности различных АЭП при структурных эпилеп-сиях с разной этиологией. Наибольшее относится к ПТЭ. Повышенный долгосрочный риск развития ПТЭ среди детей с умеренной и тяжелой ЧМТ дает возможность для профилактики. Кокрановский обзор, включавший 10 рандомизированных контролируемых исследований, показал, что лечение АЭП снижает риск ранних приступов по сравнению с плацебо или стандартным лечением, но не оказывает влияния на поздние приступы. Однако доказательства этих результатов оценены как имеющие низкий уровень доказательности [99]. При ранних посттравматических приступах рекомендуется быстрое назначение АЭП, прием которых может продолжаться до нескольких недель. Для купирования приступов, склонных к статусному течению, применяются диазепам, фосфенитоин, вальпроат натрия или леветирацетам. В большинстве случаев целесообразно внутривенное введение лекарственного средства, поскольку пациент находится на стадии восстановления после ЧМТ. Для проведения курса лечения с целью предупреждения повторных приступов используется монотерапия АЭП I или II поколения.
Широкое применение ВК в практической медицине на протяжении полувека основано на ряде его уникальных свойств. Препарат эффективен в отношении почти всего спектра эпилептических припадков и форм эпилепсии: идиопатических (генерализованных/фокальных) криптогенных/симптоматических, не дифференцированных у пациентов различных возрастных групп, включая эпилептические энцефалопатии [100]. Следует особо подчеркнуть, что наряду с идиопатическими эпилепсиями, где ВК является средством первой очереди выбора, показанием к ее назначению считаются симптоматические фокальные эпилепсии после перенесенных мозговых катастроф (ЧМТ, инсульт, нейроин-фекции), учитывая доказанные нейропротективные свойства препарата [101]. Противоэпилептические, нейропротекторные и нейрорегуляторные свойства ВК реализуются подавлением иктальной и межприступной нейрональной активности, предотвращением кинд-линга, патологического аксонального спрутинга и эпилептического нейрогенеза. Посредством блока Са2+-ка-налов ВК препятствует эксайтотоксической гибели нейронов. Влияя на генную экспрессию через киназ-ные каскады, ВК регулирует нейротрансмиссию, ней-ротрофические факторы и апоптоз. Вальпроат обладает доказанным онкостатическим эффектом в отношении рецидивирования и метастазирования опухолей мозга [102]. По данным литературы, лечение препаратами ВК не приводило к развитию когнитивных нарушений [103]. Препараты ВК в целом имеют хороший когнитивный профиль [104], не выявлено значимых отклонений памяти, скорости реакции и мышления. Вальпроат почти не оказывает негативного влияния на когнитивную сферу, в том числе у детей [105], но может положительно влиять на настроение.
Одним из препаратов ВК является Конвулекс®, который выпускается в нескольких лекарственных формах [106]:
• капли для приема внутрь 300 мг/мл;
• сироп для детей (1 мл сиропа содержит 50 мг активного вещества);
• раствор для внутривенного введения (объем 5 мл, 1 ампула) содержит 500 мг вальпроата натрия;
• таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 300 или 500 мг действующего вещества.
Многообразие разных лекарственных форм препарата Конвулекс® обеспечивает гибкость и удобство подбора дозировки. При необходимости препарат Конвулекс® создает возможность преемственности лечения пациентов за счет назначения в разные возрастные периоды их жизни разных лекарственных форм препарата с соблюдением нужной кратности приема.
Препарат Конвулекс® капли для приема внутрь (может применяться у детей с массой тела более 7,5 кг) и Конвулекс® (сироп) показаны к назначению в качестве монотерапии или комбинированной терапии эпилептических генерализованных и парциальных приступов.
Сироп Конвулекс® специально предназначен для применения у детей; высокий комплаенс достигается благодаря приятному вкусу. Сироп содержит сахароза-менитель и не приводит к образованию кариеса. Препарат принимают внутрь, 2-3 раза в день независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. У детей начальная доза составляет 10-15 мг/кг в сутки с постепенным увеличением до 20-30 мг/кг в сутки. У детей, которым требуется доза выше 40 мг/кг в сутки, должны отслеживаться биохимические и гематологические параметры. У детей с массой тела более 20 кг начальная суточная доза составляет 300 мг с постепенным увеличением дозировки до достижения клинического эффекта (исчезновения судорожных припадков), что обычно составляет 20-30 мг/кг массы тела в день [106].
Капли принимают внутрь 2-3 раза в сутки независимо от приема пищи, с небольшим количеством воды. Для детей с массой тела 7,5-25 кг при всех рекомендуемых показаниях при монотерапии средняя доза составляет 15-45 мг/кг в сутки, максимальная -50 мг/кг в сутки. При комбинированной терапии -30-100 мг/кг в сутки. Детям с массой тела более 25 кг при всех рекомендуемых показаниях препарат назначают в начальной дозировке 300 мг/сут (5-15 мг/кг в сутки) с постепенным повышением на 5-10 мг/кг в неделю до достижения клинического эффекта (исчезновения припадков), при этом доза, как правило, составляет 1000-1500 мг/сут (20-30 мг/кг в сутки).
Максимальная доза составляет 30 мг/кг в сутки (у пациентов с ускоренным метаболизмом ВК максимальная дозировка может быть увеличена до 60 мг/кг в сутки под контролем концентрации ВК в плазме крови). В случае когда не удалось достичь контроля приступов, доза может быть увеличена.
Детям младшего возраста, как правило, необходимо назначать относительно более высокие дозы препарата [107]. При использовании ВК в качестве дополнительной терапии рекомендуются приблизительно такие же дозировки. При одновременном применении с препаратами, повышающими ферментную активность, необходимо назначать более высокие дозы [107]. Если пациент получает суточную дозу, превышающую 40 мг/кг, необходимо контролировать концентрацию препарата в плазме крови и показатели крови [108]. В более старшем возрасте используют таблетки препарата Конвулекс® в зависимости от массы тела ребенка и клинической ситуации.
Наличие нескольких жидких и твердой лекарственных форм Конвулекса является его важным преимуществом, поскольку это удобно для применения в различ-
ных клинических ситуациях, что повышает комплаент-ность терапии для пациента и улучшает контроль лечения со стороны врача.
Одно из многочисленных достоинств вальпроатов -возможность их назначения в тех случаях, когда характер приступа неясен и выбор другого противоэпилеп-тического препарата может вызвать учащение или утяжеление приступов. Это очень важное преимущество вальпроатов перед такими антиконвульсантами, как карбамазепин, фенитоин, ламотриджин. Поэтому Конвулекс® можно назначать пациенту с любыми типами приступов и любой формой эпилепсии [109, 110]. По данным разных авторов, Конвулекс® характеризуется хорошей переносимостью, ассоциируется с низкой частотой медикаментозных осложнений, а большинство побочных эффектов на фоне приема Конву-лекса носит дозозависимый характер и не требует отмены препарата [106, 107].
Многолетний опыт клинического использования и огромное количество публикаций и научных работ показывают, что, несмотря на конкуренцию современных препаратов, ВК остается «золотым стандартом» среди противоэпилептических препаратов, применяемых в детском возрасте.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I et al. Prevalence of active convulsive epilepsy in sub-Saharan Africa and associated risk factors: cross-sectional and case-control studies. Lancet Neurol 2013; 12 (3): 253-63. DOI: 10.1016/S1474-4422 (13)70003-6
2. Ibinda F, Wagner RG, Bertram MY et al. Burden of epilepsy in rural Kenya measured in disability-adjusted life years. Epilepsia 2014; 55 (10): 1626-33. DOI: 10.1111/epi.12741
3. Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I et al. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia 2010; 51 (5): 883-90. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02481.x
4. Feksi AT, Kaamugisha J, Gatiti S et al. A comprehensive community epilepsy programme: the Nakuru Project. Epilepsy Res 1991; 8 (3): 252-9. DOI: 10.1016/09201211 (91)90072-N
5. Carter JA, Neville BG, White S et al. Increased prevalence of epilepsy associated with severe falciparum malaria in children. Epilepsia 2004; 45 (8): 978-81. DOI: 10.1111/j.0013-9580.2004.65103.x
6. Kariuki SM, Abubakar A, Kombe M et al. Prevalence, risk factors and behavioural and emotional comorbidity of acute seizures in young Kenyan children: a population-based study. BMC Med 2018; 16 (1): 35. DOI: 10.1186/s12916-018-1021-y
7. Edwards T, Scott JAG, Munyoki G et al. Active convulsive epilepsy in a rural district of Kenya: a study of prevalence and possible risk factors. Lancet Neurol 2008; 7 (1): 50-6. DOI: 10.1016/S1474-4422 (07)70292-2
8. Giussani G, Cricelli C, Mazzoleni F et al. Prevalence and incidence of epilepsy in Italy based on a nationwide database. Neuroepidemiology 2014; 43: 228-32. DOI: 10.1159/000368801
9. Lv RJ, Wang Q, Cui T et al. Status epilepticus-related etiology, incidence and mortality: A meta-analysis. Epilepsy Res 2017; 136: 12-7. DOI: 10.1016/j.eplepsy-res.2017.07.006
10. Giussani G, Franchi C, Messina P et al, EPIRES Group Prevalence and incidence of epilepsy in a well-defined population of Northern Italy. Epilepsia 2014; 55: 1526-33. DOI: 10.1111/epi.12748
11. Appleton RE, Sweeney A. The management of epilepsy in children: the role of the clinical nurse specialist. Seizure 1995; 4 (4): 287-91.
12. Ozmen S. Erciyes University; Kayseri: 2012. Screening for psychopathology and quality of life in children with epilepsy and psychopathology in their parents. Unpublished thesis.
13. Wanigasinghe J, Arambepola C, Murugupillai R, Chang T. Age, sex and ethnic differentials in the prevalence and control of epilepsy among Sri Lankan children: a population-based study. BMJ Paediatr Open 2019; 3 (1): e000430. DOI: 10.1136/bmjpo-2018-000430
14. Aaberg KM, Gunnes N, Bakken IJ et al. Incidence and prevalence of childhood epilepsy: a nationwide cohort study. Pediatrics 2017; 139. DOI: 10.1542/peds.2016-3908
15. Berg AT, Langfitt JT, Testa FM M et al. Global cognitive function in children with epilepsy: a community-based study. Epilepsia 2008; 49: 608-14.
16. Wirrell E, Wong Kisiel L, Mandrekar J, Nickels K. Predictors and course of medically intractable epilepsy in young children presenting before 36 months of age: a retrospective, population based study. Epilepsia 2012; 53: 1563-9.
17. Berg AT, Zelko FA, Levy SR, Testa FM. Age at onset of epilepsy, pharmacoresistance, and cognitive outcomes. Neurology 2012; 79: 1384.
18. Wilson SJ, Silvana M, Asawari H et al. Developmental outcomes of childhood-onset temporal lobe epilepsy: a community-based study. Epilepsia 2012; 53: 1587-96.
19. Waruiru C, Appleton R. Febrile seizures: An update. Arch. Dis. Child 2004; 89: 751-6. DOI: 10.1136/adc.2003.028449.
20. Dougherty D, Duffner PK, Baumann RJ et al. Febrile seizures: Clinical practice guideline for the long-term management of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 2008; 121: 1281-6.
21. Donner EJ, Camfield P, Brooks L et al. Understanding Death in Children With Epilepsy. Pediatr Neurol 2017; 70: 7-15. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.01.011
22. Berg AT, Nickels K, Wirrell EC et al. Mortality risks in new-onset childhood epilepsy. Pediatrics 2013; 132: 124-31. DOI: 10.1542/peds.2012-3998
23. American Academy of Pediatrics Practice parameter: The neurodiagnostic evaluation of the child with a first simple febrile seizure. Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Febrile Seizures. Pediatrics 1996; 97: 769-72.
24. Serafini G, Ingelmo PM, Astuto M et al. Preoperative evaluation in infants and children: Recommendations of the Italian Society of Pediatric and Neonatal Anesthesia and Intensive Care (SARNePI). Minerva Anestesiol 2014; 80: 461-9.
25. Symonds JD, Zuberi SM, Stewart K et al. Incidence and phenotypes of childhood-onset genetic epilepsies: a prospective population-based national cohort. Brain 2019; 142 (8): 2303-18. DOI: 10.1093/brain/awz195
26. Ficker DM. Sudden unexplained death and injury in epilepsy. Epilepsia 2000; 41 (Suppl. 2): S7-S12.
27. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55 (4): 475-82.
28. World Health Organization N. meningitidis meningitis. http: //www.who.int/immu-nization/topics/meningitis/en/
29. World Health Organization. The Global Burden of Disease 2004 Update. Geneva, Switzerland: World Health Organization.
30. Peltola H. Burden of meningitis and other severe bacterial infections of children in Africa: implications for prevention. Clin Infect Dis 2001; 32: 64-75. DOI: 10.1086/317534
31. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR et al. Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. J Infect Dis 1990; 162: 1316-23.
32. Johnson HL, Knoll MD, Levine OS et al. Serotype distribution of invasive pneumo-coccal disease among children globally: results from the Pneumococcal Global Serotype Project. 2008.
33. Baraff LJ, Lee SI, Schriger DL. Outcomes of bacterial meningitis in children: a metaanalysis. Pediatr Infect Dis 1993; 12: 389-4.
34. He Z, Li X, Jiang L. Clinical analysis on 430 cases of infantile purulent meningitis. Springerplus 2016; 5 (1): 1994. eCollection 2016.
35. Briand C, Levy C, Baumie F et al. Outcomes of bacterial meningitis in children. Med Mal Infect 2016; 46 (4): 177-87. DOI: 10.1016/j.medmal.2016.02.009
36. Rangaka MX, Wilkinson KA, Glynn JR et al. Predictive value of interferon-g release assays for incident active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12: 45-55.
37. Lonnroth K, Castro KG, Chakaya JM et al. Tuberculosis control and elimination 2010-50: cure, care, and social development. Lancet Infect Dis 2010; 375: 1814-29.
38. Clinical presentations and outcomes of the children with tuberculous meningitis: An experience at a tertiary care hospital. Anjum N, Noureen N, Iqbal I. J Pak Med Assoc 2018; 68 (1): 10-5.
39. Bulletin of the World Health Organization 1980; 58 (1): 113-30.
40. Детская неврология. Клинические рекомендации. Под ред. В.И.Гузевой. М., 2014. [Pediatric neurology. Klinicheskie rekomendatsii. Pod red. V.I.Guzevoi. Moscow, 2014 (in Russian).]
41. Ganesan V, Prengler M, McShane M et al. Investigation of risk factors in children with arterial ischemic stroke. Ann Neurol 2003; 53: 167-73.
42. Lynch JK, Hirtz DG, de Veber G, Nelson KB. Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Workshop on Perinatal and Childhood Stroke. Pediatrics 2002; 109 (1): 116-23.
43. Mallick AA, Ganesan V, Kirkham FJ et al. Childhood arterial ischaemic stroke incidence, presenting features, and risk factors: a prospective population-based study. Lancet Neurol 2014; 13 (1): 35-43.
44. Lanthier S, Carmant L, David M et al. Stroke in children: the coexistence of multiple risk factors predicts poor outcome. Neurology 2000; 54: 371-8.
45. Chadehumbe MA, Khatri P, Khoury JC et al. Seizures are common in the acute setting of childhood stroke: a population-based study. J Child Neurol 2009; 24 (1): 9-12.
46. Delsing BJ, Catsman-Berrevoets CE, Appel IM. Early prognostic indicators of outcome in ischemic childhood stroke. Pediatr Neurol 2001; 24 (4): 283-9.
47. Lee JC, Lin KL, Wang HS et al. Seizures in childhood ischemic stroke in Taiwan. Brain Dev 2009; 31 (4): 294-9.
48. Abend NS, Beslow LA, Smith SE et al. Seizures as a presenting symptom of acute arterial ischemic stroke in childhood. J Pediatr 2011; 159 (3): 479-83.
49. Steinlin M, Pfister I, Pavlovic J et al. The first three years of the Swiss Neuropaediat-ric Stroke Registry (SNPSR): a population-based study of incidence, symptoms and risk factors. Neuropediatrics 2005; 36 (2): 90-7.
50. Roach ES, Golomb MR, Adams R et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008; 39 (9): 2644-91.
51. Fox CK, Glass HC, Sidney S et al. Acut e seizures predict epilepsy after childhood stroke. Ann Neurol 2013; 74 (2): 249-56. DOI: 10.1002/ana.23916
52. Hsu CJ, Weng WC, Peng SS, Lee WT. Early-onset seizures are correlated with late-onset seizures in children with arterial ischemic stroke. Stroke 2014; 45 (4): 1161-3.
53. Sreenan C, Bhargava R, Robertson CM. Cerebral infarction in the term newborn: clinical presentation and long-term outcome. J Pediatr 2000; 137 (3): 351-5.
54. Tham EH, Tay SK, Low .S. Factors predictive of outcome in childhood stroke in an Asian population. Ann Acad Med Singapore 2009; 38 (10): 876-81.
55. Camilo O, Goldstein LB. Seizures and epilepsy after ischemic stroke. Stroke 2004; 35: 1769-75.
56. Heiss WD, Huber M, Fink GR et al. Progressive Derangement of periinfarct viable tissue in ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab 1992; 12: 193-203.
57. Stroemer RP, Kent TA, Hulsebosch CE. Neocortical neural sprouting, synaptogenesis, and behavioral recovery after neocortical infarction in rats. Stroke 1995; 26: 2135-44.
58. Щедеркина И.О., Заваденко Н.Н., Колтунов И.Е. Эпилепсия у детей, перенесших инсульт. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2015; 7 (4): 66-71. [Shchederkina I.O., Zavadenko N.N., Koltunov I.E. Epilepsiia u detei, perenesshikh insul't. Epilepsiia i paroksizmal'nye sostoianiia. 2015; 7 (4): 66-71 (in Russian).]
59. Singh RK, Zecavati N, Singh J et al. Seizures in acute childhood stroke. J Pediatr 2000; 160; 291-6.
60. Yang JS, Park YD, Hartlage PL. Seizures associated with stroke in childhood. Pediatr Neurol 1995; 12: 136-8.
61. Заваденко Н.Н., Немкова С.А. Нарушения развития и когнитивные дисфункции у детей с заболеваниями нервной системы. Научно-практическое руководство. М., 2016.
[Zavadenko N.N., Nemkova S.A. Developmental disorders and cognitive dysfunctions in children with diseases of the nervous system. Nauchno-prakticheskoe ru-kovodstvo. Moscow, 2016 (in Russian).]
62. Christensen JR, Trovato MK, Salorio C et al. Traumatic Brain Injury. In: Neurodeve-lopmental Disabilities in Infancy and Childhood. 3-rd ed. Ed. PJ.Accardo. Baltimore, 2008; p. 615-37.
63. Заваденко Н.Н., Кемалов А.И. Последствия тяжелой черепно-мозговой травмы у детей и их лечение. Вопр. совр. педиатрии. 2006; 5 (4): 14-21. [Zavadenko N.N., Kemalov A.I. Posledstviia tiazheloi cherepno-mozgovoi travmy u detei i ikh lechenie. Vopr. sovr. pediatrii. 2006; 5 (4): 14-21 (in Russian).]
64. Заваденко Н.Н., Гузилова Л.С., Изнак А.Ф., Изнак Е.В. Последствия тяжелой черепно-мозговой травмы у подростков: особенности клинических проявлений и лечение. Вопр. совр. педиатрии. 2010; 9 (4): 57-67.
[Zavadenko N.N., Guzilova L.S., Iznak A.F., Iznak E.V. Posledstviia tiazheloi che-repno-mozgovoi travmy u podrostkov: osobennosti klinicheskikh proiavlenii i lec-henie. Vopr. sovr. pediatrii. 2010; 9 (4): 57-67 (in Russian).]
65. Айкарди Ж., Бакс М., Гиллберг К. Заболевания нервной системы у детей. Пер. с англ. под ред. А.А.Скоромца. М., 2013; с. 761-2.
[Aikardi Zh., Baks M., Gillberg K. Diseases of the nervous system in children. Per. s angl. pod red. A.A.Skoromtsa. Moscow, 2013; p. 761-2 (in Russian).]
66. Englander J, Bushnik T, Duong T et al. Analyzing risk factors for late posttraumatic seizures: A prospective, Multicenter Investigation. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84 (3): 365-73. DOI: 10.1053/apmr.2003.50022
67. Ding K, Gupta PK, Diaz-Arrastia R. Epilepsy after Traumatic Brain Injury. In: D.Las-kowitz, G.Grant (Eds.). Translational Research in Traumatic Brain Injury. Chapter 14, Frontiers in Neuroscience. CRC Press/Taylor and Francis Group, Boca Raton, Florida, 2016; p. 299-314.
68. Cansu A, Serdaro lu A, YЯksel D et al. Prevalence of some risk factors in children with epilepsy compared to their controls. Seizure 2007; 16 (4): 338-44. DOI: 10.1016/j.seizure.2007.02.003
69. Appleton RE, Demellweek C. Post-traumatic epilepsy in children requiring inpatient rehabilitation following head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72 (5): 669-72.
70. Fisher RS. An overview of the 2017 ILAE operational classification of seizure types. Epilepsy Behav 2017; 70 (Pt A): 271-3. https: //doi.org/10.1016/j.yebeh.2017.03.022
71. Roscigno CI. Parent perceptions of how nurse encounters can provide caring support for the family in early acute care after children's severe traumatic brain injury. J Neurosci Nurs 2016; 48: E2-E15.
72. Roscigno CI, Grant G, Savage TA, Philipsen G. Parent perceptions of early prognostic encounters following children's severe traumatic brain injury: "Locked up in this cage of absolute horror". Brain Inj 2013; 27: 1536-48.
73. Roscigno CI, Fleig DK, Knafl KA Parent management of the school reintegration needs of children and youth following moderate or severe traumatic brain injury. Disabil Rehabil 2015; 37: 523-33.
74. Allen KA. Pathophysiology and treatment of severe traumatic brain injuries in children. (quiz E1). J Neurosci Nurs 2016; 48: 15-27. https://doi.org/10.1097/JNN.0000000000000176
75. Sariaslan, A, Sharp DJ, D'Onofrio BM et al. Long-term outcomes associated with traumatic brain injury in childhood and adolescence: a nationwide Swedish cohort study of a wide range of medical and social outcomes. PLoS Med 2016; 13: e1002103.
76. Christensen J, Pedersen MG, Pedersen CB et al. Long-term risk of epilepsy after traumatic brain injury in children and young adults: a population-based cohort study. Lancet 2009; 373: 1105-10. https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (09)60214-2
77. Petridis AK, Doukas A, Maslehaty H, Mehdorn H-M. Predictors and incidence of po-sttraumatic seizures in children and adolescents after brain injury. Clin Practice 2012; 2.
78. Matsumoto JH, Caplan R, McArthur DL et al. Prevalence of epileptic and nonepilep-tic events after pediatric traumatic brain injury. Epilepsy Behav 2013; 27: 233-7. https: //doi.org/10.1016/j.yebeh.2013.01.024
79. Kieslich M, Marquardt G, Galow G et al. Neurological and mental outcome after severe head injury in childhood: a long-term follow-up of 318 children. Disabil Reha-bil 2001; 23: 665-9.
80. Hahn YS, Fuchs S, Flannery AM et al. Factors influencing posttraumatic seizures in children. Neurosurgery 1988; 22: 864-7.
81. Asikainen I, Kaste M, Sarna S. Early and late posttraumatic seizures in traumatic brain injury rehabilitation patients: brain injury factors causing late seizures and influence of seizures on long-term outcome. Epilepsia 1999; 40: 584-9.
82. Frey LC. Epidemiology of posttraumatic epilepsy: a critical review. Epilepsia 2003; 44: 11-7. https: //doi.org/10.1046/j.1528-1157.44.s10.4.x
83. Lee S-T, Lui T-N, Wong C-W et al. Early seizures after severe closed head injury. Can J Neurol Sci 1997; 24: 40-3.
84. Hunt RF, Boychuk JA, Smith BN. Neural circuit mechanisms of post-traumatic epilepsy. Front Cell Neurosci 2013; 7.
85. Pitkänen A, Immonen R. Epilepsy related to traumatic brain injury. Neurotherapeu-tics 2014; 11: 286-96.
86. Tomkins O, Shelef I, Kaizerman I et al. Blood-brain barrier disruption in post-traumatic epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 774-7.
87. Ritter AC, Kammerer CM, Brooks MM et al. Genetic variation in neuronal glutamate transport genes and associations with posttraumatic seizure. Epilepsia 2016; 57: 984-93.
88. Webster KM, Sun M, Crack P et al. Inflammation in epileptogenesis after traumatic brain injury. J Neuroinflammation 2017; 14: 10.
89. Schoderboeck L, Adzemovic M, Nicolussi E-M et al. The window of susceptibility for inflammation in the immature central nervous system is characterized by a leaky blood-brain barrier and the local expression of inflammatory chemokines. Neurobiol Dis 2009; 35: 368-75.
90. Lowenstein DH. Epilepsy after head injury: an overview. Epilepsia 2009; 50 (Suppl. 2): 4-9. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2008.02004.x
91. Fisher RS, Emde Boas W, Blume W et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46 (4): 470-2. https://doi.org/10.1111/j.0013-9580.2005.66104.x
92. Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, Rocca WA. A populationbased study of seizures after traumatic brain injuries. N Engl J Med 1998; 338 (1): 20-4.
93. Statler KD. Pediatric posttraumatic seizures: epidemiology, putative mechanisms of epileptogenesis and promising investigational progress. Dev Neurosci 2006; 28 (4-5): 354-63. DOI: 10.1159/000094162
94. Hwang SY, Ong JW, Ng ZM et al. Long-term outcomes in children with moderate to severe traumatic brain injury: a single-centre retrospective study. Brain Inj 2019; 33 (11): 1420-4. DOI: 10.1080/02699052.2019.1641625
95. Keret A, Bennett-Back O, Rosenthal G et al. Posttraumatic epilepsy: long-term follow-up of children with mild traumatic brain injury. J Neurosurg Pediatr 2017; 20 (1): 64-70. DOI: 10.3171/2017.2.PEDS16585
96. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. Updated ILAE evidence review of AED efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizure and syndromes. Epilepsia 2013; 54 (3): 551-63. DOI: 10.1111/epi.12074
97. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. Неврология. Национальное руководство. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2018; с. 414.
[Gusev E.I., Konovalov A.N., Skvortsova V.I. Neurology. Natsional'noe rukovodstvo. 2-e izd., pererab. i dop. Moscow, 2018; p. 414 (in Russian).]
98. Резолюция Национального научного совета экспертов в «Определение возможностей повышения уровня ремиссии у пациентов с парциальной формой эпилепсии». Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017; 9 (3): 73-6. [Rezoliutsiia Natsional'nogo nauchnogo soveta ekspertov v "Opredelenie vozmozh-nostei povysheniia urovnia remissii u patsientov s partsial'noi formoi epilepsii". Epi-lepsiia i paroksizmal'nye sostoianiia. 2017; 9 (3): 73-6 (in Russian).]
99. Thompson K, Pohlmann-Eden B, Campbell LA, Abel H. Pharmacological Treatments for Preventing Epilepsy Following Traumatic Head Injury Cochrane Database of Systematic Reviews. (CD009900. pub2). John Wiley & Sons, Ltd.; 2015.
100. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей. М., 2010.
[Karlov V.A. Epilepsy in children and adult women and men. Rukovodstvo dlia vrac-hei. Moscow, 2010 (in Russian).]
101. Власов П.Н. Эпилепсия у взрослых: гендерные коморбидные расстройства, применение вальпроатов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016; 1: 43-9. [Vlasov P.N. Epilepsiia u vzroslykh: gendernye komorbidnye rasstroistva, primene-nie val'proatov. Epilepsiia i paroksizmal'nye sostoianiia. 2016; 1: 43-9 (in Russian).]
102. Vajda F. Valproate and neuroprotection. J Clin Neurosci 2002; 9: 508-14.
103. Herzog A. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Primary neurological mechanisms. Seizure 2008; 17 (2): 101-10.
104. Kwan P, Brodie M. Neuropsychological effects of epilepsy and antiepileptic drugs. Lancet 2001; 357: 216-22.
105. Ijff DM, Aldenkamp A. Cognitive side effects of antiepileptic drugs in children. Handb Clin Neurol 2013; 111: 707-18. DOI: 10.1016/B978-0-444-52891-9.00073-7
106. www.rlsnet.ru/tn_index_id_1803.htm
107. Hall K, Otten N, Irvine-Meek J et al. First-dose and steady-state pharmacokinetics of valproic acid in children with seizures. Clin Pharmacokinet 1983; 8: 447-55.
108. Davis R, Peters DH, McTavish D. Valproic acid: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs 1994; 47: 332-72.
109. Власов ПН. Фокальные эпилепсии: выбор противоэпилептических препаратов у взрослых в поликлинических условиях. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; 1S: 4-10.
[Vlasov PN. Fokal'nye epilepsii: vybor protivoepilepticheskikh preparatov u vzros-lykh v poliklinicheskikh usloviiakh. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2016; 1S: 4-10 (in Russian).]
110. Hirsch E, Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures: does valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003; 17 (9): 633-40.
Информация об авторе / Information about the author
Пизова Наталья Вячеславовна - д-р мед. наук, проф., ФГБОУ ВО ЯГМУ. Natalia V. Pizova - D. Sci. (Med.), Prof., Yaroslavl State Medical University.
E-mail: pizova@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7465-0677 E-mail: pizova@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7465-0677
Статья поступила в редакцию / The article received: 02.09.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 01.10.2019
