Эпидемиология рака ободочной кишки: обзор литературы Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

Эпидемиология рака ободочной кишки: обзор литературы

Лебедева Л.Н.1, 2*, Вальков М.Ю.1, 2, Асахин С.М.1, 2, Коротов Д.С. 1, Красильников А.В.1, 2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Архангельской области «Архангельский клинический онкологический диспансер»

^Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск)» Минздрава РФ

*автор, ответственный за переписку Лебедева Людмила Николаевна

Рабочий адрес: 163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер» +79214822622 lebedevaln2012@yandex.ru Вальков Михаил Юрьевич

163001 Архангельск, пр. Советских Космонавтов, 177-53 Телефон +79115545795 m.valkov66@gmail.com Асахин Сергей Михайлович

Рабочий адрес: 163061 г. Архангельск, пр. Троицкий, 51, ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» +79212442270 asakin@atknet.ru Коротов Дмитрий Сергеевич

Рабочий адрес: 163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер» +79095565632

kordm@mail.ru

Красильников Андрей Валентинович

Рабочий адрес: 163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер» +78182276470 directorkav@ gmail.com

Резюме

Предмет обзора - популяционные исследования по эпидемиологии и выживаемости рака ободочной кишки (РОК). Проведён анализ литературы по регистровой эпидемиологии РОК, изучены временные эпидемиологические модели РОК. Представлены данные эпидемиологических исследований по оценке факторов риска развития РОК. Анализ литературы показывает существенные различия в уровнях и динамике заболеваемости и смертности в различных географических регионах. Проанализированы данные опубликованных исследований по оценке выживаемости при РОК. Выживаемость при РОК, оцененная на популяционном уровне, варьирует в широких пределах между странами и в большинстве регионов имеет тенденцию роста. Обсуждены факторы, влияющие на популяционные тренды выживаемости при РОК.

Ключевые слова: рак ободочной кишки, эпидемиология, факторы риска, выживаемост ь

Epidemiology of colon cancer: overview.

Lebedeva LN 1 2; Valkov MY1, 2, MD, prof.; Asakhin SM1, 2, PhD; Krasilnikov AV1, 2, MD. Arkhangelsk Clinical Oncology Hospital, 163061 Obdodny canal av. 145A, Arkhangelsk, Russia

Northern State Medical University, 163000, Troitsky Ave, 51, Arkhangelsk, Russia

Abstract.

The subject of the overview is population-based studies on the epidemiology and survival of primary colon cancer (CC). An analysis of the publications on an epidemiology СС is performed. Three different epidemiological models of СС are described. Risk factors of CC are discussed. Analysis of the literature shows significant differences in the levels and dynamics of incidence and mortality in different geographical regions. Population-based evaluation of survival in CC is analyzed. Survival in CC, estimated at a population level, varies widely

between countries, and in most regions tends to grow up. Factors, affecting the population trends of survival CC are discussed.

Keywords: colon cancer, epidemiology, risk factors, survival

Оглавление

Резюме

Введение

1. Канцер-регистры

2. Заболеваемость и смертность

2.1. Эпидемиологические модели РОК 2.1 Структура заболеваемости

2.1.1 Стадии

2.1.2 Возраст

2.1.3 Пол

2.1.4 Локализация опухоли

2.1.5 Морфология опухоли

2.1.6 Место жительства

2.3 Факторы риска заболеваемости раком ободочной кишки 2.3.1 Диета

2.3.1.1 Мясо и рыба

2.3.1.2 Пищевые волокна

2.3.1.3 Фрукты и овощи

2.3.1.4 Жиры

2.3.1.5 Молочные продукты

2.3.1.6 Сахар

2.3.1.7 Фолиевая кислота и селен

2.3.1.8 Витамины В6 и В12

2.3.1.9 Кальций и Витамин D 2.3.2. Ожирение

2.3.3 Рост

2.3.4 Физическая активность

2.3.5 Алкоголь и табак

2.3.6 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

2.3.7 Статины

2.3.8 Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) и оральные контрацептивы (ОК)

2.3.9 Другие заболевания

2.3.10 Иммунная система.

2.3.11 Рак в анамнезе.

2.3.12 Ионизирующее излучение

2.3.13 Семейный анамнез

2.3.14 Профессиональные загрязнения

3 Популяционная оценка выживаемости при раке ободочной кишки

3.1 Динамика выживаемости

3.2 Факторы прогноза выживаемости Заключение

Список литературы

Введение

Рак ободочной кишки (РОК) является одним из самых распространённых онкологических заболеваний. В мировой структуре заболеваемости и смертности вместе с раком прямой кишки он занимает 3 и 4 места, соответственно (Globocan 2012).

Международная классификация болезней ВОЗ 10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра, 2007) версии кодирует РОК по топографии (табл. 1); морфологическая кодировка содержится в Международной классификации болезней в онкологии ВОЗ 3 версии (табл. 2) (International classification of diseases of oncology-3, ICD-O-3 2011).

Таблица 1.

Топографические разновидности РОК согласно ICD0-3.

№ п/п Анатомические области и отделы код

1 Слепая кишка С18.0

2 Червеобразный отросток С18.1

3 Восходящая ободочная кишка С18.2

4 Печеночный изгиб ободочной кишки С18.3

5 Поперечная ободочная кишка С18.4

6 Селезеночный изгиб ободочной кишки С18.5

7 Нисходящая ободочная кишка С18.6

8 Сигмовидная кишка С18.7

9 Поражение ободочной кишки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций С18.8

10 ЗНО ободочной кишки неуточненной локализации С18.9

Таблица 2.

Гистологические типы РОК согласно ICD0-3.

№ п/п Код Название

Неклассифицированные опухоли

1. 8000/3 Новообразование, злокачественное

2. 8001/3 Опухолевые клетки, злокачественные

3. 8010/3 Рак БДХ

4. 8020/3 Недифференцированный рак БДХ

5. 8044/3 Мелкоклеточный рак промежуточно-клеточный

Плоскоклеточные новообразования

6. 8070/3 Плоскоклеточный рак БДХ

7. 8071/3 Плоскоклеточный рак ороговевающий БДХ

Переходно-клеточный рак

8. 8120/3 Переходно-клеточный рак БДХ

Аденокарциномы

9. 8140/3 Аденокарцинома БДХ

10. 8141/3 Скиррозная аденокарцинома

11. 8145/3 Рак, диффузный тип

12. 8210/3 Аденокарцинома в аденоматозном полипе

13. 8211/3 Тубулярная аденокарцинома

14. 8220/3 Аденокарцинома в аденоматозных полипах толстой кишки

15. 8230/3 Солидный рак БДУ

16. 8231/3 Carcinoma simplex

17. 8251/3 Альвеолярная аденокарцинома

18. 8260/3 Папиллярная аденокарцинома БДУ

19. 8261/3 Аденокарцинома в ворсинчатой аденоме

20. 8263/3 Аденокарцинома в тубулярно-ворсинчатой аденоме

21. 8310/3 Светлоклеточная аденокарцинома БДХ Карциноидные опухоли

22. 8240/3 Карциноидная опухоль, БДХ

23. 8241/3 Карциноид аргентафинный злокачественный

24. 8244/3 Смешанноклеточный карциноид Кистозные, муцинозные и серозные новообразования

25. 8480/3 Муцинозная аденокарцинома

26. 8490/3 Перстневидно-клеточный рак Сложные эпителиальные новообразования

27. 8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак

Несмотря на довольно значительное разнообразие гистологических вариантов РОК, доминирующим морфологическим паттерном этого рака является аденокарцинома различной степени злокачественности, составляющая более 90% всех случаев. Редкими вариантами РОК являются опухоли плоскоклеточного строения, карциноиды, а также опухоли неэпителиального происхождения. Предмет данного обзора - популяционные исследования по эпидемиологии злокачественных эпителиальных опухолей - рака ободочной кишки.

1. Канцер-регистры

Сбор данных о заболеваемости и смертности от РОК, как и от других злокачественных новообразований, в России проводится главным образом на основании анализа учётных статистических форм № 7 «Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями», где сведения представляются для всего населения региона, а также с разбивкой по полу, возрастным группам и месту проживания. Более тонкий анализ, например, с учётом двух и более признаков, различных гистологических вариантов,

локализации опухоли в пределах анатомической области на основании этой статистической формы невозможен.

Подобный эпидемиологический анализ возможен только на основании данных популяционных регистров - системы персонального учёта больных с момента первичной диагностики злокачественной опухоли до смерти (Качанов и др., 2009). Данные о случаях рака собираются из популяционных раковых регистров во всем мире, это даёт возможность оценить глобальные эпидемиологические тренды и сравнить уровни заболеваемости и выживаемости между странами (Ferlay et al., 2010). Раковые регистры играют ключевую роль в борьбе со злокачественными опухолями. Их данные являются основным источником не только для эпидемиологических исследований, но и для планирования и оценки медицинских услуг, профилактики, диагностики и лечения онкологических заболеваний (Diaz et al., 2009).

По территориальному охвату регистры могут быть региональными, национальными (Cancer registry of Norway, 2013; Scottish bowel screening programme, 2013), глобальными (Ferlay et al., 2010; Nordcan, 2013).

Исследования эпидемиологии и выживаемости при РОК на популяционном уровне проводились в Финляндии, Швеции, Норвегии, Дании, Нидерландах, Великобритании, Польше, Шотландии, США, в развивающихся странах (Berrino et al., 2003, Berrino et al., 2007, Diaz et al., 2009, Ferlay et al, 2010). В России такие исследования единичны (Мерабишвили, 2006, Лебедева с др., 2014а, Лебедева и др., 2014б). Ряд популяционных исследований сфокусирован на сравнении уровней выживаемости при РОК не только между территориями, но и в различные календарные (временные) периоды. Так, в недавно опубликованном анализе Concord-2 при существенной разнице в 5-летней относительной выживаемости при РОК между странами (28-75%), отмечены положительные сдвиги в выживаемости в 2005-2009 гг. по сравнению с более ранними временными периодами (Allemani et al., 2014). Предполагается, что эти сдвиги отражают улучшение как ранней

диагностики и скрининга, так и лечения РОК. Другими направлениями популяционного анализа по данным раковых регистров являются оценка эффективности изменений в практике диагностики и лечения злокачественных опухолей, изучение отклика на введение государственных и региональных программ в здравоохранении.

2. Заболеваемость и смертность

2.1 Эпидемиологические модели РОК

Заболеваемость и распространённость РОК варьируют в широких пределах: от 2-5 случаев на 100000 населения в странах Африки и Азии до 40-45 на 100000 населения в Западной Европе и США (Curado et al., 2007; Haggar, Boushey, 2009; Vaktskjold et al., 2005). Во всем мире ежегодно регистрируется около 400 000 случаев смерти от рака ободочной кишки (Boyle, Langman, 2005; Haggar, Boushey, 2009), что делает РОК четвертой по частоте причиной смерти от раковых заболеваний (Curado et al., 2007; Janout, Kollárová, 2005 Ferlay et al., 2004). При этом если в Северной Америке, Новой Зеландии, Австралии и Западной Европе смертность от РОК у мужчин и женщин значительно сократилась (Boyle, Ferlay, 2005; Haggar, Boushey, 2009), то в некоторых странах Восточной Европы она каждые 5 лет увеличивается на 5-15% (Janout, Kollárová, 2005). Пожизненный риск развития рака толстого кишечника в США составляет примерно один из 20 (5%) и варьирует в зависимости от индивидуальных факторов риска (American Cancer Society, 2010).

В России заболеваемость РОК у лиц обоих полов в России составляет 20 случаев на 100 000 населения, смертность - 13 на 100 000 населения. За последние 20 лет эта опухоль переместилась в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации с шестого на третье место, после рака лёгкого (26,5%) и желудка (14,2%) (Каприн и др., 2014). Мужчины заболевают РОК в 1.5 раза реже, чем женщины. В

структуре смертности от злокачественных новообразований на долю РОК приходится 4,3% у мужчин и 7,9% у женщин. Соотношение заболеваемости и смертности в России держится на уровне 1:0,7, что выше, чем в развитых странах. Данное обстоятельство обусловлено главным образом тем, что при первичном обращении пациентов к врачу распространённые формы рака (III-IV стадии) устанавливают у 71,4% больных РОК (Каприн и др., 2014).

Различается динамика уровней заболеваемости. Если в зонах исторически высокого риска (США, Новая Зеландия, Канада) показатели заболеваемости РОК стабилизируются или снижаются, то в Японии, Корее, Китае и странах Европы (Словакия, Словения, Чехия, Испания), где ещё недавно риск заболеть РОК был сравнительно невысок (Jemal et al., 2010), она стремительно растёт. Начинающуюся с середины 1990-х годов тенденцию расхождения между возрастающей заболеваемостью и снижающейся смертностью в развитых странах объясняют улучшением диагностики вследствие увеличения доступа к эндоскопической колоноскопии, в том числе в рамках популяционного скрининга (Jemal et al., 2010), и положительными сдвигами в лечении (López-Abente et al.,2010). Однако в странах с ограниченными ресурсами и инфраструктурой здравоохранения, в том числе Мексике, Бразилии, Центральной и Южной Америке, Румынии, России и в Восточной Европе (Jemal et al., 2010), уровень смертности продолжает существенно расти.

Показатели заболеваемости РОК ниже всего в Африке, Южной и Центральной Азии, Южной Америке. В этих экономически развивающихся регионах мира низкие показатели заболеваемости и смертности от РОК могут отражать низкую распространенность известных факторов риска. В то же время, главной причиной низких уровней заболеваемости следует считать низкую ожидаемую продолжительность жизни: население не «доживает» до своего колоректального рака, поскольку наиболее инцидентным он становится среди старших возрастных групп (Лебедева, 2014а, (Bowel screening Wales, 2013; Midgley, Kerr, 1999; NHS screening programme. 2013; Northern

Ireland bowel screening programme, 2013; Scottish bowel screening programme, 2013). Необходимость внедрения скрининговых программ РОК в экономически развивающихся странах Азии, Южной Америки и Африки ставится под сомнение, учитывая низкие показатели заболеваемости и смертности, существенное бремя инфекционных заболеваний, и ограниченные ресурсы в этих областях (Global cancer. Facts & figures-2008, Melissa M.).

В России стандартизованные показатели заболеваемости на 100 000 мужского и женского населения увеличились с 13,0 до 15,8, и с 10,8 до 12,7 в 2000 и 2010 годах, соответственно. Менее существенно увеличились за указанный период и соответствующие стандартизованные показатели смертности: с 9,3 до 10,2 для мужчин и с 7,2 до 7,5 для женщин (Каприн и др., 2014). Стандартизованный показатель заболеваемости в 2000-2010 гг. в Архангельской области вырос с 14,2 до 17,9 на 100000, а смертности - с 4,5 до 12,5. При этом заболеваемость РОК за анализируемый период значимо возрастала и у женщин, и у мужчин, составив в 2000 и 2010 гг. 21,3 и 28,8 на 100 000 женского и 13,9 и 22,2 на 100 000 мужского населения (грубые показатели), 13,8 и 16,1 у женщин и 16,3 и 23,3 у мужчин (стандартизованные показатели) (Лебедева и др., 2014б).

В США заболеваемость РОК (грубый показатель) в 2003-2007 годы у мужчин была зарегистрирована на уровне 57,2 случаев, у женщин - 42,5 на 100 000 населения, смертность - 21,2 и 14,9 соответственно (Colorectal cancer facts & figures 2011-2013, 2014), что характеризует значительно более высокий, чем, например, в России, уровень заболеваемости. В течение последних десятилетий уровни заболеваемости и смертности при РОК в США снижаются и становится все более значимым, в 3-3,5 раза, разрыв между показателями заболеваемости и смертности (Colorectal cancer facts & figures 2011-2013, 2014).

Таким образом, можно выделить три модели динамики заболеваемости и смертности при РОК:

1. Западная - характеризуется высоким, но стабильным, либо снижающимся уровнем заболеваемости, снижающимся уровнем смертности, большим разрывом между уровнями заболеваемости и смертности. Это модель, характерная для экономически развитых стран.

2. Восточно-Европейская, характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности, при этом оба этих показателя растут и их значения мало отличаются друг от друга. Это модель, представленная в странах с довольно высокой ожидаемой продолжительностью жизни населения, но ограниченными ресурсами и инфраструктурой здравоохранения.

3. Характерная для стран с низким и очень низким уровнем экономики -отличается низким уровнем и заболеваемости, и смертности. При этом оба показателя практически идентичны по значению. Низкие уровни заболеваемости в этих странах обусловлены, главным образом, двумя факторами: низкой ожидаемой продолжительностью жизни и преобладанием растительных продуктов в диете.

2.2 Структура заболеваемости

2.2.1 Стадия

По данным исследования на базе данных SEER-Medicare (Altekruse et al., 2010), локализованные стадии выявлялись у 36-42%, регионарные метастазы у 34-41% и отдалённые метастазы у 17-25% больных в зависимости от пола и расы.

В Архангельской области в 2000-2010 гг. в структуре распределения РОК по исходной распространённости стадии I, II, III и IV были установлены у 6,0%, 42,9%, 16,9% и 28,3% больных соответственно. В 5,9% стадия была неизвестна. При этом опухоли T3-4N0-xM0, по классификации TNM 6 версии, относящиеся к 2 стадии, встречались у 597

(18,3%) больных. Доля вновь выявленных больных РОК I и IV стадий, определения которых не претерпели изменений в версиях TNM в начале текущего тысячелетия, может косвенно отражать состояние организации онкологической службы. За анализируемый период пропорция среди вновь выявленных опухолей 4 стадии (=запущенность) оставалась практически неизменной, а 1 стадии (=ранняя выявляемость) слабо возрастала (Лебедева и др., 2014а).

Учитывая существенные различия в относительной 5-летней выживаемости при РОК между США и Россией (Архангельская область) - 64,7% против 40,6% (Allemani, 2014), большая пропорция локализованных опухолей в популяции больных РОК в АО может быть связано с их недообследованностью и значительно более редким использованием хирургического лечения, способного адекватно оценить регионарную распространённость опухоли (Лебедева 2015).

Возраст

Возраст является главным фактором риска заболеть РОК. По данным исследования на базе данных SEER-Medicare, средний возраст пациентов с диагнозом РОК с 1992 по 2000 гг. с годами увеличивался (Lang et al., 2009). В США вероятность развития инвазивного РОК у лиц в возрасте от 40 до 59 лет составляет 1 к 110 для мужчин и 1 к 139 для женщин. У лиц в возрасте старше 70 лет заболеваемость увеличивается до 1 к 22 для мужчин и 1 к 24 для женщин. Заболеваемость РОК в США у населения старше 50 лет в 15 раз выше, чем в возрасте 20-49 лет (American cancer society, 2013). В Великобритании в период между 2008 и 2010 годами 73% случаев РОК были диагностированы у людей в возрасте 65 лет и старше. Коэффициенты заболеваемости резко возрастают после 50-летнего возраста, самые высокие показатели в возрастной группе 85 + (Bowel screening Wales, 2013; Midgley, Kerr, 1999; NHS screening programme. 2013; Northern Ireland bowel screening programme, 2013; Scottish bowel screening programme, 2013).

По данным Архангельского областного канцер-регистра (АОКР) в 2000-2010 гг. средний возраст больных составил 68,5 (размах от 16 до 98) лет, медианное значение 70 лет, риск заболеть РОК становится существенным после 40-49 лет. При этом возрастание указанного параметра происходит прогрессивно. Так, если в возрастной подгруппе 40-49 лет заболеваемость на 100 000 населения составляет 5,5 и 8,1, то в подгруппах 50-59, 60-69 лет - 26,2 и 26,4, 73,3 и 65,4 для мужской и женской популяции соответственно (Лебедева и др., 2014а). Средний возраст пациентов РОК в России составляет 66,5-67,8 лет (Каприн и др., 2014).

2.1.2 Пол

В Великобритании РОК у пациентов в возрасте 45 лет и старше значительно чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и эта разница является наибольшей в возрасте от 65 до 74, когда соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет примерно 17:10. В возрасте 85 + соотношение уровней заболеваемости мужчины: женщины уменьшается примерно до 15:10 (Bowel screening Wales, 2013; Brenner et al., 2013; Helm et al., 2003; Northern Ireland bowel screening programme, 2013; Scottish bowel screening programme, 2013). По данным исследования SEER-Medicare, среди пожилых пациентов с диагнозом РОК с 1992 по 2000 гг. с годами также зарегистрировано увеличение доли женщин (Lang et al., 2009). В 2010 году было 40695 новых случаев рака кишечника в Великобритании: 22 834 (56%) у мужчин и 17 861 (44%) у женщин, что даёт соотношение мужчин и женщин 13:10 (ISD Scotland, 2013; The office for national statistics, 2014; The Welsh cancer intelligence and surveillance unit, 2014). В Дании в 2004-2009 гг. в 51,5% случаев РОК был выявлен у женщин, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составлял 74 года (Nordcan, 2013).

Но это, главным образом, обусловлено генеральными популяционными различиями: общая продолжительность жизни женщин выше, чем у мужчин. Поэтому при

стандартизации по возрасту, показатели заболеваемости РОК у мужчин остаются более высокими, чем у женщин. Так, в 2008 году стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости в США составляли 34,1 на 100000 мужчин и 25,0 на 100000 женщин (Boyle, Langman, 2000). В Западной Европе заболеваемость РОК мужчин также превышает таковую у женщин, стандартизированный по возрасту показатель у мужчин колеблется от 27,6 на 100000 в Финляндии до 60,7 на 100000 в Чехии (Ferlay et al., 2010).

По данным нашего популяционного исследования в Архангельской области в 20002010 гг. в популяции старше 70 лет заболеваемость мужчин в анализируемой когорте значительно превышала таковую у женщин - 190,3 и 142,3 на 100 000 населения, соответственно (Лебедева и др., 2014а). При этом в абсолютных цифрах доля заболевших мужчин была в два раза меньше, потому что, по данным Архангельского статистического бюро (Архангельскстат, 2015), соотношение мужчин и женщин этого возраста составляет 3:7.

2.1.4 Локализация опухоли

К правым отделам ободочной кишки относятся слепая, восходящая, поперечно-ободочная кишка и печеночный изгиб, к левым - селезеночный изгиб, нисходящая, сигмовидная кишка. Существуют клинические и прогностические различия между опухолями левой и правой части кишечника.

По данным литературы, РОК диагностируется в левой части кишечника чаще, чем в правой. В Великобритании в 2007 - 2009 годы около 60% опухолей кишечника были диагностированы в нисходящей ободочной кишке, сигмовидной кишке, ректосигмоидном соединении, прямой кишке и анусе (ISD Scotland, 2013; The office for national statistics, 2014; The Welsh cancer intelligence and surveillance unit, 2014). По другим данным, дистальные отделы толстой кишки поражаются в 70% всех случаев (Lang et al., 2009).

По данным исследования на основе данных АОКР в АО в 2000-2010 гг. диагноз рака сигмовидной (С18.7), слепой (С18.0), восходящей (С18.2), поперечно-ободочной кишки (С18.4), нисходящей ободочной (С18.6), неуточненной локализации (С18.9), селезеночного изгиба (С18.5), печеночного изгиба (С18.3), более одной локализации (С18.8), червеобразного отростка (С18.1), был установлен в 42,7, 12,7, 10,2 и 8,8, 7,8 5,5, 5,3, 5,1, 1, 0,9% всех случаев злокачественного новообразования ободочной кишки, соответственно, или 37,7% опухолей правой и 62,3% - левой половины толстого кишечника (Лебедева и др., 2014а).

2.1.5 Морфология опухоли

Большинство, до 90%, случаев рака толстого кишечника составляют аденокарциномы, происходящие в основном из аденоматозных полипов (аденом) (Mogoanta et al.,2014). Последние являются доброкачественными опухолями, которые развиваются из нормальных клеток слизистой оболочки толстой кишки и присутствуют примерно у трети населения Европы и США (Midgley, Kerr, 1999).

Доля слизеобразующих опухолей, характеризующихся агрессивным течением, составляет 6-19% (Fleming et al., 2012). Описана более высокая частота муцинозных гистотипов для проксимальных опухолей толстой кишки (Fleming et al., 2012; Leopoldo et al., 2008). В когорте АОКР в 2000-2010 гг. слизеобразующие опухоли были выявлены в 2,4% случаев. Это значительно меньше по сравнению с другими опубликованными данными (Лебедева и др., 2014а).

2.1.6 Место жительства

По данным нашего исследования в Архангельской области в 2000-2010 гг., риск заболеть РОК был ниже у жителей сельских местностей. Уровни заболеваемости у жителей городов и сельской местности, стандартизованные по возрасту (мировой

стандарт) составили в 2000 и 2010 гг. 19,5 и 23,6, 4,6 и 7,7 на 100 000 населения, соответственно (Лебедева и др., 2014а). Наши данные согласуются с данными регистровых исследований из Индии и Аргентины (Diaz et al., 2009, Javid et al., 2011). Вероятно, жители городов подвержены более высокому риску РОК вследствие большей подверженности факторам риска, включающим «западный» тип диеты, и вероятности дожить до более пожилого возраста.

Но в развитых странах эти различия не столь существенны: так, заболеваемость РОК в США выше в сельской местности по сравнению с городским (Kinney et al., 2006). По другим данным, чернокожие мужчины, проживающие в городах, имеют более высокий риск развития колоректального рака, чем таковые из сельской местности (Coughlin et al., 2006). Кроме того, в США в сельской местности РОК чаще выявляется на более поздней стадии (Sankaranarayanan et al., 2009), что характеризует меньшую доступность медицинской помощи у селян.

2.2 Факторы риска заболеваемости раком ободочной кишки

Эксперты полагают, что около 57% случаев рака кишечника у мужчин и 52% у женщин в Великобритании связаны с образом жизни и факторами окружающей среды (Parkin et al., 2011).

Заболеваемость раком кишечника, как правило, выше в группах населения, придерживающегося диеты «западного» типа, western diet. В этих группах населения, как правило, много людей с избыточным весом и ожирением, часто это сопровождается низким уровнем физической активности (Magalhaes et al., 2012).

В Испании (Lopez-Abente et al., 2010) и других странах Южной и Восточной Европы (Center et al., 2009) наблюдается рост заболеваемости РОК. Исследователи связывают это с изменением пищевых привычек населения, в том числе более высоким уровнем потребления сахара и красного и обработанного мяса, снижением потребления

пищевых волокон (Garcia-Closas et al.,2001), а также снижением физической активности. Анализ главных факторов, способных оказать влияние на заболеваемость РОК, был проведен в нескольких эпидемиологических исследованиях.

2.3.1 Диета

2.3.1.1 Мясо и рыба

Имеются убедительные и непротиворечивые доказательства того, что употребление красного и обработанного мяса увеличивает риск развития рака кишечника. Необходимо выяснить, снижает ли потребление рыбы (и каких сортов) развитие РОК. В большинстве исследований красным мясом называется говядина, телятина, свинина, баранина и мясо ягненка (свежее или замороженное), обработанным - мясо, сохранённое любым другим способом: ветчина, бекон, сосиски, паштеты и мясные консервы.

По крайней мере, четыре метаанализа показали на 17-30% повышенный риск рака кишечника в связи с потреблением 100-120 г/день красного мяса и 9-50% повышенный риск развития РОК при потреблении 25-50 г/день обработанного мяса (Chan et al., 2011, Larsson, Wolk, 2006, Norat et al., 2002, Sandhu et al., 2001). По оценкам 2011 года, около 21% рака кишечника в Великобритании в 2010 году были связаны с потреблением красного и обработанного мяса (Parkin, 2010).

Вероятно, существует допустимый порог риска потребления мясных продуктов. Так, совокупный анализ исследований случай-контроль в Великобритании не привел к обнаружению влияния потребления 50 г/день красного или обработанного мяса на риск рака кишечника, но количество участников было сравнительно небольшим (менее 600 больных раком кишечника среди «случаев»), а количество потребляемого мяса было относительно небольшим (Spencer et al., 2012).

Мета-анализ 2007 года показал 3-процентное снижение заболеваемости РОК на каждые 100 г употребляемой в пищу рыбы в неделю (данные статистически незначимы)

(Geelen et al., 2007). Мета-анализ 2ОО9 года (Huxley et al., 2009) и более поздние большие когортные исследования в Японии (Sugawara et al., 2009) и Америке (Daniel et al., 2011) не нашли никакой связи между потреблением рыбы и заболеваемостью РОК. Таким образом, защитное влияние «рыбной» диеты пока не доказано, но её, по крайней мере, можно считать безопасной в отношении риска рака прямой и ободочной кишки.

2.3.1.2 Пищевые волокна

В последние несколько лет появились убедительные доказательства защитного эффекта пищевых волокон. Исследования показывают, что потребление пищевых волокон (в частности, хлопьев и цельных зёрен) снижает риск развития РОК (World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Researc, 2011).

Мета-анализ 25 проспективных исследований 2О11 года с участием почти двух миллионов участников показал, что риск заболеть РОК снижался на 1О% на каждые потребляемые 1О г/день пищевых волокон (Aune et al., 2011). Было подсчитано, что около 12% случаев РОК в Великобритании в 2О1О году были связаны с тем, что люди едят меньше, чем 23 г/день пищевых волокон (Parkin, Boyd, 2011a).

При потреблении 9О г/день цельного зерна выявлено снижение риска развития РОК примерно на 2О% (Parkin, Boyd, 2011a).

2.3.1.3 Фрукты и овощи

Имеются противоречивые данные о связи между потреблением некрахмалистых овощей и фруктов и снижением риска развития РОК (World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research, 2011, Park, Boyd, 2011a).

В мета-анализе были обобщены данные о более чем 1,5 млн. человек. Он показал, что риск развития РОК уменьшается на 2% на каждые 1ОО г/день употребляемых овощей (Aune et al., 2011). Этот анализ также показал, что увеличение потребления фруктов или

овощей с очень низкого уровня до примерно 100-200 г/день приводит к снижению риска развития РОК примерно на 10%. Но дальнейшее увеличение суточного количества потребляемых овощей и фруктов не снижает риск развития РОК.

В недавнем систематическом обзоре был сделан вывод о том, что существует "весьма ограниченное количество достоверных доказательств связи между потреблением чеснока и снижением риска развития РОК" (Kim, Kwon, 2009). Однако в другом, более раннем обзоре, сделан вывод, основанный на результатах рандомизированных контролируемых исследований на больных РОК и животных (Ngo, et al., 2007) о том, что чеснок, возможно, защищает от возникновения РОК. Эти эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что употребление 5-6 зубчиков сырого или вареного чеснока в неделю снижает риск развития РОК примерно на 30%.

2.3.1.4 Жир

Уровень жира в рационе питания, вероятно, не оказывает влияния на риск развития РОК, хотя продукты с высоким содержанием жиров (например, мясо) и последствия их избыточного потребления (например, ожирение) связаны с повышенным риском развития рака кишечника. В мета-анализе 2011 года с использованием данных о более чем 450000 участников, не найдено независимой связи между применением пищевых жиров и уровнем заболеваемости РОК (Liu et al., 2011).

2.3.1.5 Молочные продукты

Данные свидетельствуют, что потребление молока приводит к снижению риска развития РОК, но потребление сыра может увеличить его.

Систематический анализ объединённых данных от почти 1,2 млн больных РОК в когортных сериях и исследованиях случай-контроль показал, что риск развития рака был сокращен на 16% при потреблении до 400 г/день общей молочной продукции (Aune et al.,

2012). При этом снижение риска развития РОК в целом наблюдалось лишь при уровне потребления молочных продуктов более 100 г/день. Потребление 200 г молока в день было связано с девятипроцентным снижением риска развития РОК. При потреблении 500800 сутки молока, риск заболеть раком кишечника снижается на 20-30% (Cho et al., 2004).

Недавнее когортное исследование с более 45 000 итальянских участников (около 200 из которых имели диагноз РОК) показало, что при потреблении в среднем 65 г/день для мужчин и 98 г/день для женщин йогурта снижается риск развития РОК на 53% у мужчин и 31% у женщин (Pala et al., 2011).

2.3.1.6 Сахар

В двух мета-анализах была изучена связь между потреблением сахара и риском развития РОК с помощью измерения гликемического индекса или гликемической нагрузки (Gnagnarella et al., 2008, Mulholland et al, 2009). Эти анализы были аналогичными по дизайну. Однако в одном исследовании было обнаружено увеличение риска развития рака на 18-26% для группы высокого уровня потребления сахара по сравнению с низким (Gnagnarella et al., 2008), в то время как во втором связь между потреблением сахара и риском развития РОК не была обнаружена (Mulholland et al, 2009). В более позднем анализе, где изучалось влияние сахаросодержащих газированных напитков, не выявлено влияния на заболеваемость РОК (Zhang et al., 2010).

2.3.1.7 Фолиевая кислота и селен

Селен может быть получен человеком из продуктов питания (в частности, из бразильских орехов) и пищевых добавок. Доказательства его влияния на риск развития рака кишечника являются неоднозначными. В 2011 был проведен мета-анализ, в котором на 27 исследованиях показано, что высокое потребление фолиевой кислоты (диетическое плюс добавки) было связано с 15-процентным снижением риска развития РОК. Однако

эффект был значимым только для исследований случай-контроль, и не был значительным в когортных исследованиях пищевых фолатов (Kennedy et al., 2011)

И, наоборот, в 2010 году был проведен систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований, в которых не было выявлено существенного влияния фолиевой кислоты на риск развития РОК (Cooper et al., 2010). В 2005 году был проведен мета-анализ, который показал 25%-е снижение риска развития РОК при высоком потреблении фолиевой кислоты (Sanjoaquin et al., 2005).

В мета-анализ 2009 года, включавшем три исследования, не обнаружено эффекта от приема препаратов фолиевой кислоты в течение менее трёх лет, но более длительный приём этих препаратов приводил к повышению риска развития предраковых аденом кишечника и РОК на 35% (Fife et al., 2009). Большое исследование дизайна случай-контроль выявило значительное увеличение риска развития рака кишечника у людей с более высоким уровнем циркулирующей фолиевой кислоты (Guelpen et al., 2006). Некоторые эксперты предположили, что фолиевая кислота играет двоякую роль в развитии РОК, в которой умеренное потребление фолиевой кислоты до развития предраковых опухолей снижает риск развития аденомы, но повышенная доза фолиевой кислоты после образования аденомы повышает риск развития РОК (Hubner, Houlston, 2009).

Эти предположения базируются на неоднозначных данных из других эпидемиологических исследований. В обзоре, посвящённом анализу когортных исследований по химиопрофилактике РОК, не найдено никакого существенного влияния фолиевой кислоты по сравнению с плацебо на развитие рецидивов аденомы или увеличение заболеваемости аденомой (Cooper et al., 2010). Однако в опубликованном годом позднее крупном проспективном исследовании показано снижение риска развития РОК на 31% для людей с высоким потреблением фолиевой кислоты в период 12-16 лет до постановки диагноза, но отсутствие эффекта от потребления ее в более недавнем прошлом

(Lee et al., 2011). Также недавнее крупное когортное исследование из США, оценивавшее отклик на введение рекомендаций по употреблению зерновых продуктов, как источников фолиевой кислоты, показало, что потребление этого витамина в высоких дозах в течение 8,5 лет было связано со снижением риска развития РОК (Gibson et al., 2011).

В 2011 году мета-анализ показал, что у мужчин с наиболее высокой концентрацией селена в крови на 32% ниже риск возникновения РОК по сравнению с мужчинами с низкой его концентрацией, но не обнаружил такой связи у женщин (Takata et al., 2011). В систематическом обзоре 2004 года эта ассоциация подтверждена для обоих полов (Jacobs et al., 2004). Однако, по крайней мере три других недавних обзора не привели к выявлению существенного влияния селена на риск развития РОК (Cooper et al., 2010, Dennert et al., 2011, Papaioannou et al., 2011).

2.3.1.8 Витамины В6 и В12

Исследования о связи витамина B6 и риском развития РОК только набирают обороты в последние годы, но есть первые доказательства, что витамин B6 может снижать риск развития РОК.

В 2010 году систематический обзор с более 5000 случаев РОК обнаружил, что риск развития РОК уменьшается почти вдвое с увеличением каждой 100 пмоль/мл активной формы витамина В6 в крови, хотя не было выявлено никакого существенного уменьшения рисков при высоком потреблении витамина В6 с пищей и/или с добавками (Larsson et al, 2010).

Между уровнем витамина В12 и риском развития РОК никакой связи установлено не было (Eussen et al., 2010, Key et al., 2011, Le Marchand et al., 2011).

2.3.1.9 Кальций и Витамин D

Кальций и витамин D совместно снижают риск развития РОК, однако имеющиеся доказательства свидетельствуют о том, что кальций в одиночку практически не влияет на риск развития РОК, поскольку витамин D необходим для адекватного усвоения кальция.

Два мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), опубликованных в 2010 году, выявили, что употребление биологически активных добавок, содержащих кальций, не влияло на риск развития РОК и аденом населения в целом (Cooper et al., 2010, Carroll et al., 2010). Но было обнаружено снижение риска развития рецидива аденомы у людей с уже установленной аденомой кишечника в анамнезе на 18-20%. Обзор Cochrane в 2010 году не показал взаимосвязи между приемом пищевых добавок с кальцием и риском развития РОК, поскольку количество исследований было мало, но риск развития рецидива аденома снижался на 26% (Weingarten et al., 2008).

Мета-анализ когортных исследований показал, что при высоком уровне потребления кальция (из пищевых продуктов и добавок) снижался риск развития РОК на 22%. Этот обзор показал, что потребление добавочного кальция только с пищей давало меньший эффект, риск развития РОК снижался на 14% (Cho et al., 2004).

В крупном РКИ, где исследовалась связь между потреблением витамина D, кальция и риском развития РОК, выявлено снижение риска развития РОК только для лиц с относительно высоким потреблением обоих веществ (Wactawski-Wende et al., 2006).

Витамин D необходим для нормального усвоения кальция, и многие когортные исследования случай-контроль изучали их взаимодействие, хотя в большинстве РКИ исследовался прием кальция без витамина D, что может объяснить различные результаты при проведении различных типов исследований. Влияние витамина D на состояние здоровья часто оценивается от уровня 25(OH)D, в виде которого циркулирует в крови витамин Д. Это наилучший вид витамина D, в котором мы получаем большую часть

витамина D при воздействии солнечных лучей, а не из пищевых продуктов или пищевых добавок.

В трёх мета-анализах исследовано влияние 25(OH)D на заболеваемость РОК и колоректальных аденом в 2010 и 2011 годах (Ma et al., 2011, Yin et al., 2011, Gandini et al., 2011). В одном из них было найдено, что при приеме больших доз витамина D риск развития РОК был на 12% ниже, чем при низком потреблении. И повышение уровня витамина D на каждые 10 нг/мл было связано с 26% снижением риска развития РОК (Ma et al., 2011). В другом было найдено снижение риска развития колоректальных аденом на 18% при увеличении 25(OH)D на каждые 20 нг/мл (Yin et al., 2011). В третьем было сообщено о меньшем снижении риска развития РОК - на 15% на каждые 10 нг/мл 25(OH)D (Gandini et al., 2011).

Итак, существуют убедительные доказательства того, что клетчатка защищает от развития РОК. Чеснок, молоко и кальций, вероятно, также оказывают защитное действие. Овощи, фрукты и витамин D могут способствовать снижению риска развития РОК, но данные недостаточны (World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research, 2013). Существуют убедительные доказательства того, что употребление красного и обработанного мяса увеличивает риск развития РОК. Возможно, потребление сыра и продуктов питания, содержащих железо, животные жиры и сахар может также увеличить риск, но данные недостаточны. В настоящее время остается неясным, влияет ли прием фолиевой кислоты, рыбы, и селена на риск развития РОК (World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research , 2011).

2.3.2 Ожирение

Ожирение связано с повышенным риском развития РОК, особенно у мужчин. Мета-анализы показывают, что риск развития РОК увеличивается на 24-30% на каждые 5

кг/м увеличения индекса массы тела (ИМТ) для мужчин (Harriss et al., 2009, Renehan et al., 2008, Larsson, Wolk, 2007). Риск РОК повышается на 23% и 53% у мужчин с избыточным весом (ИМТ 25-29,9 кг/м2) и ожирением (ИМТ 30 кг/м и более) (Moghaddam et al., 2007). У женщин данная связь также существует, но выражена слабее. Риск заболевания РОК увеличивается на 9-12% на каждые 5 кг/м повышения ИМТ (Harriss et al., 2009, Renehan et al., 2008, Larsson, Wolk, 2007, Moghaddam et al., 2007).

В эпидемиологических исследованиях оценивались также более простые измерения. Так, больший размер талии был связан с увеличением риска развития РОК у мужчин (увеличение риска развития РОК на 33% на каждые 10 см увеличения окружности талии) и женщин (на 16% на каждые 10 см). Увеличение соотношения объема талии и бедер давало такой же эффект у мужчин (увеличение риска развития РОК на 43% на каждые 0,1 единицы увеличения соотношения) и женщин (20% на каждые 0,1 единицы увеличения соотношения) (Larsson, Wolk, 2007).

Женский половой гормон эстроген может изменить связь между ИМТ и риском развития РОК у женщин, однако точный характер этой связи остается неясным. Некоторые исследования обнаружили, что избыточный вес связан с повышенным риском развития РОК среди женщин только в пременопаузе (Terry et al., 2001) или среди женщин в пременопаузе и постменопаузе, принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ), но не среди женщин в постменопаузе, не принимающих ЗГТ (Slattery et al., 2003).

Другие исследования, наоборот, свидетельствовали о повышении риска развития РОК с увеличением ИМТ или размера талии в постменопаузе у женщин, не принимающих ЗГТ (Moghaddam et al., 2007, Hoffmeister et al., 2007, Pischon et al., 2006).

По оценкам 2011 года, 13% РОК в Великобритании в 2010 году были связаны с избыточным весом или ожирением (Parkin, Boyd, 2011b). Риск развития рака кишечника на 33% выше у людей, которые страдают ожирением (индекс массы тела (ИМТ) более 30), по сравнению с людьми с нормальным весом (Ma et al., 2013).

Тем не менее, очевидно, что связь между РОК и ИМТ сильнее у мужчин, чем у женщин, ассоциация сильнее у женщин в пременопаузе, чем в постменопаузе (Ning et et al., 2010). Мета-анализ показал, что риск развития РОК у мужчин увеличивается на 10% с каждыми лишними 5 единицами ИМТ, полученных во взрослом возрасте, у женщин такой связи не выявлено (Chen et al., 2014). Риск развития аденом кишечника на 47% выше у людей с ожирением по сравнению с людьми с нормальным весом (Omata et al., 2013). Мета-анализы 2013 г. показали, что риск развития РОК выше на 33-41% людей с метаболическим синдромом (сочетание сахарного диабета, артериальной гипертензии и абдоминального ожирения) (Esposito, et al., 2013, Jinjuvadia et al., 2013).

2.3.3 Рост

Риск развития РОК увеличивается на 11% у женщины и 9% у мужчин с увеличением роста на каждые 5 см (Wiren et al., 2013).

2.3.4 Физическая активность

Три последних мета-анализа показывают, что у лиц с большой физической активностью риск развития РОК ниже (Huxley et al., 2009, Harriss et al., 2009, Wolin et al., 2009). У мужчин риск развития РОК может быть снижен до 19-28% при повышении физической активности, у женщин - на 11-32% (Huxley et al., 2009, Harriss et al., 2009, Wolin et al., 2009), риск развития аденомы ободочной кишки снижается до 16-30% (Wolin et al., 2011).

Было подсчитано, что более 5% случаев РОК в Великобритании были связаны с низкой физической активностью (выявлен у людей, имеющих менее 150 минут умеренной интенсивности физической активности в неделю) (Parkin, 2010a).

2.3.5 Алкоголь и табак

Даже умеренное потребление алкоголя увеличивает риск развития РОК. В систематическом обзоре из Великобритании было продемонстрировано увеличение риска развития РОК на 21% при употреблении 1,6-6,2 единиц алкоголя в день (1,6 единицы - это количество алкоголя меньше одного стандартного стакана красного вина или около 280 мл пива), по сравнению с непьющими или редко пьющими (Fedirko et al., 2011). Также обнаружено увеличение риска на 52% при потреблении 6,2 единиц (3 стаканов вина или 0,5 литра пива) или выше в день по сравнению с непьющими или редко пьющими. Показано увеличение на 7% риска на каждые 10 г/день (примерно 1 единица) потребляемого алкоголя (Fedirko et al., 2011). Подсчитано, что более 11% случаев РОК в Великобритании связаны с потреблением алкоголя (Parkin, 2011).

По данным четырех мета-анализов (Botteri et al., 2008, Huxley et al., 2009, Liang et al., 2009, Tsoi et al., 2009) и согласно отчету Международной ассоциации по исследованию рака (МАИР) от 2009 года (Secretan et al., 2009), курение связано с увеличением риска развития рака кишечника. Два мета-анализа, которые включали только проспективную когорту, показали, что курильщики сигарет имеют выше риск развития рака кишечника на 20-21% по сравнению с некурящими людьми (Huxley et al., 2009, Tsoi et al., 2009). Однако в двух других мета-анализах, в которые вошли некоторые исследования случай-контроль, этот эффект не был статистически значимым (Botteri et al., 2008, Liang et al., 2009).

В трех мета-анализах показано увеличение риска развития РОК на 17-25% у экс-курильщиков по сравнению с никогда некурившими (Botteri et al., 2008, Liang et al., 2009, Tsoi et al., 2009). В одном из мета-анализов выявлено увеличение риска развития РОК для бывших и нынешних курильщиков в сочетании (постоянных курильщиков) на 18% выше по сравнению с никогда не курившими (Botteri et al., 2008). В трех мета - анализах оценено влияние курения на риск развития РОК для мужчин и женщин отдельно, и найдено увеличение риска на 18-38 % для курящих мужчин, и незначительное увеличение

риска для курящих женщин (5-9%), по сравнению с никогда некурившими (Botteri et al., 2008, Huxley et al., 2009, Tsoi et al., 2009).

В четырех мета-анализах обнаружено, что риск развития РОК неуклонно растет с числом выкуриваемых за день сигарет: около 7-11% увеличение риска на каждые 10 сигарет (Botteri et al., 2008) и 18%-е увеличение при выкуривании 20 сигарет в день (Huxley et al., 2009, Liang et al., 2009) и количеством выкуриваемых сигарет в целом: увеличение риска примерно на 9 % на каждые 10 лет при выкуривании одной пачки в день (Liang et al., 2009).

Один мета-анализ показал, что риск развития РОК выше у людей, которые начали курить в более молодом возрасте (Liang et al., 2009). Риск развития аденоматозных полипов у курильщиков более чем в два раза выше по сравнению с никогда некурившими (Botteri et al., 2008). В исследовании, опубликованном в 2011 году, около 8 % случаев РОК в Великобритании в 2010 году были вызваны курением (Parkin, 2010b).

2.3.6 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Недавний анализ результатов двух рандомизированных исследований в Великобритании и Швеции показали, что применение низких доз аспирина (75 мг/сут) в течение от 1 до 8,6 лет приводит к снижению риска смерти от РОК на 39% (Rothwell et al., 2010). Это исследование и последующий метаанализ восьми рандомизированных исследований пришли к заключению, что повышение дозы аспирина более 75мг/сут не приводит к улучшению данного показателя (Rothwell et al., 2010, Rothwell et al., 2011). В другом метаанализе показано, что регулярный прием аспирина снижает риск от смерти от РОК на 42% (Algra, Rothwell, 2012).

Механизм действия НПВП при профилактике РОК полностью не известен, но считается, они, подавляя фермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), ингибируют рост полипов (Ricchi et al., 2003). Два рандомизированных исследования подтвердили, что аспирин

уменьшает риск развития колоректальной аденомы (Baron et al., 2003, Sandler et al., 2003). Однако, из-за известных побочных эффектов регулярного потребления аспирина (желудочно-кишечные кровотечения) в обоих исследованиях пришли к выводу, что было бы преждевременным рекомендовать широкое применение аспирина для профилактики РОК.

Имеются доказательства, что при генетической предрасположенности к наследственному неполипозному колоректальному раку (HNPCC), наследственному полипозу и язвенному колиту аспирин и другие противовоспалительные средства снижают риск развития данных заболеваний (Giovannucci, Wu, 2006).

2.3.7 Статины

Доказательства наличия связи приема статинов и изменением риска развития рака кишечника остаются неоднозначными. Мета-анализы и систематические обзоры показывают, что по данным групповых и рандомизированных исследований приём статинов для снижения уровня холестерина в крови не имеет существенного влияния на риск развития РОК (Bonovas et al., 2007, Boudreau et al., 2010, Browning, Martin, 2007). Однако один мета-анализ нашел небольшой защитный эффект статинов при РОК в исследованиях случай-контроль (Bonovas et al., 2007). Недавнее крупное когортное исследование США выявило уменьшение риск развития РОК на 21% у женщин в постменопаузе, принимающих статины в течение трех и более лет (Simon et al., 2012). Но в недавнем большом исследовании дизайна случай-контроль в Великобритании было обнаружено, что применение статинов в течение 4 лет и более, наоборот, было связано с 23% увеличение риском развития РОК (Vinogradova et al., 2011).

2.3.8 Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) и оральные контрацептивы (ОК)

В недавних исследованиях изучена связь между применением эстрогенов и их комбинации с прогестинами и РОК. Результаты оказались смешанными. Выявлено, что эстрогены не имеют никакого влияния на риск развития РОК (Anderson et al., 2004, Tsilidis et al., 2011). Но в одном исследовании «случай-контроль» (Csizmadi et al., 2004) и в другом крупном проспективном исследовании (Hildebrand et al., 2009) было выявлено значительное снижение риска. Комбинированная ЗГТ не влияет на риск развития РОК, что выявлено в двух больших когортных исследованиях (Hildebrand et al., 2009, Tsilidis et al., 2011). Также было показано, что риск развития РОК у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями существенно не уменьшается (Hulley et al., 2002).

Женщины, которые когда-либо использовали оральные контрацептивы, имеют на 19% более низкий риск развития РОК в соответствии с результатами мета-анализа 2009 года (Bosetti et al., 2009). Этот анализ также обнаружил тенденцию более сильного эффекта при более позднем использовании ОК, хотя этот вывод был основан на небольшом количестве исследований (Bosetti et al., 2009). Крупное когортное исследование выявило значительное снижение риска развития РОК при постоянном использовании ОК только для женщин в постменопаузе (Tsilidis et al., 2010). Однако в исследовании «случай-контроль» такого эффекта при использовании ОК не выявлено (Long et al., 2010).

2.3.9 Другие заболевания

Около 1% людей с аденомой более 20 мм в диаметре или аденомой с дисплазией высокой степени заболевают РОК в течение 4 лет после удаления аденомы (Martinez et al., 2009).

Риск развития распространенного РОК на 80% выше у людей, у которых при проведении первой в жизни колоноскопии выявлены полипы с низким уровнем риска, по

сравнению с людьми, не имеющими полипов при проведении первой в жизни колоноскопии (Hassan et al., 2014).

Мета-анализ 2013 г. показал, что риск развития РОК на 70% выше у людей с язвенным колитом или болезнью Крона по сравнению с общей популяцией (Lutgens et al., 2013). Риск развития РОК увеличивается пропорционально продолжительности этих заболеваний. Так, пациенты, которые имеют язвенный колит или болезнь Крона в течение 20 лет и более, имеют 5%-й риск развития РОК (Castaño-Milla et al., 2014, Lutgens et al., 2013).

Риск развития РОК увеличивается у больных с осложненным дивертикулитом, хотя неосложненный дивертикулит риска РОК не увеличивает, как показали мета-анализ и большое когортное исследование (Huang et al., 2013, Sharma et al., 2013). В мета-анализе продемонстрировано, что риск развития аденомы ободочной кишки увеличивается более чем в 2 раза при наличии желчных камней, но холецистэктомия не приводит к увеличению риска РОК (Chiong et al., 2012, Zhao et al., 2012).

В нескольких метаанализах показано, что риск развития РОК на 22-30% выше у людей с диабетом II типа (Wu et al., 2013), по сравнению с недиабетиками (Jiang et al., 2011, Kramer et al., 2011, Larsson et al., 2005, Luo et al., 2011). Установлено также, что риск развития РОК меньше у пациентов женского пола с сахарным диабетом, получающих лечение метформином по сравнению с теми, кто его не применяет. Мета-анализ когортных исследований (Cardel et al., 2014, Gandini et al., 2014, Singh et al., 2013; Soranna et al., 2012) показал, при лечении сахарного диабета инсулином такого эффекта не наблюдается (Bu et al., 2014, Yin et al., 2014).

2.3.10 Инфекции

Schistosoma japonicum определяется МАИР, как вероятная причина РОК на основе ограниченных данных (International Agency for Research on Cancer, 2014). Мета-анализы

2013 и 2014 гг. показали, что риск развития РОК до десяти раз выше у людей с вирусом папилломы человека (ВПЧ), по сравнению со здоровыми (Baandrup et al., 2014, Damin et al., 2013). Показано также, что риск развития РОК на 39% выше при хронической инфекции Helicobacter Pylori (Rokkas et al., 2013, Wu et al., 2013). Риск развития РОК при саркоидозе повышается на 33% (Bonifazi et al., 2014).

2.3.11 Рак в анамнезе

Когортные исследования 2014 гг. показали, что риск развития РОК выше у лиц, пролеченных ранее по поводу РОК, головы и шеи, пищевода, гортани, легких, простаты, шейки матки, матки, молочных желёз; хронического лимфолейкоза и меланомы (Jégu et al., 2014, Rodriguez et al., 2014).

Риск развития рака желудочно-кишечного тракта в 10-28 раз выше у детей, подростков и молодых взрослых, которые пролечены в детстве по поводу злокачественной опухоли (Reulen et al., 2011).

2.3.12 Ионизирующее излучение

В исследовании, опубликованном в 2011 году, показано, что 2% случаев РОК в Великобритании было связано с воздействием радиации. Большинство случаев (около 500) были ассоциированы с диагностическим излучением, в то время как около 85 случаев были отнесены к лучевой терапии по поводу предыдущего рака (Parkin, Darby, 2011). Рентгеновское и гамма-излучение классифицированы МАИР, как причины РОК (International Agency for Research on Cancer, 2014). Риск развития РОК на 53% выше у людей, переживших атомную бомбардировку, по сравнению с общей популяцией (Semmens et al., 2013). Риск развития РОК уменьшается с увеличением возраста при радиационном воздействии (Berrington de Gonzalez et al.,2012). После хронического

облучения в дозе 0,1 Грей в раннем детстве у около 1% людей в течение жизни развивается РОК (Berrington de Gonzalez et al.,2012).

2.3.13 Семейный анамнез

Около 5% случаев РОК связаны с семейным аденоматозным полипозом (FAP) и наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC) (Lutgens et al., 2013, Gala, Chung, 2011). Риск развития РОК у больных FAP составляет почти 100% в течение 40 лет (Galiatsatos, Foulkes, 2006). HNPCC ответственен за 1-4 % случаев РОК и характеризуется ранним началом РОК (Gala, Chung, 2011). Риск развития РОК у людей с данной патологией до 70-летнего возраста составляет около 91% у мужчин и 69% у женщин (Fedirko et al., 2011).

Риск развития РОК выше, заболеванием кишечника выявляется у близкого родственника в молодом возрасте (Johns, Houlston, 2001), или если есть более одного родственника первой степени с болезнями кишечника (Johns, Houlston, 2001, Butterworth et al., 2006). Наличие BRCA1 мутации может объяснить некоторые виды РОК, особенно у молодых женщин (Phelan et al., 2014).

2.3.14 Профессиональные вредности

Риск РОК может повышаться при контакте с некоторыми химическими агентами в ходе профессиональной деятельности. К таким агентам, например, относили асбест (Aliyu et al., 2005), хотя эта ассоциация была поставлена под сомнение (Scottish bowel screening programme, 2013). Смертность от опухолей органов пищеварения может быть более высокой, чем среднепопуляционная, у населения, проживающего в непосредственной близости от промышленных источников в металлургическом секторе (García-Pérez et al., 2010). Значимо более высокие показатели заболеваемости опухолями желудочно-кишечного тракта зарегистрированы в горной промышленности (ОР 1,240, 95% ДИ 1,124 -

1,368), на нефтеперерабатывающих заводах и у коксовых печей (ОР 1,133, 95% ДИ 1,045 1,227), в производстве бумаги и дерева (ОР 1,077, 95% ДИ 1,034 - 1,121), судостроении (ОР 1,064, 95% ДИ 1,014 - 1,117), на заводах по производству удобрений (1,060, 95% ДИ 1,008 - 1,115), продуктов питания и напитков ( RR 1,043, 95% ДИ 1,014 - 1,073), в производстве и переработке металлоустановок (ОР 1,043, 95% ДИ 1,009 - 1,079) и керамики (ОР 1,036, 95% ДИ 1,002 - 1,072) (López-Abente et al., 2012).

3. Популяционная оценка выживаемости при раке ободочной кишки

3.1 Динамика выживаемости

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении РОК. В ряде стран введение скрининга РОК, связанное с выявлением большего количества опухолей в ранней стадии, позволило снизить показатели смертности при этой патологии (Жученко и др., 2007; Colorectal cancer facts & figures 2011-2013, 2014; Jemal et al., 2009; Jemal et al., 2010, Libby et al., 2012; McClements et al., 2012; Winawer et al., 2007; Wise, 2011). Новые программы лечения включают усовершенствованные хирургические технологии, связанные с увеличением объёма вмешательств (Haggar, Boushey, 2009), сниженную травматичность (Waleed, Fady, 2009; Seung, 2008), расширение показаний к лечению метастатического поражения печени (Waleed, Fady, 2009; Vigano et al., 2008) и др. Благодаря введению новых схем лекарственной и таргетной терапии, значительно улучшился прогноз при метастатическом РОК - медиана выживаемости увеличилась с 810 до 25 месяцев (Waleed, Fady, 2009; Paul et al., 2014). В России ряд мер на государственном уровне был направлен на улучшение ситуации в онкологии: это Национальный проект «Здоровье» (2006 г.), федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с онкологическими заболеваниями до 2020 г.» (2009 г.), программа диспансеризации, действующая с 2013 г.

Все это приводит к снижению уровней смертности. Но этот показатель, имеющий большое значение, тем не менее, в значительной мере отражает уровень заболеваемости. Например, стандартизованный по возрасту показатель смертности от РОК в 2011 году в США (12,6 на 100000 населения) значительно выше такового в Алжире (8,5 на 100000 населения) (World health rankings, 2014). Наиболее адекватным измерением эффективности лечебно-диагностических мероприятий, как на госпитальном, так и популяционном уровне, является выживаемость (Мерабишвили, 2006).

В исследовании CONCORD-2 представлены данные о выживаемости 3 613 067 больных РОК. При этом в период 1995-99 гг. данные получены из 191 реестра в 48 странах, 2000-04 гг. - из 244 реестров в 58 странах и 2005-09 гг. - из 242 реестров в 61 стране (Allemani, 2014). Страны можно разделить на 4 группы по уровню относительной 5-летней выживаемости для пациентов временного периода 2005-09 гг.: менее 40 (Индия, Индонезия, Монголия), 40-49 (Аргентина, Болгария, Чили, Колумбия Латвия, Россия), 5059 (Хорватия, Китай, Чехия, Бразилия) и выше 60% (Северная Америка, Океания, 12 европейских странах и несколько стран Центральной и Южной Америки и Азии (Allemani, 2014). В большинстве стран 5-летняя выживаемость от РОК увеличивалась с 1995-99 по 2005-09 гг., но снижалась в Аргентине и на Кипре. В Канаде и США в 1995-99 гг. был зарегистрирован высокий уровень 5-летней выживаемости (57% и 61%, соответственно), в 2005-2009 гг. он увеличился до 63% и 65%, соответственно (Allemani, 2014).

3.2 Факторы прогноза выживаемости

Рак ободочной кишки является разнородной нозологией, на выживаемость при которой может оказывать влияние ряд факторов.

Пациенты, которым диагноз поставлен на ранней стадии имеют более благоприятный прогноз, чем те, у кого выявлен РОК на более поздней стадии

(Мерабишвили. 2006, Allemani, 2013, Haggar, Boushey, 2009). В США 5-летняя выживаемость для РОК составляет при 1-2 стадиях 90%, 3 стадии - 70% и 4 стадии - 12% (American Cancer Society, 2010, Colorectal cancer facts & figures 2011-2013, 2014). В Великобритании у пациентов с диагнозом Dukes стадии А 5-летняя выживаемость составляет 93% (в Австралии 88%) по сравнению с 5-летней выживаемостью 77% (в Австралии 77%) при стадии B, 48 % при стадии C (в Австралии 43%) и менее 7% (в Австралии 7%) у пациентов с заболеванием в стадии D по Dukes (Bowel cancer Australia, 2014, Bowel cancer survival statistics, 2014).

Как и при большинстве локализаций рака, относительная выживаемость при раке кишечника выше у мужчин и женщин в возрасте до 70 лет, даже с учетом более высокой смертности у пожилых людей. В большой степени это связано с большей тяжестью сопутствующей патологии и меньшей вероятностью получить радикальное хирургическое лечение у пожилых (Лебедева и др., 2015). Различия в гистологических вариантах опухоли могут также играть роль. Пятилетняя выживаемость в возрастной группе 60-69 несколько выше, чем 40-49 и 50-59 возрастных групп, хотя эта разница не является статистически значимой (Bowel cancer survival statistics, 2014 Мерабишвили, 2006). Относительные показатели пятилетней выживаемости при РОК у мужчин в Англии в 2005-2009 годах колебалась от 61,1% в 15-39 летних до 41,6% в 80-99 летних (Bowel cancer survival statistics, 2014). Относительная однолетняя выживаемость была незначительно выше у женщин для большинства возрастных групп, начиная от 65,1% в 15-39 летних до 43,5% в 80-99 лет (Bowel cancer survival statistics, 2014).

Финансовое благополучие может увеличить доступность к наиболее эффективным и технологичным методам лечения. Так, даже при 4 стадии РОК выявлено преимущество в пятилетней относительной выживаемости у более состоятельных пациентов (9%) по сравнению с 5 % у менее состоятельных (Bowel cancer survival statistics, 2014).

Наличие оперативного лечения в анамнезе больных РОК имеет большое значении в увеличении выживаемости этих пациентов. (Лебедева и соавт., 2015, Allemani, 2013).

Прогресс в снижении колоректального рака смертности может быть ускорен путем улучшения доступа к лечебно-диагностической помощи и использования скрининга и стандартного лечения во всех популяциях (Siegel et al., 2014). Относительная 5-летняя выживаемость при РОК с середины 1970-х гг. до 2014 г. в США увеличилась с 50,6% до 65,4%, что отражает раннее выявление и положительные сдвиги в лечении, в том числе использование адъювантной химиотерапии при 3 стадии (Siegel et al., 2014). За последние 2 десятилетия 1 - и 2-летняя относительная выживаемость в США при 4 стадии РОК увеличилась с 35,9% до 52,6% и с 16,0% до 33,3%, соответственно, что объясняется более частым применением хирургического лечения у этой категории больных (резекция и радиочастотная абляция метастазов печени), появлением новых противоопухолевых препаратов (иринотекан, бевацизумаб), прогрессом в диагностике отдаленных метастазов (Siegel et al., 2014).

Заключение

Динамика уровней заболеваемости РОК различна. Популяционные анализы показывают, что в ряде стран (США, Новая Зеландия, Канада) показатели заболеваемости РОК стабилизируются или снижаются, в Японии, Корее, Китае и странах Европы (Словакия, Словения, Чехия, Испания), она стремительно растёт. Наблюдающееся с 1990-х годов возрастание заболеваемости и снижение смертности в развитых странах объясняют улучшением диагностики и положительными сдвигами в лечении. В ряде стран введение скрининга РОК, ведущего к выявлению большего количества опухолей в ранней стадии, позволило снизить показатели смертности при этой патологии. В странах с ограниченными ресурсами и инфраструктурой здравоохранения, включая Россию (и АО), уровни заболеваемости и смертности продолжают существенно расти.

Изучаются факторы риска заболеваемости РОК. Возраст является значимым фактором риска РОК: риск заболеть значимо увеличивается с 50 лет, что делает этот возраст оптимальным для введения региональной программ популяционного скрининга. Более высокие уровни заболеваемости отмечены у мужчин и жителей городов.

Существенное влияние на заболеваемость РОК, согласно данным эпидемиологических исследований различного дизайна, оказывают диетические факторы (главным образом, избыточное потребление красного и обработанного мяса), ожирение. Доказанным протективным действием обладают пищевые волокна, кальций и витамин D, регулярная физическая активность, НПВП. Отражением достигнутых в последние десятилетия значительных успехов в диагностике и лечении РОК является повсеместный рост выживаемости больных РОК, зарегистрированный не только в клинических, но и популяционных исследованиях. Причем это улучшение касается всех стадий заболевания. В то же время сохраняется огромная разница в 5-летней выживаемости между странами от 73-75% в экономически развитых до менее 30% в развивающихся.

Литература

1. Архангельскстат. // URL: http://arhangelskstat.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/arhangelskstat/ru/statistics / (дата обращения 29.04.2015).

2. Жученко А. П., Филон А. Ф., Калганов И. Д. Внутрибрюшная химиотерапия при распространённых формах рака ободочной кишки.//Антибиотики и химиотерапия. 2011. № 3. С.51-56.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Москва: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2014. 250 с.

4. Качанов Д.Ю., Абдуллаев Р.Т, Добреньков К.В., Варфоломеева С.Р. Методология работы детского популяционного канцер-регистра. // Онкогематолгия. 2009. № 4. С. 51-60.

5. Лебедева Л.Н., Вальков М.Ю., Асахин С.М., Красильников А.В. Популяционная характеристика рака ободочной кишки в Архангельской области России по данным регионального ракового регистра. // Вестник РНЦРР рентгенорадиологии. 2014. Т. 14. URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v14/papers/lebedeva v14.htm (дата обращения

05.12.2014).

6. Лебедева Л.Н., Вальков М.Ю., Асахин С.М., Красильников А.В. Динамика заболеваемости и смертности при раке ободочной кишки в 2000-2010 гг. по данным Архангельского регионального ракового регистра: медико-экологические аспекты. // Экология человека. 2014. №9. С. 18-23.

7. Лебедева Л.Н., Вальков М.Ю., Асахин С.М., Красильников А.В. Популяционный анализ динамики выживаемости при раке ободочной кишки по данным канцер-регистра Архангельской области. // Вестник РНЦРР рентгенорадиологии. 2015. Т. 15. URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v15/papers/lebedeva v15.htm (дата обращения

02.06.2015).

8. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), 2007. // URL: http://medi.ru/icd10/2c15c26.htm (дата обращения 06.04.2015).

9. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб.: «Фирма КОСТА». 2006. 440 с.

10. Algra A M, Rothwell PM. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials. // Lancet Oncology. 2012. V. 13. N. 5. Р. 518-27.

11. Aliyu O A, Cullen M R. Barnett M .J. et al. Evidence for excess colorectal cancer incidence among asbestos-exposed men in the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. // American Journal of Epidemiology. 2005. N. 162. P. 868-878.

12. Allemani C, Rachet B, Weir H K. Colorectal cancer survival in the USA and Europe: a CONCORD high-resolution study. // British Medical Journal. 2013. N.3. URL: http://bmjopen.bmj.com/content/3/9/e003055.full (дата обращения 20.05.2015).

13. Allemani C, Weir H K, Coleman M. et al. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25 676 887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). // Lancet. 2014. Nov 26. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25467588 (дата обращения 11.01.2015).

14. Altekruse S, Kosary C, Krapcho M. et al. SEER cancer statistics review 19752007, April 2010. URL: http://seer.cancer.gov/csr/1975 2007/ (дата обращения 30.02.2015).

15. American Cancer Society 2010, Atlanta, GA, American Cancer Society.// URL:http://www.ccalliance.org/colorectal cancer/statistics.html (дата обращения 15.10.2014).

16. Anderson G L, Limacher M, Assaf A R et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. // Journal of the American Medical Association. 2004. V. 291 N. 14. P.1701-12.

17. Aune D, Chan D S, Lau R et al. Dietary fibre, whole grains, and risk of colorectal cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. // BMJ. 2011. NOV 2010. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения 10.09.2013).

18. Aune D, Lau R, Chan D S et al. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. // Annuals of Oncology. 2012. V. 23. N. 1. P. 37-45.

19. Baandrup L, Thomsen L T, Olesen T B et al. The prevalence of human papillomavirus in colorectal adenomas and adenocarcinomas: a systematic review and meta-analysis. // Europen Journal of Cancer. 2014 V. 50. N. 8. P. 1446-61.

20. Baron J A, Cole B F, Sandler R S et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. // New England Journal of Medicine. 2003. V. 348. N. 10. P. 891-9.

21. Berrington de Gonzalez A, Apostoaei I A, Veiga L H et al. RadRAT: a radiation risk assessment tool for lifetime cancer risk projection. // Journal of Radiological Protection. 2012. V. 32. N. 3. P. 205-22.

22. Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP et al. Survival of cancer patients in Europe: the Eurocare-3 Study. // Annuals of Oncology. 2003. V.14 N.5. P. 1-15.

23. Berrino F, De Angelis R, Sant M et al. Eurocare Working group. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults 1995-99: results of the Eurocare-4 study. // Lancet Oncology. 2007. V.8. N.9. P.773-83.

24. Bonifazi M, Bravi F, Gasparini S et al. Sarcoidosis and cancer risk: systematic review and meta-analysis of observational studies. // Chest. 2015. V. 147 N. 3. P. 778-791.

25. Bonovas S, Filioussi K, Flordellis C S et al. Statins and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 18 studies involving more than 1.5 million patients. // Journal of Clinical Oncology. 2007. V. 25 N. 23. P. 3462-8.

26. Bosetti C, Bravi F, Negri E et al. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis. // Human Reproduction Update. 2009 V. 15. N. 5. P. 489-98.

27. Botteri E, Iodice S, Raimondi S et al. Cigarette smoking and adenomatous polyps: a meta-analysis. // Gastroenterology. 2008. V. 134. N. 2. P. 388-95.

28. Boudreau D M, Yu O, Johnson J. Statin use and cancer risk: a comprehensive review. // Expert Opinion on Drug Safety Journal's. 2010. V. 9. N. 4. P. 603-21.

29. Boyle P, Langman J S. ABC of colorectal cancer: epidemiology. // British Medical Journal. 2000. V. 321. N. 7264. Р.805-808.

30. Bowel cancer Australia. // URL: http://www.bowelcanceraustralia.org/ (дата обрщения 05.12.2014)

31. Bowel cancer survival statistics // URL: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/bowel/survival/ (дата обращения 05.12.2014)

32. Bowel screening Wales. // URL: http://www.wales.nhs.uk/sites3/home.cfm?orgid=747 (дата обращения 13.10.2014).

33. Brenner H, Hoffmeister M, Birkner B et al. Diagnostic performance of guaiac-based fecal occult blood test in routine screening: State-wide analysis from Bavaria, Germany. // American Journal of Gastroenterology. 2013. Dec. N. 17. P. 424.

34. Browning D R, Martin R M. Statins and risk of cancer: a systematic review and metaanalysis. // International Journal of Cancer. 2007. V. 120. N. 4. P. 833-43.

35. Bu W J, Song L, Zhao D Y et al. Insulin therapy and the risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of observational studies. // British Journal of Clinical Pharmacology. 2014. V. 78N. 2. P. 301-9.

36. Butterworth A S, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. // European Journal of Cancer. 2006. V. 42. N. 2. P. 216-27.

37. Cancer Registry of Norway. // URL: http://www.kreftregisteret.no/en/The-Registries/Cancer-Statistics/ (дата обращения 15.10.2014).

38. Cardel M, Jensen S M, Pottegárd A et al. Long-term use of metformin and colorectal cancer risk in type II diabetics: a population-based case-control study. // Cancer Medicine. 2014. V. 3. N. 5. P. 1458-66.

39. Carroll C, Cooper K, Papaioannou D. Supplemental calcium in the chemoprevention of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. // Clinical Therapeutics. 2010. V. 32. N. 5. P. 789-803.

40. Castaño-Milla C, Chaparro M, Gisbert J P. Systematic review with meta-analysis: the declining risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2014. V. 39. N. 7. P. 645-659.

41. Center M M, Jemal A, Ward E. International trends in colorectal cancer incidence rates. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2009, V. 18 N. 6. P. 1688-94.

42. Chan D S, Lau R, Aune D et al. Red and processed meat and colorectal cancer incidence: meta-analysis of prospective studies. // Public library of science. 2011. V. 6. N. 6. URL: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0020456

43. Chen Q, Wang J, Yang J et al. Association between adult weight gain and colorectal cancer: A dose-response meta-analysis of observational studies. // International Journal of Cancer. 2015. V. 136. N. 12. P. 2880-9.

44. Chiong C, Cox M R, Eslick G D. Gallstones Are Associated with Colonic Adenoma: A Meta-analysis. // World Journal of Surgery. 2012. N. 36. P. 2202-9.

45. Chlebowski R T, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. // New England Journal of Medicine. 2004. V. 350. N. 10. P. 991-1004.

46. Cho E, Smith-Warner S A, Spiegelman D et al. Dairy foods, calcium, and colorectal cancer: a pooled analysis of 10 cohort studies. // Journal of the National Cancer Institute's. 2004. V. 96. N. 13. P. 1015-22.

47. Colorectal cancer facts & figures 2011-2013. // URL: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/ document/acspc-028323.pdf (дата обращения 04.02.2014).

48. Cooper K, Squires H, Carroll C et al. Chemoprevention of colorectal cancer: systematic review and economic evaluation. // Health Technology Assessment. 2010. V. 14. N. 32. P. 1-206.

49. Coughlin S S, Richards T B, Thompson T et al. Rural/nonrural differences in colorectal cancer incidence in the United States, 1998-2001. // Cancer. 2006. V. 107. N. 5. P. 1181-1188.

50. Csizmadi I, Collet J P, Benedetti A et al. The effects of transdermal and oral oestrogen replacement therapy on colorectal cancer risk in postmenopausal women. // British Journal of Cancer. 2004. V. 90. N.1. P. 76-81.

51. Curado M P, Edwards B, Shin H R et al. Cancer incidence in Five Continents, volume IX IARC. Sci publ. №160. Lyon 2007. // URL: http://apps.who.int/ (дата обращения 28.11.2013).

52. Damin D C, Ziegelmann P K, Damin A P. Human papillomavirus infection and colorectal cancer risk: a meta-analysis. // Colorectal Disease. 2013. V. 15. N. 8. P. 420-8.

53. Daniel C R, Cross AJ, GraubardBI et al. Prospective investigation of poultry and fish intake in relation to cancer risk. // Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.). 2011. V. 4. N. 11. P. 1903-11.

54. Dennert G, Zwahlen M, Brinkman M et al. Selenium for preventing cancer. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. V. 5. P. 1-102.

55. Diaz M P, Osella A R, Aballay LR et al. Cancer incidence pattern in Cordoba, Argentina. // European Journal of Cancer Prevention. 2009. V. 8. N. 4. P. 259-66.

56. Esposito K, Chiodini P, Capuano A et al. Colorectal cancer association with metabolic syndrome and its components: a systematic review with meta-analysis. // Endocrine. 2013. V. 44. N. 3. P. 634-47.

57. Eussen S J, Vollset S E, Hustad S et al. Plasma vitamins B2, B6, and B12, and related genetic variants as predictors of colorectal cancer risk. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2010. V. 9. N. 10. P. 2549-61.

58. Fedirko V, Tramacere I, Bagnardi V et al. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies. // Annuals of Oncology. 2011. V. 22. N. 9. P. 1958-72.

59. Ferlay J, Bray F, Pisani P et al. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. Lyon: International agency for research on cancer; 2004. // URL: http://www-dep.iarc.fr/ (дата обращения 18.05.2013).

60. Ferlay J, Shin H R, Bray F et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. // URL: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year. (дата обращения 02.04.2013).

61. Fife J, Raniga S, Hider P N et al. Folic acid supplementation and colorectal cancer risk: a meta-analysis. // Colorectal Disease. 2009. V. 13. N. 2. P. 132-7.

62. Fleming M, Ravula S, Tatishchev S F et al. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects. // Journal of Gastrointestinal Oncology. 2012. V. 3. N. 3. P. 153-173.

63. Gala M, Chung D C. Hereditary colon cancer syndromes. // Seminars in Oncology. 2011. V. 38N. 4. P. 490-9.

64. Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous polyposis. // American Journal of Gastroenterology. 2006. V. 101. N. 2. P. 385-98.

65. Gandini S, Boniol M, Haukka J et al. Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma. // International Journal of Cancer. 2011. V. 128. N. 6. P. 1414-24.

66. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard B M et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. // Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.). 2014. V. 7. N. 9. P. 867-85.

67. García-Pérez J, López-Cima M F, Pérez-Gómez B. et al. Mortality due to tumours of the digestive system in towns lying in the vicinity of metal production and processing installations. // Science of the Total Environment. 2010. N. 408. P.3102-3112.

68. Gibson T M, Weinstein S J, Pfeiffer R M et al. Pre- and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. // American Journal of Clinical Nutrition. 2011. V. 94 N. 4. P. 105362.

69. Geelen A, Schouten J M, Kamphuis C et al. Fish consumption, n-3 fatty acids, and colorectal cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. // American Journal of Epidemiology. 2007. V. 166. N. 10. P. 111-25.

71. 70. Giovannucci E, Wu K. Cancer Epidemiology and Prevention. // Oxford University Press, New York. 2006. P. 809-829. Global cancer. Facts & figures-2008. // URL:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.20038/pdf (дата обращения 21.05.2015).

72. Globocan 2012. URL: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx (дата обращения 15.04.2015).

73. Gnagnarella P, Gandini S, La Vecchia C et al. Glycemic index, glycemic load, and cancer risk: a meta-analysis. // American Journal of Clinical Nutrition. 2008. V. 87. N. 6. P. 1793-801.

74. Guelpen B, Hultdin J, Johansson I et al. Low folate levels may protect against colorectal cancer. // Gut. 2006. V. 55. N. 10. P. 1461-6.

75. Haggar F A, Boushey R P. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors. // Colon and Rectal Surgery. 2009. V. 22. N. 4. Р.191-197.

76. Harriss D J, Atkinson G, George K et al. Lifestyle factors and colorectal cancer risk: systematic review and meta-analysis of associations with body mass index. // Colorectal Disease. 2009. V. 11. N. 6. P. 547-63.

77. Hassan C, Gimeno-Garcia A, Kalager M et al. Systematic review with meta-analysis: the incidence of advanced neoplasia after polypectomy in patients with and without low-risk adenomas. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2014. V. 39. N. 9. P. 905-12.

78. Helm J, Choi J, Sutphen R et al. Current and evolving strategies for colorectal cancer screening. // Cancer Control. 2003. V. 10. N. 3. P. 193-204.

79. Hildebrand J S, Jacobs E J, Campbell P T et al. Colorectal cancer incidence and postmenopausal hormone use by type, recency, and duration in cancer prevention study II. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2009. V. 18. N. 11. P. 2835-41.

80. Hoffmeister M, Raum E, Winter J et al. Hormone replacement therapy, body mass, and the risk of colorectal cancer among postmenopausal women from Germany. // British Journal of Cancer. 2007. V. 97. N. 11. P. 1486-92.

81. Huang W Y, Lin C C, Jen Y M et al. Association between colonic diverticular disease and colorectal cancer: A Nationwide Population-Based Study. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2014. N. 12. P. 1288-94.

82. Hubner R A, Houlston R S. Folate and colorectal cancer prevention. // British Journal of Cancer. 2009. V. 100. N. 2. P. 233-9.

83. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). // Journal of the American Medical Association. 2002. V. 288. N. 1. P. 58-66.

84. Huxley R R, Ansary-Moghaddam A, Clifton P et al. The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: a quantitative overview of the epidemiological evidence. // International Journal of Cancer. 2009. V. 125. N. 1. P. 71-80.

85. International Agency for Research on Cancer. List of Classifications by cancer sites with sufficient or limited evidence in humans, V. 1-105. URL: http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php (дата обращения 05.04.2014.

86. International classification of diseases of oncology-3, 2011. // URL:http://codes.iarc.fr/ (дата обращения 07.04.2015).

87. ISD Scotland. // URL: http://www.isdscotland.org/Health-Topics/Cancer/Publications/index.asp. (дата обращения 14.10.2013).

88. Jacobs E T, Jiang R, Alberts D S et al. Selenium and colorectal adenoma: results of a pooled analysis. // Journal of the National Cancer Institute. 2004. V. 96. N. 22. P. 1669-75.

89. Janout V, Kollárová H. Epidemiology of colorectal cancer. // Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia

Univerzita Palackého v Olomouci Lékarskâ fakulta. International Journal of Cancer 2001. V. 145. N. 1. Р.5-10.

90. Javid G, Zargar S A, Rather S et al. Incidence of colorectal cancer in Kashmir valley, India. // Indian Journal of Gastroenterology. 2011. V. 30. N. 1. P. 7-11.

91. Jégu J, Colonna M, Daubisse-Marliac L et al. The effect of patient characteristics on second primary cancer risk in France. // BioMed Central Cancer. 2014. URL:http://www.biomedcentral.com/1471 -2407/14/94 (дата обращения 08.05.2015).

92. Jemal A, Center MM, DeSantis C et al. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2010. N.19. P. 1893-1907.

93. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2009. Cancer Surveillance, Surveillance and Health Policy Research, American Cancer Society, Atlanta, Georgia 30303-1002, USA. // CA A Cancer Journal for Clinicians. 2009. V.59. N.4. Р. 225-49. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения 23.12.2014).

94. Jiang Y, Ben Q, Shen H, et al. Diabetes mellitus and incidence and mortality of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. // European Journal of Epidemiology. 2011. V. 26. N. 11. P. 863-76.

95. Jinjuvadia R, Lohia P, Jinjuvadia C et al. The association between metabolic syndrome and colorectal neoplasm: systemic review and meta-analysis. // Journal of Clinical Gastroenterology. 2013. V. 47. N. 1. P. 33-44.

96. Johns L E, Houlston R S. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. // American Journal of Gastroenterology's. 2001. V. 96. N. 10. P. 2992-3003.

97. Kennedy D A, Stern S J, Moretti M et al. Folate intake and the risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. // Cancer Epidemiology. 2011. V. 35. N. 1. P. 2-10.

98. Key T J, Allen N E, Spencer E A et al. The effect of diet on risk of cancer. // Lancet. 2002. V. 360. N. 9336. P. 861-8.

99. Key T J, Appleby P N, Masset G et al. Vitamins, minerals, essential fatty acids and colorectal cancer risk in the United Kingdom dietary cohort consortium. // International Journal of Cancer. 2012. N. 131. P. 320-5.

100.Kim J Y, Kwon O. Garlic intake and cancer risk: an analysis using the Food and Drug Administration's evidence-based review system for the scientific evaluation of health claims. // American Journal of Clinical Nutrition. 2009. V. 89. N. 1. P. 257-64.

101.Kinney A Y, Harrell J, Slattery M et al. Rural-urban differences in colon cancer risk in blacks and whites: the North Carolina Colon Cancer Study. // Journal Rural Health. 2006. V. 22. N. 2. P. 124-130.

102.Kramer H U, Schottker B, Raum E et al. Type 2 diabetes mellitus and colorectal cancer: Meta-analysis on sex-specific differences. // Europen Journal Cancer. 2012 V. 48. N. 9. P. 1269-82.

103.Lang K, Korn J R, Lee D W et al. Factors associated with improved survival among older colorectal cancer patients in the US: a population-based analysis. // BioMed Central Cancer. 2009. N. 9. P. 227.

104.Larsson S C, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. // Journal of the National Cancer Institute. 2005. V. 97. N. 22. P. 1679-87.

105.Larsson S C, Orsini N, Wolk A. Vitamin B6 and risk of colorectal cancer: a metaanalysis of prospective studies. Il Journal of the American Medical Association.

2010. V. 303. N. 11. P. 1077-83.

106.Larsson S C, Wolk A. Meat consumption and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective studies. Il International Journal of Cancer. 2006. V. 119. N. 11. P. 2657-64.

107.Larsson S C, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Il American Journal of Clinical Nutrition. 2007. V. 86. N. 3. P. 556-65.

108.Lee J E, Willett W C, Fuchs C S, et al. Folate intake and risk of colorectal cancer and adenoma: modification by time. II American Journal of Clinical Nutrition.

2011. V. 93. N. 4. P. 817-25.

109.Le Marchand L, Wang H, Selhub J et al. Association of plasma vitamin B6 with risk of colorectal adenoma in a multiethnic case-control study. II Cancer Causes Control. 2011. V. 22. N. 6I P. 929-36.

110.Leopoldo S, Lorena B, Cinzia A et al. Two subtypes of mucinous adenocarcinoma of the colorectum: clinicopathological and genetic features. II Annals of Surgical Oncology. 2008. V. 15. N. 5. P. 1429-39.

111.Liang P S, Chen T Y, Giovannucci E. Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis. II International Journal of Cancer. 2009. V. 124. N. 10. P. 2406-15.

112.Libby G, Brewster D, Fraser C et al. The impact of population-based faecal occult blood screening on colorectal cancer mortality: A matched cohort study. II British Journal of Cancer. 2012. N. 107. P. 255-259.

113.Liu L, Zhuang W, Wang R Q et al. Is dietary fat associated with the risk of colorectal cancer? A meta-analysis of 13 prospective cohort studies. // European Journal of Clinical Nutrition. 2011/ V. 50. N. 3. P. 173-84.

114.Long M D, Martin C F, Galanko J A et al. Hormone replacement therapy, oral contraceptive use, and distal large bowel cancer: a population-based case-control study. // American Journal of Gastroenterology's. 2010. V. 105. N. 8. P. 1843-50.

115. Lôpez-Abente G, Ardanaz E, Torrella-Ramos A et al. Changes in colorectal cancer incidence and mortality trends in Spain. // Annals of Oncology. 2010. N. 3. P. 76-82.

116.Luo W, Cao Y, Liao C et al. Diabetes mellitus and the incidence and mortality of colorectal cancer: A meta-analysis of twenty four cohort studies. // Colorectal Diseases. 2011. V. 14. N. 11. P. 1307-12.

117.Lutgens M W, van Oijen M G, van der Heijden G J et al. Declining risk of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: an updated meta-analysis of population-based cohort studies. // Inflammatory Bowel Diseases. 2013. V. 19. N. 4. P. 789-99.

118.Ma Y, Zhang P, Wang F et al. Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. // Journal of Clinical Oncology. 2011. V. 29. N. 28 P. 3775-82.

119.Magalhaes B, Peleteiro B, Lunet N. Dietary patterns and colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. // European Journal of Cancer Prevention. 2012. V. 21. N. 1. P. 15-23.

120.Martinez M E, Baron J A, Lieberman D A et al. A pooled analysis of advanced colorectal neoplasia diagnoses after colonoscopic polypectomy. // Gastroenterology. 2009. V. 136. N. 3. P. 832-41.

121.McClements P L, Madurasingeh V, Thomson C S et al. Impact of the UK colorectal screening pilot studies on incidence, stage distribution and mortality trends. // Cancer Epidemiology. 2012. V.36. N.4. P. 232-242.

122.Melissa M, Center M. Worldwide Variations in Colorectal Cancer. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2009. V. 59. N. 6. P. 366-378.

123.Midgley R, Kerr D. Colorectal cancer. // Lancet. 1999. N. 353. P. 391-399.

124.Moghaddam A A, WoodwardM, Huxley R. Obesity and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2007. V. 16. N. 12P. 2533-47.

125.Mogoanta S S, Vasile I, Totolici B. Colorectal cancer - clinical and morphological aspects. // Romanian journal of morphology and embryology. 2014. V. 55. N. 1. P. 103-110. URL: http://www.google.ru/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd (дата обращения 09.05.2015).

126.MulhollandH G, Murray L J, Cardwell C R et al. Glycemic index, glycemic load, and risk of digestive tract neoplasms: a systematic review and meta-analysis. // The American Journal of Clinical Nutrition. 2009. V. 89. N. 2. P. 568-76.

127.Ngo S N, Williams D B, Cobiac L et al. Does garlic reduce risk of colorectal cancer? A systematic review. // Journal of Nutrition. 2007. V. 137. N. 10. P. 22649.

128.NHS screening programme. // URL:http://www.cancerscreening.nhs.uk/bowel/ (дата обращения 10.10.2013).

129.Ning Y, Wang L, Giovannucci E L. A quantitative analysis of body mass index and colorectal cancer: findings from 56 observational studies. // Obesity reviews. 2010. V. 11. N. 1. P. 19-30.

130.Norat T, Lukanova A, Ferrari P et al. Meat consumption and colorectal cancer risk: dose-response meta-analysis of epidemiological studies. // International Journal of Cancer. 2002. V. 98. N. 2. P. 241-56.

131.NORDCAN. Association of the Nordic Cancer Registries. // URL: http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/english/ (дата обращения 16.09.2014).

132.Northern Ireland bowel screening programme. // URL:http://www.cancerscreening.n-i.nhs.uk/bowel/toc.htm/ (дата обращения 15.11.2013).

133.Omata F, Deshpande GA, Ohde S et al. The association between obesity and colorectal adenoma: systematic review and meta-analysis. // Scandinavian Journal of Gastroenterology's . 2013. V. 48. N. 2. P. 136-46.

134.Pala V, Sieri S, Berrino F et al. Yogurt consumption and risk of colorectal cancer in the Italian European prospective investigation into cancer and nutrition cohort. // International Journal of Cancer. 2011. V. 129. N. 11. P. 2712-9.

135. Papaioannou D, Cooper KL, Carroll C et al. Antioxidants in the chemoprevention of colorectal cancer and colorectal adenomas in the general population: a systematic review and meta-analysis. // Colorectal Disease. 2011 V. 13. N. 10. P. 1085-99.

136.Parkin D M. Cancers attributable to dietary factors in the UK in 2010. // British Journal of Cancer. 2011. V. 105. N. 2. P. 24-26.

137.Parkin D M. Cancers attributable to consumption of alcohol in the UK in 2010. // British Journal of Cancer. 2011. V. 105. N. 2. P. 14-18.

138.Parkin D M. Cancers attributable to inadequate physical exercise in the UK in 2010. // British Journal of Cancer. 2011. V. 105. N. 2. P. 38-41.

139.Parkin D M. Cancers attributable to consumption of alcohol in the UK in 2010. // British Journal of Cancer. 2011. V. 105. N. 2. P. 14-18.

140.Parkin D M, Boyd L. Cancers attributable to dietary factors in the UK in 2010. // British Journal ofCancer. 2011. V. 105. N. 2. P. 27-30.

141.Parkin D M, Boyd L. Cancers attributable to overweight and obesity in the UK in 2010. // British Journal of Cancer. 2011. V. 105. N. 2. P. 34-7.

142.Parkin D M, Darby S C. Cancers in 2010 attributable to ionising radiation exposure in the UK. // British Journal of Cancer. 2011. V. 105. N. 2. P. 57-65.

143.Pauli D, Gold M, Nouraddin N. Prolonged survival in metastatic colorectal cancer following chemotherapy. // Clinical Case Reports. 2014. V.2. N. 5. P. 219223. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ccr3.109/full (дата обращения 12.01.2015).

144.Phelan C M, Iqbal J, Lynch HT et al. Incidence of colorectal cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from a follow-up study. // British Journal of Cancer. 2014. V. 110. N. 2. P. 530-4.

145.Pischon T, Lahmann PH, Boeing H et al. Body size and risk of colon and rectal cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). // Journal of the National Cancer Institute. 2006. V. 98. N. 13. P. 920-31.

146.Renehan A G, Tyson M, Egger M et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. // Lancet. 2008. V. 371 N. 9612. P. 569-78.

147.Reulen R C, Frobisher C, Winter D L et al. Long-term risks of subsequent primary neoplasms among survivors of childhood cancer. // Journal of the American Medical Association. 2011. N. 305 P. 2311-9.

148.Ricchi P, Zarrilli R, Di Palma A et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in colorectal cancer: from prevention to therapy. // British Journal Cancer. 2003. V. 88.N. 6. P. 803-7.

149.Rodriguez A M, Kuo Y F, Goodwin J S. Risk of colorectal cancer among long-term cervical cancer survivors. // Medical Oncology. 2014. V. 31. N. 5. P. 943.

150.Rokkas T, Sechopoulos P, Pistiolas D et al. The relationship of Helicobacter pylori infection and colon neoplasia, on the basis of meta-analysis. // The European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2013. V. 25. N. 11. P. 128694.

151.Rothwell P M, Fowkes FGR, Belch JFF, et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. // Lancet. 2011. V. 377. N. 9759. P. 31-41.

152.Rothwell P M, Wilson M, Elwin C E et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. // Lancet. 2010. V. 376. N. 9754. P. 1741-50.

153.Sandler R S, Halabi S, Baron JA, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. // The New England Journal of Medicine. 2003. V. 348. N. 10. P. 883-90.

154. Sandhu M S, White I R, McPherson K. Systematic review of the prospective cohort studies on meat consumption and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2001. V. 10. N. 5. P. 439-46.

155. Sanjoaquin M A, Allen N, Couto E et al. Folate intake and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. // The International Journal of Cancer. 2005. V. 113. N. 5. P. 825-8.

156.Sankaranarayanan J, Watanabe-Galloway S, Sun J et al. Rurality and other determinants of early colorectal cancer diagnosis in Nebraska: a 6-year cancer registry study, 1998-2003. // Journal Rural Health. 2009. V. 25. N. 4. P. 358-65.

157.Scottish bowel screening programme. //

URL:http://www.bowelscreening.scot.nhs.uk/about-the-screening-programme (дата обращения 11.10.2013).

158.Secretan B, Straif K, Baan R et al. A review of human carcinogens-Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. // Lancet Oncology. 2009. V. 10. N. 11. P. 1033-4.

159.Semmens E O, Kopecky K J, Grant E et al. Relationship between anthropometric factors, radiation exposure, and colon cancer incidence in the Life Span Study cohort of atomic bomb survivors. // Cancer Causes Control. 2013. V. 24. N. 1. P. 27-37.

160. Seung H B. Robotic Assisted Colorectal Surgery. // Yonsei J. Med. 2008. V.49 N.6. P. 891-896. URL: http://www.intechopen.com/ (дата обращения 25.12.2014).

161.Sharma P V, Eglinton T, Hider P. Systematic review and meta-analysis of the role of routine colonic evaluation after radiologically confirmed acute diverticulitis. // The Annals of Surgery. 2014. V. 259. N. 2. P. 263-72.

162.Siegel R, DeSantis C, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2014. V. 64. N. 2, P. 104-117.

163.Simon M S, Rosenberg C A, Rodabough R J et al. Prospective analysis of association between use of statins or other lipid-lowering agents and colorectal cancer risk. // Annals of Epidemiology. 2012. V. 22. N. 1. P . 17-27.

164.Singh S, Singh H, Singh P P et al. Antidiabetic mdications and the risk of colorectal cancer in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. // The American Journal of Gastroenterology. 2013. N. 108. P. 881-891.

165.Slattery M L, Ballard-Barbash R, Edwards S et. Body mass index and colon cancer: an evaluation of the modifying effects of estrogen (United States). // Cancer Causes Control. 2003. V. 14. N. 1. P. 75-84.

166.Soranna D, Scotti L, Zambon A et al. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis. // Oncologist. 2012. V. 17. N. 6. P. 813-22.

167.Spencer E A, Key T J, Appleby P N et al. Meat, poultry and fish and risk of colorectal cancer: pooled analysis of data from the UK dietary cohort consortium. // Cancer Causes Control. 2010V. 21. N. 9. P. 1417-25.

168.Sugawara Y, Kuriyama S, Kakizaki M et al. Fish consumption and the risk of colorectal cancer: the Ohsaki Cohort Study. // British Journal of Cancer. 2009. V. 101. N. 5. P. 849-54.

169.Takata Y, Kristal A R, King IB et al. Serum selenium, genetic variation in selenoenzymes, and risk of colorectal cancer: primary analysis from the Women's Health Initiative Observational Study and meta-analysis. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2011. V. 20. N. 9. P. 1822-30.

170. Terry P, Giovannucci E, Bergkvist L et al. Body weight and colorectal cancer risk in a cohort of Swedish women: relation varies by age and cancer site. // British Journal of Cancer. 2001. V. 85. N. 3. P. 346-9.

171. The office for national statistics // URL:http://www.ons.gov.uk/ons/search/index.html?newquery=cancer+registration s (дата обращения 10.01.2014).

172. The Welsh cancer intelligence and surveillance unit. // URL:http://www.wales.nhs.uk/sites3/page.cfm?orgid=242pid=59080 (дата обращения 10.01.2014).

173. Tsilidis K K, Allen N E, Key T J et al. Menopausal hormone therapy and risk of colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. // The International Journal of Cancer. 2011. V. 128. N. 8. P. 1881-9.

174. Tsoi K K, Pau C Y, Wu W K et al. Cigarette smoking and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2009 V. 7. N. 6. P. 682-88.

175. Vaktskjold A, Lebedintseva J A, Korotov D S et al. Cancer incidence in Arkhangelskaja Oblast in Northwestern Russia. The Arkhangelsk Cancer Registry. // BioMed Central Cancer. 2005. N. 5. P. 82.

176. Vigano L, Ferrero A, Tesoriere R et al. Liver surgery for colorectal metastases: results after 10 years of follow-up. Long-term survivors, late recurrences, and prognostic role of morbidity. // The Annals of Surgical Oncology. 2008. V.15. N.9. P. 2458-64.

177. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Exposure to statins and risk of common cancers: a series of nested case-control studies. // BioMed Central Cancer. 2011. N. 11. P. 409.

178.Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. // The New England Journal of Medicine. 2006. V. 354. N. 7. P. 684-96.

179. Waleed M M, Fady K B. Surgical Management of Colorectal Liver Metastases // Clinics in Colon and Rectal Surgery. 2009. V.22. N.4. P. 225-232.

180. Weingarten M A, Zalmanovici A, Yaphe J. Dietary calcium supplementation for preventing colorectal cancer and adenomatous polyps. // Cochrane Database Syst Rev. 2008. N. 1. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/182540227dopt

181. Winawer S, Classen M, Lambert R et al. Colorectal cancer screening. World Gastroenterology Organisation, 2007. //

URL:http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/0 6 colorectal cancer screening.pdf (дата обращения 30.11.2014).

182. Wiren S, Haggstrom C, Ulmer H, et al. Pooled cohort study on height and risk of cancer and cancer death. // Cancer Causes Control. 2014. V. 25. N. 2. P. 151-159.

183. Wise J. Population based screening in Scotland reduces bowel cancer deaths. // British Medical Journal. 2011. V.343. P. 343.

184. Wolin K Y, Yan Y, Colditz G A. Physical activity and risk of colon adenoma: a meta-analysis. // British Journal of Cancer. 2011. V. 104. N. 5. P. 882-5.

185. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project: Colorectal Cancer Report 2010 Summary. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer. // URL: http://www.aicr.org/assets/docs/pdf/reports/Second Expert Report.pdf (дата обращения 05.09.2013).

186. World health rankings, 2014. // URL: http://www.worldlifeexpectancy.com/ (дата обращения 28.09.2014).

187. Wu Q, Yang Z P, Xu P et al. Association between Helicobacter pylori infection and the risk of colorectal neoplasia: a systematic review and meta-analysis. // Colorectal Disease. 2013. V. 15. N. 7. P. 352-64.

188.Yin L, Grandi N, Raum E et al. Meta-analysis: Serum vitamin D and colorectal adenoma risk. // Preventive Medicine. 2011. V. 53. N. 1. P. 10.

189.Yin S, Bai H, Jing D. Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients: a systemic review and meta-analysis. //Diagnostic Pathology. 2014. N. 9. P. 91

190.Youlden D R, Baade PD. The relative risk of second primary cancers in Queensland, Australia: a retrospective cohort study. // BioMed Central Cancer. 2011. N. 11. P. 83.

191.Zhang X, Albanes D, Beeson WL et al. Risk of colon cancer and coffee, tea, and sugar-sweetened soft drink intake: pooled analysis of prospective cohort studies. // Journal of the National Cancer Institute. 2010. V 102. N. 11. P. 771-83.

192.Zhao C, Ge Z, Wang Y. Meta-analysis of observational studies on cholecystectomy and the risk of colorectal adenoma. // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2012. V. 24. N. 4. P. 375-81.

Данные об авторах Лебедева Людмила Николаевна

Lebedeva Liudmila Nikolaevna 163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», врач. Arkhangelsk Regional Clinical Oncological Hospital, 163061 Obdodny canal av. 145A, Arkhangelsk, Russia, physician.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск)» Минздрава РФ, аспирант кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии. 163061 г. Архангельск, пр. Троицкий, 51. Northern State Medical University, 163000, Troitsky Ave, 51, Arkhangelsk, Russia, PhD student at Department of Radiology, Radiotherapy and Clinical Oncology. +79214822622 lebedevaln2012@yandex.ru Вальков Михаил Юрьевич Valkov Mikhail Yuryevich 163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», врач. Arkhangelsk Clinical Oncology Hospital, 163061 Obdodny canal av. 145A, Arkhangelsk, Russia, physician.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск)» Минздрава РФ, заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии, доктор мед. наук, профессор. 163061 г. Архангельск, пр. Троицкий, 51. Northern State Medical University, 163000, Troitsky Ave, 51, Arkhangelsk, Russia, Head of Department of Radiology, Radiotherapy and Clinical Oncology, DM, professor. Телефон +79115545795

m.valkov66@gmail.com Асахин Сергей Михайлович

Asakhin Serguey Mikhailovich

163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», врач. Arkhangelsk Clinical Oncology Hospital, 163061 Obdodny canal av. 145A, Arkhangelsk, Russia, physician.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск)» Минздрава РФ, доцент кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии, канд. мед. наук, доцент. 163061 г. Архангельск, пр. Троицкий, 51. Northern State Medical University, 163000, Troitsky Ave, 51, Arkhangelsk, Russia, Senior lecturer at the Department of Radiology, Radiotherapy and Clinical Oncology, PhD. +79212442270 asakin@atknet.ru Коротов Дмитрий Сергеевич 163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», инженер-программист АОКР. Arkhangelsk Clinical Oncology Hospital, 163061 Obdodny canal av. 145A, Arkhangelsk, Russia, software engineer. +79095565632 kordm@mail.ru

Красильников Андрей Валентинович

Krasilnikov Andrey Vlentinovich 163061 Архангельск, пр. Обводный канал, 145А, ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», главный врач. Arkhangelsk Clinical Oncology Hospital, 163061 Obdodny canal av. 145A, Arkhangelsk, Russia, Head physician.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск)» Минздрава РФ, профессор кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии, доктор мед. наук. 163061 г. Архангельск, пр. Троицкий, 51. Northern State Medical University, 163000, Troitsky Ave, 51, Arkhangelsk, Russia, Professor at Department of Radiology, Radiotherapy and Clinical Oncology, DM. +78182276470 directorkav@ gmail.com

_Лебедева Л. Н.

_Асахин С. М.

_Коротов Д. С.

_Вальков М. Ю.

_Красильников А. В.