CC BY
203
is^^/ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК612.4.4 38:616.61
КАЛАДЗЕ H.H., СЛОБОДЯН Е.И., ГОВААЛЮК A.A.
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Республика Крым, г. Симферополь
ЭПИФИЗАРНЫЙ ГОРМОН МЕЛАТОНИН И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК (обзор литературы и собственные исследования)
Резюме. В обзоре представлены данные экспериментальных и клинических исследований, доказавших неоспоримое влияние эпифиза и его гормона мелатонина на функциональные особенности почек. В разнообразных животных моделях мелатонин оказывает нефропротекторное действие, способствуя предотвращению негативных воздействий и нормализации структурно-функциональных показателей почек. Клинические испытания показали, что у пациентов с хронической болезнью почек, подверженных длительному воспалительному прессингу и высокому уровню окислительного стресса, приводящему к деградации почечной ткани и ухудшению ее функционального состояния, эффективен прием экзогенного мелатонина, обладающего мощным антиоксидантным, апоптозорегулирующим и иммуномодулирующим эффектами. Приведены данные собственных исследований, свидетельствующие о нарушении продукции и циркадианного ритма секреции мелатонина у детей, страдающих хронической болезнью почек, прогрессирующей на фоне обструктивного хронического пиелонефрита. Определяли пиковые значения ури-нарного 6-сульфатоксимелатонина. С увеличением длительности микробно-воспалительного поражения почек, частоты обострений, снижением функциональных показателей наблюдали снижение ночного пикового значения 6-ульфатоксимелатонина и увеличение дневного показателя. Вероятно, данные изменения можно рассматривать как один из модифицируемых факторов риска дебюта и прогрессирования хронической болезни почек, что, несомненно, нуждается в дальнейшем исследовании и обсуждении. Ключевые слова: хроническая болезнь почек, мелатонин, шишковидная железа.
Немногим более чем за 50 последних лет было установлено, что снижение уровня секреции мелатонина в ночные часы связано с рядом патологических состояний человеческого организма. Мелатонин — основной гормон эпифиза, осуществляющий молекулярную нейроиммуноэндокринную сигнальную координацию биологических процессов, протекающих в живом организме [1, 2]. Основными физиологическими функциями мелатонина являются биоритмологический, терморегуляционный, антиоксидантный, имму-номодулирующий, антистрессорный и регулирующий половое созревание эффекты, которые опосредуют плюрипотентную защиту органов и тканей, оказывая противовоспалительное, антигипертензивное, анти-апоптотическое и антиреконструкционное действия [3-6].
Тот факт, что у больных хронической болезнью почек (ХБП) наблюдается некоторая суточная (нарушение сна, никтурия, большая выраженность пастоз-ности в утренние часы, учащенное мочеиспускание утром) и сезонная (обострения чаще в осенне-весенний
период) периодичность клинической симптоматики, дает основание предположить связь функциональных изменений активности эпифиза с формированием и прогрессированием симптоматики ХБП. Структура биоритмов ренальных функций отражает этапы развития патологического процесса в почках: чем сильнее выражен патологический процесс, тем более глубоки нарушения хроноритмов [7]. Патология почек возникает в результате десинхроноза процесса мочеобра-зования, который связан с любым видом стресса или заболеванием [8]. Несоответствие между эколого-со-циальными сигналами и физиолого-поведенческими
Адреса для переписки с авторами:
Слободян Елена Иркиновна E-mail: elenaslobod@gmail.сom Говдалюк Александр Леонидович E-mail: gal260865@gmail.com
© Каладзе Н.Н., Слободян Е.И., Говдалюк А.Л., 2015 © «Здоровье ребенка», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
паттернами активизирует патофизиологические механизмы, участвующие в возникновении и прогрессиро-вании почечной патологии [9].
Интенсивность процесса мочеобразования и содержание в крови регулирующих этот процесс гормонов зависят от времени суток. Суточные колебания объема выделяемой мочи были замечены более 150 лет назад [10]. Акрофазы экскреции различных компонентов мочи не совпадают. У здорового человека на 15—23 ч приходится акрофаза экскреции воды, электролитов, продуктов азотистого обмена. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) выше днем (в среднем 122 мл/мин), чем ночью (86 мл/мин). Ее акрофаза приходится на 11 часов (5—16 ч). Относительная амплитуда колебаний находится в пределах 33 %. Циркадианные колебания экскреции альбумина и Р2-микроглобулина соответствуют ритму скорости клубочковой фильтрации. Подобный циркадианный ритм свойственен и почечному кровотоку. Каналь-цевая реабсорбция воды, напротив, выше ночью, чем днем. Максимальная активность почек наблюдается в 17—19 часов. В ночное время наиболее активны процессы выведения аммиака и ионов водорода [11—14].
Мелатонин участвует в гормональном обеспечении не только циркадианного, но и сезонного периодизма работы почек. Известно, что клубочковая фильтрация летом ниже (наиболее низкая экскреция регистрируется в 6—9 ч), чем зимой, когда гидроурез максимальный в 9—15 часов, а минимальный — в 21—6 часов [15].
Интересен тот факт, что циркадные осцилляции СКФ наблюдались и у пациентов с трансплантированной почкой, которую на протяжении 6 месяцев после пересадки можно рассматривать как орган, лишенный иннервации. Оказалось, что у 6 из 7 пациентов через 4—7 месяцев после успешной трансплантации наблюдались четкие суточные колебания СКФ с максимумом в дневное время и минимумом ночью [16]. Позже наличие собственных циркадных часов было доказано в головном мозге, почках и мочевом пузыре, в которых существуют тысячи циркадных осциллирующих генов. В почках они включают гены, участвующие в регуляции обмена воды и основных электролитов. В мочевом пузыре они включают коннексин 43, ген, связанный с регулированием емкости мочевого пузыря [17, 18]. Несмотря на то, что работы последних лет свидетельствуют о наличии в почках собственных периферических водителей ритма, независимых от нефротропных эффектов мелатонина [19—22], многочисленными научными исследованиями, носящими преимущественно экспериментальный характер, было доказано неоспоримое влияние шишковидной железы (ШЖ) и ее гормона мелатонина на функциональные особенности почек. В разнообразных животных моделях, связанных с экспериментальным пиелонефритом, почечной недостаточностью, гипертонией, сахарным диабетом и различными вариантами нефротоксичности, мела-тонин уменьшает окислительный стресс, подавляет хроническое воспаление и ограничивает апоптоз. Данные эффекты связаны с уменьшением протеинурии, повреждения паренхиматозных клеток и фиброза.
Так, G. Ramirez-Rodriguez, I. Meza et al., изучая механизм влияния мелатонина на функции почек, использовали монослои клеток почек собаки Madin-Darby, которые транспортируют воду. Определяли микроворсинчатую организацию клеток и уровень активности протеинкиназы С под воздействием мелатонина в наномолярных концентрациях. Данный эксперимент позволил авторам сделать вывод о синхронизации мелатонином суточных ритмов работы почки за счет изменения архитектоники цитоскелета с помощью циклической модификации трансэпителиальной проницаемости в почечных клетках посредством активации протеинкиназы С и изменения структуры микроворсинок [23].
В экспериментальных исследованиях, проводимых на овцах, было зафиксировано регулирующее влияние воздействия мелатонина на скорость клубочковой фильтрации.
Снижение осмоляльности мочи и мочевой концентрации ионов натрия и калия при введении экзогенного мелатонина было выявлено в эксперименте на хомяках [24, 25].
Исследованиями последних лет было установлено, что ШЖ крыс контролирует ионовыделительную функцию почек и циркадианный ритм диуреза, а экзогенные световые раздражители, формирующие суточный ритм работы почек, опосредуются через эпифиз [17]. В работах, проведенных в Буковинском государственном медицинском университете, установлено развитие у экспериментальных животных после пи-неалэктомии десинхроноза диуретической реакции и ионорегулирующей функции почек, проявляющегося уменьшением амплитуды колебаний, смещением ритма мочевыделения и калийуреза с ночного на дневной период, умеренной гипокалиемией, компенсированным ацидозом, уменьшением выведения свободных ионов водорода и ионов аммония. У крыс с удаленной ШЖ введение мелатонина вызывает гипернатрие-мию, в ранние сроки после операции — повышение экскреции ионов натрия и их фильтрационного заряда, уменьшает их реабсорбцию преимущественно в проксимальном и в меньшей степени в дистальном канальцах, снижает выделение ионов калия с мочой, что свидетельствует о подавляющем эффекте мелатони-на на калийурез [26]. В исследованиях В.П. Пишак и соавт. при изучении функциональных (экскреторная, ионовыделительная, кислотообразующая функции почек) и ультрамикроскопических изменений почек и ШЖ у крыс после блокады бета-адренорецепторов в условиях разной функциональной активности ШЖ показаны изменение уровня Na в дистальном отделе нефрона, перфузионного давления в афферентной ар-териоле, высокая экскреция белка, угнетение суточного диуреза, уменьшение СКФ, нарушение транспорта ионов Na, повышение экскреции титруемых кислот. Использование экзогенного мелатонина при нормальном освещении способствовало нормализации структурно-функциональных показателей ШЖ и почек. При постоянном освещении введение мелатонина лишь частично улучшало ренальные дисфункции: уве-
личение экскреции эндогенного креатинина на 14 % по сравнению с показателями животных, которым индол не вводили. Рост СКФ составил 37 %, увеличение дистального транспорта натрия — 8 %, снижение экскреции ионов водорода — 25 % [27, 28].
Исследование влияния регулирующей функции естественных колебаний дня и ночи в течение годового цикла на работу почек позволило изучить осмо- и ионорегулирующую функции подопытных крыс, находящихся в условиях естественного сезонного колебания освещенности [29]. В работах А.И. Горанского, И.А Виноградовой продемонстрированы функциональные особенности деятельности почек при использовании различных моделей светового режима, один из которых полностью соответствовал европейскому северу — «белые ночи», вызывающих гипофункцию эпифиза (функциональную пинеалэктомию) из-за отсутствия полноценной темновой фазы, что подавляло выработку эндогенного антиоксиданта мелатонина и значительно ослабляло антиоксидантную защиту. В результате нарушалась канальцевая реабсорбция воды и натрия, усиленно экскретировался калий и увеличивалась реабсорбция осмотически свободной воды, происходила перестройка энергообеспечения — снижалось суммарное содержание аэробных фракций в изоферментном спектре лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в тканях почек, а количество анаэробных изоэнзимов возрастало, наблюдалось уменьшение активности каталазы и повышение активности супероксиддис-мутазы. Избыточное количество образовавшегося серотонина стимулировало секрецию вазопрессина, участвующего в реализации осморегулирующих реакций. Значения суточного диуреза имели тенденцию к снижению. Результаты данных исследований указывают на нарушения функций почек под влиянием постоянного электрического освещения и своеобразного фотопериодизма «белых ночей». Было доказано, что экзогенное введение мелатонина способно предотвратить негативный эффект естественного или постоянного режима освещения на функции почек крыс: нормализовать диурез, уменьшить степень возрастного снижения экскреции натрия, нормализовать уровень креатинина и мочевины крови [30, 31].
Двойное агрессивное воздействие на организм подопытных крыс солями тяжелых металлов и иммобилизацией на фоне гипофункции ШЖ приводит к морфологическим изменениям в архитектонике почки и ухудшениям ее функции. Гипофункция ШЖ приводит к снижению уровня мелатонина, что уменьшает адаптационные возможности органа. Гиперфункция ШЖ сопровождается повышенным синтезом мелатонина, что обеспечивает невосприимчивость почек к воздействию факторов, приводящих к нарушению структуры и функции органа. Дистрофические и морфологические изменения в группе, получавшей экзогенный ме-латонин, были менее выражены, отмечались признаки пролиферации [32]. Дисбаланс процессов неограниченного протеолиза, фибринолиза и коллагеногенеза в патогенезе тубулоинтерстициального синдрома приводит к усилению синтеза коллагена с развитием диффуз-
ного фиброза почек. Применение мелатонина с целью коррекции патологического десинхроноза фибриноли-тической и протеолитической активности тканей почек может быть использовано для предупреждения токсических эффектов, вызванных хлоридами металлов и иммобилизационным стрессом [33].
В сочетании с антибактериальными препаратами мелатонин вызывал значительное торможение производства малонового диальдегида и инфильтрации нейтрофилами тубулоинтерстиция в модели экспериментального острого пиелонефрита, а по результатам патогистологического исследования предотвращал формирование почечных рубцов [34].
Использование мелатонина при эсперименталь-ном ожирении у мышей с митохондриальной и метаболической дисфункцией почечных извитых канальцев приводило к нормализации формы митохондрий и организации крист, уменьшало количество клеток с повышенным индексом апоптоза в проксимальных канальцах [35].
Значительную роль в реализации многочисленных почечных эффектов мелатонина играют специфические Ме11а-рецепторы, представляющие собой про-теиназы 37 kDa, сцепленные с Gi-белками, которые с помощью специфических антител были обнаружены на базолатеральной мембране начальных отделов проксимальных канальцев коры почек и, в меньшей степени, в почечных клубочках морских свинок [36].
В организме человека хронобиологическое действие мелатонина нивелирует нарушения сна, снижает окислительный стресс и улучшает метаболизм железа у пациентов, находящихся на заместительной терапии гемодиализом, страдающих от относительной недостаточности мелатонина [37—40].
В клиническом исследовании, основанном на определении уровня мелатонина у пациентов с различной степенью почечной дисфункции при ХБП, была выявлена достоверная корреляционная связь средней СКФ с общим уровнем мелатонина. Уровень мелато-нина и ритм его выработки снижались в соответствии с прогрессированием почечной дисфункции и снижением СКФ [41]. Факторами, влияющими на выработку мелатонина при ХБП, авторы считают, во-первых, нарушения ß-адренорецепторопосредованной реактивности, вызванной почечной недостаточностью, поскольку активизация ß-адренорецепторов ингиби-рует расщепление N-acetyltransferase (NAT) и ведет к увеличению синтеза мелатонина [42]. Например, подавление NAT наблюдалось у крыс с уремией, индуцированной нефрэктомией [43]. Во-вторых, метаболический ацидоз, возникающий из-за накопления уремических токсинов, приводит к повышенной распространенности апноэ сна, что связано с повышением уровня мелатонина в течение дня [44]. В-третьих, уремия приводит к дневной сонливости, которая нивелирует ритм сон — бодрствование. Это нарушение регуляции также может негативно влиять на выработку мелатонина [45, 46].
На основании факта восстановления циркадианно-го ритма мелатонина у пациентов с ХБП, получавших
терапию препаратами эритропоэтина, была высказана гипотеза о возможной дисрегуляции метаболизма мелатонина, связанной с дефицитом эндогенного эритропоэтина [47, 48]. Karien van der Putten, Birgit Koch et al. предположили, что существует связь между ритмом выработки мелатонина, снижением СКФ с циркадианны-ми изменениями уровней эндогенного эритропоэтина. Данная гипотеза окончательно не обоснована [49].
Наконец, достаточно большой спектр лекарственных препаратов, часто назначаемых в популяции больных ХБП, также может уменьшить выработку мелатонина, сгладив его адекватный ночной подъем. К ним относятся p-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, бензодиазепины, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы симпатической нервной системы [50].
Клинические испытания показали, что у пациентов с ХБП, подверженных длительному воспалительному прессингу и высокому уровню окислительного стресса, приводящему к деградации почечной ткани и ухудшению ее функционального состояния, эффективен прием экзогенного мелатонина, обладающего мощным антиоксидантным, апоптозрегулирующим и иммуномодулирующим эффектами [6, 38].
У большинства здоровых млекопитающих, в том числе и человека, в период сна частота мочеиспусканий реже, чем в активный период. Это модулируется триадой факторов, включающих снижение возбуждения в головном мозге, более низкий уровень моче-образования в почках и повышение функциональной емкости мочевого пузыря [51].
Серьезный интерес представителей различных специальностей медицинского сообщества привлекает проблема никтурии, влияющая на многочисленные аспекты здоровья и благополучия людей, способствующая усталости, расстройствам памяти, депрессии, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, желудочно-кишечным расстройствам, а порой и травматическим повреждениям. Исследование, включившее 1011 респондентов, средний возраст которых составил 40 лет, было проведено в четырех медицинских центрах Тайваня. Никтурия в качестве зависимой переменной, определенная как два эпизода или более за ночь, была выявлена у 38,1 % (385/1011) участников. Проявление никтурии увеличивается с возрастом. Более половины (51,2 %, 197/385) участников с никтурией имели снижение качества сна [52].
По данным многочисленных исследований, секреция мелатонина и его основного метаболита 6-сульфа-токсимелатонина (6-СОМТ) значительно и обратно связана с никтурией: чем выше показатель мочевого 6-СОМТ, тем менее выражена клиника никтурии. К сожалению, данные исследования ориентированы на пациентов среднего и пожилого возраста [51, 53—55] и, как правило, касаются пациентов, страдающих ХБП, находящихся на заместительной терапии, поскольку нарушения сна, вызванные как самой патологией, так и особенностями терапии, гораздо более распространены в диализной популяции, чем в общей [39, 41, 45, 46, 56, 57].
Таким образом, мелатонин является универсальным эндогенным адаптогеном, регулирующим гомео-стаз в соответствии с изменениями окружающей среды и воздействием патогенных факторов на организм [58].
В собственном исследовании, включавшем 112 детей, страдающих ХБП I—II стадий, прогрессирующей на фоне течения обструктивного хронического пиелонефрита (ХП) в состоянии клинико-лабораторной ремиссии разной степени стойкости, были получены результаты, свидетельствующие о нарушении цирка-дианного ритма и количественной продукции мелатонина. Поскольку самая низкая концентрация мелатонина приходится примерно на 16:00 часов и достигает своего максимального значения в 2:00—4:00 часа ночи, соответственно, максимальная и минимальная концентрации его метаболита 6-СОМТ, в виде которого экскретируется 80—90 % мелатонина, могут быть измерены на 2—4 часа позднее в моче. Исходя из этого, сбор мочи с целью определения пиковых максимальной и минимальной концентраций уринарного 6-СОМТ производили в 6:00 утра и 18:00, что было абсолютно комфортно для обследуемых пациентов. Исследования показали, что у больных ХП изменения экскреции 6-СОМТ неоднородны. У детей, больных ХП в стадии стойкой клинико-лабораторной ремиссии (68,3 %), пиковые уровни уринарного 6-СОМТ соответствовали сохранному правильному ритму секреции мела-тонина и не отличались от таковых у здоровых детей. Однако с увеличением длительности микробно-вос-палительного поражения почек, частоты обострений, снижением функциональных показателей наблюдали снижение ночного пикового значения 6-СОМТ и увеличение дневного значения, что, возможно, является показателем повышения продукции мелатонина экс-трапинеальными источниками — компенсаторной реакции вследствие подавления продукции мелатонина эпифизом. В настоящем исследовании пиковые концентрации уринарного 6-СОМТ как ночью (р < 0,001), так и днем (р < 0,01) имели значимые различия у пациентов, уровни СКФ которых, определяемые по формуле Schwartz, соответствовали I и II стадиям ХБП. Выявлена обратная зависимость СКФ и ночного значения уринарного 6-СОМТ. Наиболее ярко определенные изменения были продемонстрированы у пациентов, имеющих клиническое проявление де-синхроноза процесса мочеобразования — никтурию. Практически для всех детей данной группы были характерны повышенная утомляемость в школе, физическая и психоэмоциональная истощаемость, сонливость. Большинство детей спали днем вне зависимости от возраста. Возможно, хроническая интоксикация оказывает негативное влияние на регулирование ритма сон — бодрствование и приводит к столь явно выраженной инверсии ритма секреции мелатонина, усиливая клинические проявления ХП.
Таким образом, представленные исследования отчетливо свидетельствуют о нарушении количественной продукции и циркадианного ритма секреции ме-латонина у пациентов, страдающих ХБП, и дети не
являются исключением. Возможно, данные изменения можно рассматривать как один из модифицируемых факторов риска дебюта и прогрессирования ХБП, что, несомненно, нуждается в дальнейшем исследовании и обсуждении.
Список литературы
1. Borilin J. Circadian regulation of pineal gland rhythmicty / J. Bo-rilin, L.S. Zhang, A.A. Calinescu // Mol. Cell. Endocrinol. — 2012. — Т. 349, № 1. — С. 13-19.
2. Попович И.Г. 50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований / И.Г. Попович// Успехи геронтологии. — 2008. — Т. 21, № 2. — С. 342- 344.
3. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике/В.Н. Анисимов. — СПб.: Система, 2007. — 40с.
4. Арушанян Э.Б. Ограничение окислительного стресса как основная причина универсальных защитных свойств мелатонина / Э.Б. Арушанян// Экспер. и клин. фармакол. — 2012. — Т. 75, № 4. — С. 44-49.
5. Арушанян Э.Б. Временная организация деятельности иммунной системы и участие в ней эпифиза/Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер// Успехи физиол. наук. — 2006. — № 37. — С. 3-10.
6. Арушанян Э.Б. Противовоспалительная активность мелатонина и глюкокортикоидные гормоны / Арушанян Э.Б. // Медицинский вестник северного Кавказа. — 2013. — Т. 8, № 4. — С. 99104.
7. Булык Р.Е. Участие пептидов шишковидной железы в обеспечении функций фотопериодической системы головного мозга и почек (обзор литературы и собственные исследования) / Р.Е. Булык, И.И. Заморский, В.П. Пишак // Буковинський медичний вкник. — 2012. — Т. 16, №3, ч. 2. — С. 67-71.
8. Арушанян Э.Б. Хронофармакология / Э.Б. Арушанян. — Ставрополь: СтГМА, 2005. — 575с.
9. Molecular bases of circadian rhythmicity in renal physiology and pathology/ O. Bonny, M. Vinciguerra, M.L. Gumz et al. //Nephrol. Dial. Transplant. — 2013. — Vol. 28, № 10. — P. 2421-2431.
10. Pons M. Renal hemodynamic mechanisms and blood pressure rhythms / M. Pons, J. Cambar, J.M. Waterhouse//Ann. NY Acad. Sci. — 1996. — № 783. — P. 95-112.
11. Физиология / Под ред. чл.-корр. НАПН Украины, профессора В.Г. Шевчука. — Винница: Новая книга, 2012. — 448с.
12. Пелещук А.П. Суточный ритм некоторых показателей деятельности почек у больных острым гломерулонефритом/ А.П. Пелещук, Н.Я. Мельман, А.И. Таран // Терапевт. арх. — 1973. — № 5. — С. 78-81.
13. Firsov D. Circadian regulation of renal junction / D. Firsov, O. Bonny//Kidney Int. — 2010. — № 78. — Р. 640-645.
14. Stow L.R. The circadian clock in the kidney / L.R. Stow, M.L. Gumz// J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — № 22. — Р. 598-604.
15. Хильдебрандт Г. Хронобиология ихрономедицина / Г. Хильде-брандт, М. Мозер, М. Лехофер. — М.: Арнебия, 2006. —144с.
16. Circadian rhythm of glomerular filtration rate in patients after kidney transplantation/ J.G.M. Buijsen, B.A.C. van Acker, G.C. Koomen et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 1994. — Vol. 9, № 9. — Р. 13301333.
17. Брюханов В.М. Роль почки в регуляции суточных ритмов организма/В.М. Брюханов, А.Я. Зверева//Нефрология. — 2010. — Т. 14, № 3. — С. 17-31.
18. Hronobiology of Micturition: Putative Role of the Circadian Clock/H. Negoro, A.. Kanematsu, K Yoshimura et al. // Gournal ofuro-logy. — 2013. — Vol. 190, № 3. — P. 843-849.
19. Development of the circadian clockwork in the kidney / K Meszaros, L. Pruess, A..J. Sz.abo et al. // Kidney International. — 2014. — № 86. — Р. 915-922.
20. Local renal circadian clocks control fluid-electrolyte homeostasis and BP/N. Tokonami, D. Mordasini, S. Pradervand et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 20141. — Vol. 25, № 7. — P. 1430-1439.
21. Stow L.R. The circadian clock in the kidney / L.R. Stow, M.L. Gumz// J- Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 22, № 4. - Р. 598-604.
22. Доцюк Л.Г. Вплив мелатотну на циркадiанний ритм гломе-руло-тубулярного i тубуло-тубулярного балансу в нирках/Л.Г. До-
цюк, 1.Г. Куштр // Свт медицини та бюлоги. — 2011. — № 3. — С. 29-31.
23. Melatonin induced cyclic modulation ofvectorial water transport in kidney-derivedMDCK cells/ G. Ramirez-Rodriguez, I. Mez,a, M.E. Hernandez et al. //Kidney Int. 2003. — Vol. 63, № 4. — P. 1356-1364.
24. Effects ofmelatonin on watermetabolism andrenalfunction in male Syrian hamsters (Mesocricetus auratus) /B.A. Richardson, E.H. Studier, J.N. Stallone et al. // J. Pineal. Res. — 1992. — № 13. — Р. 49-59.
25. Tsuda T. Influences of season and temperature, photoperiod, and subcutaneous melatonin infusion on the glomerular filtration rate of ewes/ T. Tsuda, M. Ide, M. Iigo// J. Pineal. Res. — 1995. — № 19. — P. 166172.
26. Пишак В.П. Функциональные связи эпифиза и почек у позвоночных: Автореф. дис... на тиск. науч. степ. д-ра мед. наук / В.П. Пишак. — К, 1985. — 32 с.
27. Мелатонин и ритм функции почек / В.П. Пышак, Н.И. Кривчанская, О.В. Пышак // Здоровье и образование в XXI веке. — 2013. — Т. 15, № 1-4. — С. 205-208.
28. Пшак В.П. Змта циркадiанноi оргатзаци функцш нирок тд впливом пропранололу: участь шишкоподобног залози / В.П. Ш-шак, М.1. Кривчанська // Зб. наук. праць ствробт. НМАПО жет П.Л. Шупика. — 2014. — Т. 23, № 2. — С. 131-132.
29. Горанский А.И. Осмо- и ионорегулирующая функция почек в условиях сезонного колебания освещенности на Европейском Севере / А.И. Горанский, И.А Виноградова // Световой режим, старение и рак. Сборник научных трудов II Российского симпозиума с международным участием (Петрозаводск, 17-19 октября 2013 года). — Киров: МЦНИП, 2013. — С. 46-54.
30. Горанский А.И. Формирование осмо- и ионорегулирующей функций почек крыс на ранних этапах постнатального онтогенеза в различных световых режимах / А.И. Горанский, И.А Виноградова // Мат. научно-практич. конференции «Петрозаводский педиатрические чтения-VIII: актуальные вопросы педиатрии». — Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2011. — С. 14-16.
31. Изменение водовыделительной, осмо- и ионорегулирующей функций и некоторых биохимических показателей почек крыс под влиянием световых режимов / Горанский А.И., Виноградова И.А., Илюха В.А. и др. // VII Сибирский съезд физиологов. Материалы съезда (ред. кол. Л.И. Афтаса и др.). — Красноярск, 2012. — С. 135136.
32. Бойчук Т.М. Корегуючий вплив мелатотну на функцж морфологiчно змшених нирок/ Т.М. Бойчук, О.1. Петришен// Свт медицини та бюлояг. — 2011. — № 2. — С. 12-15.
33. Хоменко В.Г. Корригирующее действие мелатонина хроно-ритмических нарушений фибринолиза и протеолиза тканей почек / В.Г. Хоменко//Молодой ученый. — 2014. — № 4(07). — С. 101-103.
34. Effects ofmelatonin on suppression of renal scarring in experimental model ofpyelonephritis/Imamoрlu M, Cay A., Cobanoglu U. et al. // Urology. — 2006. — Vol. 67, № 6. — Р. 1315-1319.
35. Mitochondrial and metabolic dysfunction in renal convoluted tubules ofobese mice: protective role ofmelatonin / Stacchiotti A., Favero G., Giugno L. et al. //PLoS One. — 20141. — Vol. 27, № 9(10).
36. Studies ofthe renal action ofmelatonin: evidence that the effects are mediated by 37 kDa receptors of the Mel1a subtype localized primarily to the basolateral membrane ofthe proximal tubule/Song Y, Chan C.W.Y., Brown G.M. et al. //FASEB J. — 1997. — Vol. 11, № 1. — Р. 93-100.
37. Melatonin and Renal Protection: Novel Perspectives from Animal Experiments and Human Studies (review)/Hrenak J., Paulis L., Repo-va K et al. //Curr. Pharm. Des. — 2014. — P. 936-949.
38. The role ofmelatonin treatment in chronic kidney disease / Russ-cher M, Koch B, NagtegaalE. et al.//Front. Biosci. (LandmarkEd). — 2012. — № 17. — P. 2644-2656.
39. Different melatonin rhythms and sleep-wake rhythms in patients on peritoneal dialysis, daytime hemodialysis and no cturnal hemodialysis/ Koch B.C., Nagtegaal J.E., Hagen E.C. et al. //Sleep Med. — 2010. — Vol. 11, № 3. — Р. 242-246.
40. The role ofmelatonin in patients with chronic kidney disease undergoing haemodialysis / Aperis G, Prakash P., Paliouras C. et al. // J. Ren Care. — 2012. — Vol. 38, № 2. — P. 86-92.
41. Impairment of endogenous melatonin rhythm is related to the degree of chronic kidney disease (CREAMstudy)/B.C.P. Koch, K. van der Putten, J. W. Van Someren et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2010. — Vol. 25. — № 2. — P. 513-519.
42. Simonneaux V. Generation of the melatonin endocrine message in mammals: a review of the complex regulation of melatonin synthesis by norepinephrine, peptides,and other pineal transmitters / Simonneaux V., Ribelayga C.//Pharmacol. Rev. — 2003. — Vol. 55, № 2. — C. 325-395.
43. Testicular dysfunction in experimental chronic renal insufficiency: a deficiency of nocturnal pineal N-acetyltransferase activity / Holmes E.W., Hojvat S.A., Kahn S.E. et al. // Br. J. Exp. Pathol. — 1989. — Vol. 70. — P. 349-356.
44. Ulfberg J. Afternoon serum-melatonin in sleep disordered breathing / J. Ulfberg, S. Micic, J. Str0m // J. Intern. Med. — 1998. — № 2444. — P. 163-168.
45. Effects of nocturnal hemodialysis on melatonin rhythm and sleep-wake behavior: an uncontrolled trial/B.C. Koch. E.C. Hagen, J.E. Nag-tegaal et al. //Am. J. Kidney Dis. — 2009. — № 53. — P. 658-664.
46. The role of melatonin in patients with chronic kidney disease undergoing haemodialysis / G. Aperis, P. Prakash, C. Paliouras et al. // J. Ren. Care. — 2012. — Vol. 38. — P. 86-92.
47. Dysregulation of melatonin metabolism in chronic renal insufficiency: role of erythropoietin-deficiency anemia/N.D. Vaziri, F. Oveisi, G.A Reyes et al. //Kidney Int. — 1996. — Vol. 50. — P. 653-656.
48. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness in hemodialysis patients (The SLEEPO study) / R.L. Benz, M.R. Pressman, E.T. Hovick et al. //Am. J. Kidney Dis. — 1999. — Vol. 34. — P. 1089-1095.
49. The role ofrenal function loss on circadian misalignment ofcytokines EPO, IGF-1, IL-6and TNF-alfa in chronic renal disease/K.. van der Putten, B. Koch, E. van Someren, J. Wielder, P.T. Wee, E. Nagtegaal, C. Gaillard //Neuroendocrinology Letters. — 2011. — Vol. 32(2). — P. 148-153.
50. Chronobiological, clinical and pharmacological aspects of melatonin in human circadian rhythm dysfunction /J.E. Nagtegaal, M.G. Smits,
G.A. Kerkhof et al. (ed. by C. Haldar, M. Singaravel, S. Kumar Maitra (Treatise on Pineal Gland and Melatonin)). — Enfield, UK: Science Publishers, 2002. — P. 461-489.
51. Hronobiology of Micturition: Putative Role of the Circadian Clock/H. Negoro, A.. Kanematsu, K Yoshimura et al. // The Gournal of Urology. — 2013. — Vol. 190, Issue 3. — P. 843-849.
52. Prevalence and risk factors for nocturia in middle-aged and elderly people from public health centers in Taiwan / M. Huang, A.. Chiu, C. Wang et al. // Braz.. J. urol. — 2012. — Vol. 38(6). — P. 818-824.
53. Effects of melatonin and rilmazafone on nocturia in the elderly / K Sugaya, S. Nishijima, M. Miyazato et al. // J. Int. Med. Res. — 2007. — Vol. 35(5). — P. 685-91.
54. Positive effect of daylight exposure on nocturnal urinary melatonin excretion in the elderly: a cross-sectional analysis of the HEIJO-KYO study / K Obayashi, K Saeki, J. Iwamoto, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97(11). — P. 4166-73.
55. Obayashi K. Association between Melatonin Secretion and Noc-turia in Elderly Individuals: a Cross-Sectional Study of the HEIJO-KYO Cohort / K. Obayashi, K. Saeki, N. Kurumatani // J. of Urology. — 2014. — Vol. 191, Issue 6. — P. 1816-1821.
56. Daytime sleepiness in patients with CRF: impact of nocturnal hemodialysis/ P. Hanly, J.Y. Gabor, C. Chan et al. //Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 403-410.
57. Circadian sleep-wake rhythm disturbances in end-stage renal disease / B.C. Koch, J.E. Nagtegaal, G.A. Kerkhof et al. // Nat. Rev. Nephrol. — 2009. — Vol. 5. — P. 407-416.
58. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека / Н.К. Малиновская // Клиническая медицина. — 1998. — Т. 76, № 10. — С. 15-23.
Получено 18.12.14 ■
Каладзе H.H., Слободян O.I., Говдалюк O.A. Кримський державний медичний унверситет iм. C.I. Георпевського, Республка Крим, м. С1мферополь
ЕШФ13АРНИЙ ГОРМОН MEAATOHiH i XPOHiHHA ХВОРОБА НИРОК (огляд л1тератури та власы досл1дження)
Резюме. В оглядi представлеш даш експериментальних та клшчних дослщжень, що довели незаперечний вплив еmфiза та його гормону мелатоншу на функцюнальш особливосп нирок. У рiзноманiтних тваринних моделях мелатонш надае нефропротекторну дш, сприяючи запо-бтанню негативних впливiв та нормалiзацii структурно-функцюнальних показниыв нирок. Клшчш випробуван-ня показали, що в пащенпв i3 хрошчною хворобою нирок, яш схильш до тривалого запального пресингу i високого рiвня окисного стресу, що призводить до деградаци нир-ковоi тканини i попршення ii функцюнального стану, е ефективним прийом екзогенного мелатоншу, який мае потужний антиоксидантний, апоптозорегулюючий та iмуномодулюючий ефекти. Наведено даш власних досль джень, що свщчать про порушення продукци та циркадь анного ритму секреци мелатоншу в дней, яы страждають вщ хронiчноi хвороби нирок, що прогресуе на xni обструк-тивного хрошчного телонефриту. Визначали пiковi зна-чення уринарного 6-сульфатоксимелатошну. 3i збшьшен-ням тривалоста мшробно-запального ураження нирок, частоти загострень, зниженням функцюнальних показниыв спостертали зниження шчного ткового значення 6-ульфатоксимелатоншу i збшьшення денного показника. Iмовiрно, даш змши можна розглядати як один iз факто-рiв ризику дебюту, що модифшуються, та прогресування хронiчноi хвороби нирок, що, безсумшвно, потребуе по-дальшого дослщження та обговорення.
Kro40Bi слова: хрошчна хвороба нирок, мелатонш, шишкоподiбна залоза.
Kaladze N.N., Slobodian Ye.!., Hovdaliuk A.L.
Crimean State Medical University named
afterS.!. Georgiievskyi, Simferopol, Republic of Crimea
EPIPHYSEAL HORMONE MELATONIN AND CHRONIC KIDNEY DISEASE (Review of Literature and Our Own Researches)
Summary. The review presents the results of experimental and clinical studies proved undeniable influence of the pineal gland and its hormone melatonin on renal functional features. In various animal models, melatonin has shown nephroprotec-tive action, helping to prevent negative impacts and to normalize structural and functional parameters of the kidneys. Clinical trials have shown that administration of exogenous melatonin with potent antioxidant, apoptosis-regulated and immunomodulatory effects is effective in patients with chronic kidney disease prone to prolonged inflammatory pressure and high levels of oxidative stress, which leads to degradation of renal tissue and deterioration of its functional state. The data of our own researches indicating violation of production and the cir-cadian rhythm of melatonin secretion in children with chronic kidney disease, progressing against the background of obstructive chronic pyelonephritis, are provided. Peak values of urinary 6-sulfatoxymelatonin were measured. With increasing duration of microbial-inflammatory renal disease, the incidence of exacerbations, reduced functional parameters, we observed a decrease in nocturnal peak value of 6-sulfatoxymelatonin and increase in daily value. Perhaps, these changes can be regarded as one of the modifiable risk factors for the onset and progression of chronic kidney disease, which certainly needs further study and discussion.
Key words: chronic kidney disease, melatonin, the pineal gland.
