CC BY
178
Лекция
Marco AP Safadi1’ 2, E David G Mcintosh3’ 4
1 Department of Pediatrics, Santa Casa de Sao Paulo School of Medicine, Sao Paulo, Brazil
2 Pediatric Infectious Diseases Division, Sao Luiz Hospital, Sao Paulo, Brazil
3 Novartis Vaccines and Diagnostics, Amsterdam, The Netherlands
4 lmperial College, London, UK
Epidemiology and prevention of meningococcal disease: a critical appraisal of vaccine policies
Author for correspondence: e-mail: masafadi@uol.com.br
Статья поступила: 10.11.2011 г., принята к печати: 15.01.2012 г.
Meningococcal disease is characterized by a marked variation in incidence and serogroup distribution by region and over time. In several European countries, Canada and Australia, immunization programs, including universal vaccination of infants or toddlers with catch-up campaigns in children and adolescents, aimed at controlling disease caused by meningococcal serogroup С have been successful in reducing disease incidence through direct and indirect protection. More recently, meningococcal conjugate vaccines targeting disease caused by serogroups A, C, W-135 and Y have been licensed and are being used in adolescent programs in the USA and Canada while a mass immunization campaign against serogroup A disease has been implemented in Africa. Positive results from clinical trials using vaccines against serogroup В disease in various age groups suggest the possibility of providing broader protection against serogroup В disease than is provided by the currently used outer membrane vesicle vaccines. The purpose of our review of meningococcal epidemiology and assessment of existing policies is to set the stage for future policy decisions. Vaccination policies to prevent meningococcal disease in different regions of the world should be based on quality information from enhanced surveillance systems.
Key words: herd protection, immunization, meningococcal disease, meningococcal vaccine, Neisseria meningitidis, public health.
Meningococcal disease is characterized by a marked variation in incidence and serogroup distribution by region and over time. In several European countries, Canada and Australia, immunization programs, including universal vaccination of infants or toddlers with catchup campaigns in children and adolescents, aimed at controlling disease caused by meningococcal serogroup С have been successful in reducing disease incidence through direct and indirect protection. More recently, meningococcal conjugate vaccines targeting disease caused by serogroups A, C, W-135 and Y have been licensed and are being used in adolescent programs in the USA and Canada while a mass immunization campaign against serogroup A disease has been implemented in Africa. Positive results from clinical trials using vaccines against serogroup В disease in various age groups suggest the possibility of providing broader protection against serogroup В disease than is provided by the currently used outer membrane vesicle vaccines. The purpose of our review of meningococcal epidemiology and assessment of existing policies is to set the stage for future policy decisions. Vaccination policies to prevent meningococcal disease in different regions of the world should be based on quality information from enhanced surveillance systems.
Neisseria meningitidis has become a leading cause of bacterial meningitis and sepsis in infants, children, adolescents and young adults. This has become more
noticeable after the introduction of Haemophilus influenzae type b and pneumococcal conjugate routine vaccination in many countries, which has resulted in significant reductions in those infections. Globally, up to 500,000 cases of invasive meningococcal disease occur annually, resulting in an estimated 50,000 deaths [l]. Invasive meningococcal disease is often sudden in onset, rapidly progressive and potentially fatal in outcome [2]. The increasing use of PCR for diagnosis has increased case detection by up to 30% [3]. Survivors are liable to have long-term consequences such as cognitive impairment, deafness and the need for amputation [4].
Serogroups A, B, C, W-135, Y and X are responsible for virtually all cases of invasive meningococcal disease. Meningococci have been shown to have the potential capacity to exchange the genetic material responsible for capsular production and to switch capsular phenotype. Antigenic variations of capsular and surface proteins resulting from these genetic mechanisms enhance the ability of meningococci to evade immune responses. This partly explains the organism's capability of causing outbreaks of meningococcal disease. The epidemiology of meningococcal disease varies markedly by region. In Europe and in the Americas, the disease is mostly endemic, with average incidence rates ranging from less than 0,5 to 8,9 cases per 100,000 total population [5, 101, 102].
Лекция
After the introduction of meningococcal C conjugate vaccines into the routine immunization programs of several countries in Europe, serogroup C disease has declined dramatically, an occurance unlikely to be due to natural variation — leaving these countries with a predominance of serogroup B disease [6]. In the USA, serogroups B, C and Y each cause approximately a third of cases [7]. Serogroups B and C are responsible for the majority of cases in Latin America, although there are increasing reports of sero-group W-135 (including in Florida, USA, which has a large Latin American population) and serogroup Y disease [5,8].
The 'meningitis belt' in Africa reports the highest incidence rates of disease in the world and is primarily affected by serogroup A [9, 10], although other serogroups such as W-135 in Burkina Faso [11, 12] and X in western Kenya [13, 14], Burkina Faso, Togo [15] and Niger [16] are emerging in this region. By contrast to disease in the developed world, which is commonly sporadic, there is seasonality of disease in this region with recurrent epidemics [9].
Surveillance data on meningococcal disease epidemiology in Asia and the Middle East are scant and limited, with low incidence rates of disease reported and infrequent outbreaks or epidemics [17]. For example, one survey performed in the city of Hefei in China reported an annual incidence of between 1,19 and 2,86 per 100,000 total population between 2003 and 2007 [18]. There was an upwards shift in age distribution over this period towards those aged 12-17 years, with an incidence of 6,57 per 100,000 inhabitants. All isolates that were serogrouped were found to be serogroup C. There are Chinese reports of outbreak control using plain polysaccharide vaccine. Serogroup A is common in many parts of Asia, but cases of serogroups B and C disease are increasingly reported in the region [17]. A serogroup A outbreak occurred in and around New Delhi in 2005-2006, during which there was effective use of not only isolation, antibiotic chemotherapy and chemoprophylaxis, but also of immunization [19, 20]. Outbreaks of meningococcal disease caused by the W-135 serogroup have been reported among nomadic Muslims in Saudi Arabia. Vaccination using the serogroup A vaccine has been successful in decreasing infection associated with the Hajj [21].
The introduction of meningococcal C conjugate vaccines into national immunization programs in several European countries, Canada and Australia resulted in a dramatic and immediate reduction in the incidence of meningococcal disease caused by serogroup C. Three monovalent serogroup C conjugate vaccines are currently licensed. Two vaccines
are based on oligosaccharides derived from serogroup C capsular polysaccharide conjugated to the nontoxic CRM197 mutant diphtheria toxin (Menjugate by Novartis Vaccines and Diagnostics, Siena, Italy, and Meningitec by Wyeth [now Pfizer] Vaccines, NY, USA). The other vaccine is based on a de-O-acetylated oligosaccharide conjugated to tetanus toxoid (Neisvac-C by Baxter Vaccines, Beltsville, MD, USA). There is no evidence to favor one vaccine over another in the routine clinical setting. A striking feature of these meningococcal C conjugate vaccination programs, which included catch-up of children and adolescents using different immunization schedules, has been the additional decrease in disease incidence in unvaccinated individuals as a result of herd protection [6]. Immunization of adolescents and young adults (the age groups that have the highest rates of colonization) in these catch-up campaigns reduced the carriage rates of meningococcal serogroup C and may have prevented transmission of the organism and acquisition by other individuals.
One of the key lessons learned with the meningococcal serogroup C vaccination programs was the importance of herd protection to their success. However, the duration of individual immunity and of herd protection is as yet unknown, and surveillance of disease is crucial to address all of these issues. There is a focus on the pros and cons of infant versus single-dose toddler routine schedules after mass immunization programs [22]. After a successful mass immunization campaign, the institution of a singledose toddler schedule has merits and 'clears' the infant schedule in readiness for new vaccines. However, in countries with a high burden of disease in infants, this cost-effective approach has yet to prove its feasibility. In the UK there is discussion about removing one of the infant doses. Recent data showing waning immunity after meningococcal C conjugate vaccination suggest the need for a booster dose during adolescence to maintain sustained population immunity against the disease [23-25].
In health systems where meningococcal C conjugate vaccines have been extensively deployed (TABLE) [26-35, 103], there is now increasing interest in the control of other serogroups, such as, serogroups A, B, W-135 and
Y The introduction of multivalent vaccines such as the conjugate vaccine against serogroups A, C, W-135 and
Y has the potential to reduce further the incidence of infection [36-38]. Most countries where meningococcal conjugate vaccines are licensed have a policy for vaccinating at-risk individuals.
The global incidence of serogroup B infection is estimated to be between 20,000 and 80,000 cases per year, with a 10% fatality rate [104]. There is a need for a vaccine against
Table. Countries with recommendations for the use of meningococcal serogroup C conjugate vaccines
Routine immunization Catch-up program
Country Region Ages Year implemented Booster Ages Year implemented References
Australia 12 months 2003 No 1-19 years 2003 26
Belgium Wallonia and Brussels 12 months 2002 No 1-5 years 2002 27
Flanders 12 months 2005 No 1-17 years 2001
Brazil - < 2 years 2010 12-15 months None 5
Routine immunization Catch-up program
Country Region Ages Year implemented Booster Ages Year implemented References
Quebec and Alberta 12 months 2002 12 years 2 months — 20 years 2001 (Quebec)
British Columbia 2 months, 12 months 2003 12 years 9-18 years 2001 onward
Canada Prince Edward Island 12 months 2003 12 years - - 28
Canada except for Manitoba 12 months 2005 12 years - -
Manitoba 10-11 years 2005 - - -
Cyprus 12-13 months 2008 No 103
France 1-2 years 2009 No 1-24 years 2009 29
Germany 11-23 months 2006 No
Greece 2 months, 4 months 2006 15-18 months 0-6 years 2001 30
Iceland 6 months, 8 months 2002 No 27
Ireland 4 months, 6 months 2000 13 months 0-22 years 2000 27
Italy 2 months — 2 years 2005 103
Luxembourg 13 months 2001 No 1-19 years 2001 27
The Netherlands 14 months 2002 No 14 months — 18 years 2002 31, 32
Portugal 3 months, 5 months 2006 15 months 27
Country 2 months, 6 months 2000 15-18 months
Spain Most regions (16 out of 19) < 6 years 2000 33
Some regions (three out of 19) Adolescence 2000
Switzerland 12-15 months 2006 11-15 years 27
USA 11-12 years 2005 34
2010 16-18 years
UK 3 months, 4 months 1999 12-13 months 2 months — 18 years 1999 35
47
serogroup B disease, the licensing and deployment of which has the potential to address this elusive serogroup [8].
In countries with meningococcal vaccination policies, establishment of enhanced surveillance systems is crucial in order to monitor the impact of meningococcal vaccination programs on the epidemiology of meningococcal disease. Given the potential impact of meningococcal disease on individuals and communities, a critical appraisal of the different policies used by various countries is insightful, and such an appraisal is the purpose of this article.
In order to do this, our starting point was to describe the policies used in countries with universal indications for meningococcal serogroup C conjugate and quadrivalent vaccines, to move to policies for outbreak control and travel, and then to give a short country/regional overview. It is sometimes necessary to deduce policy decisions from how meningococcal vaccines are used in different situations. Underlying this approach was a description of epidemiology and changing epidemiology.
Prevention of meningococcal infections
in different healthcare systems
The licensing and widespread deployment of vaccines against N. meningitidis serogroup C in several countries has resulted in substantial reductions in infections caused by this organism.
United Kingdom
Since the introduction of universal vaccination against N. meningitidis serogroup C in 1999, brought about by the emergence of cases of invasive meningococcal disease due to sequence type 11 (ST-11) clonal complex [39], the number of reported cases per year has decreased dramatically, from 955 in 1998/1999 to 13 in 2008/2009 (FIGURE I) [105].
In fact, the UK was the first country worldwide to implement a national meningococcal C conjugate vaccination program [35]. The vaccine was introduced into the infant schedule at 2, 3 and 4 months of age along with a catchup program for those aged up to 18 (later extended to 24)
nEflMATPMHECKAfl ^APMAKOflOrMfl /2012/ TOM 9/ № 1
Лекция
Figure I. Meningococcal Reference Unit isolates of Neisseria meningitidis: England and Wales by serogroup and epidemiological year 1998/1999-2008/2009.
£. 3000
§ 2500 2000
a
,g
с
S 1500 '2
<5 1000 (ft (Л
5 500
о 0-1-
Serogroup B "■ Serogroup C Serogroup W-135 Serogroup Y Other serogroups Ungroupedt and nongroupable§ TOTAL
,VJ ф1 ф1 ф1 ф1 ф1 ф1 ф1 ф cp
<* с? л Л ^ ° ^ ^
Year
Примечание. ^Provisional data. ^This term is used for PCR reports where meningococcal DNA has been detected but further testing to determine the serogroup has not been successful.
§Not serogroupable — this term refers to isolates for which an expressed capsule was unable to be determined. These reports are unlikely as, by definition, organisms from sterile sites are generally expressing capsules. This result is often associated with throat swab or nose swab isolates. Data taken from [105].
years. During the first year of the program, the effectiveness was approximately 87%; over a longer time period, the effectiveness remained high in those who had been vaccinated as part of the catch-up program [40, 41]. However, waning efficacy was reported among children immunized during their first year of life [40], leading to changes in the immunization schedule to two doses at 3 and 4 months of age, followed by a booster dose administered at 12 months of age, in order to confer longer lasting protection.
Recently, postlicensure data showed that only 12% of those aged < 6 months who had been vaccinated had serum bactericidal antibody titers > 1:8 (the serologic surrogate of protection being 1:8) by year 6 postvaccination, with an apparent nadir of bactericidal antibody decline reached within 4 years [25]. Despite this decline in antibody persistence in the infant cohorts, there has been a sustained decrease in invasive meningococcal C disease, the incidence now standing at 0.02 per 100,000 total population [41]. A degree of herd protection in England and Wales was also observed [6, 28], which could be related to the sca.clscic3.lly significant effect of the vaccine on nasopharyngeal carriage [42].
The Netherlands
Since 2002, another country that has had a successful program of immunization against meningococcal serogroup C disease is The Netherlands (FIGURE 2) [106]. Because of increasing serogroup C meningococcal disease in
2000 to 2001, a vaccination program using meningococcal C conjugate vaccine was instituted in 2002 [31]. In contrast to the UK, The Netherlands chose to immunize toddlers with one dose at 14 months of age followed by a catchup campaign including all children and adolescents between 1 and 18 years of age, which led to an almost complete disappearance of serogroup C disease [31, 32].
Figure II. Meningococcal disease in The Netherlands.
(A) Number of patients with serogroup C invasive meningococcal disease by age group and year in The Netherlands, 2001-2008.
(B) Number of patients with serogroup B invasive meningococcal disease by age group and year in The Netherlands, 2001-2008, Data taken from [106].
By 2006 there were only four reported cases of serogroup C disease [106]. Herd protection may also have contributed to the decrease in serogroup C meningococcal disease. The Dutch strategy requires that those not receiving the meningococcal C conjugate vaccine, for example those less than 14 months of age, be closely monitored because they do not have protective serum bactericidal antibody titers [32]. A rapid waning of protective vaccine-induced antibodies was also seen in the Dutch population within a few years of vaccination, especially in those immunized before 6 years of age. Therefore, administration of a booster dose early in adolescence is being considered to provide protection during this period of increased risk of meningococcal disease [43].
Greece
It has been noted that although the meningococcal C conjugate vaccine had not been introduced into the official national immunization schedule, Greek pediatricians had administered the vaccine to nearly 100% of infants and children 2-24 months of age since its introduction in
48
Greece in January 2001, with 72% of pediatricians having administered it as a single dose to children > 12 months of age by 2006 [30]. By 2004, the number of pediat-ric cases of invasive meningococcal serogroup C disease in those < 15 years of age had decreased from approximately 50 cases per year in the late 1990s to zero, although there were subsequently three cases in 2005 and four in 2006. By 2004, serogroups B and A were predominating [30]. In April 2011, quadrivalent meningococcal conjugate vaccine was recommended by the Greek government to replace monovalent serogroup C conjugate vaccine in Greece in the national schedule, along with an adolescent booster, although reimbursement is pending.
Spain
Meningococcal C conjugate vaccine was introduced in Spain in late 2000, generally with a 2-, 4- and 6-month schedule along with a catch-up program in most regions of the country [33]. The catch-up initially targeted those < 6 years of age but subsequently extended to 18 years. Coverage for both the infant schedule and the catchup program was reported to be between 90 and 95%. For infants and children up to 9 years of age, the rate of serogroup C disease decreased from 7,04 per 100,000 in the prevaccination period from 1999 to 2000, to 1,08 per
100,000 in the postvaccination period. The overall vaccine effectiveness was reported to be 95,2% (95% CI: 91,2-97,3%) for the infant schedule and 97,8% (95% CI: 98,1-99,9%) for the catch-up. Herd protection effects in Spain were less pronounced than in the UK or The Netherlands, probably because the catchup campaign in Spain initially targeted only children aged < 6 years, not including teenagers, the age group where carriage rates are highest.
France
Peaks of serogroup C infection had been observed in France in 1992 and 2003, the isolates responsible being from ST-11 clonal complex [44]. The same clonal complex with a new phenotype has been occurring in clusters in France. France was without a routine immunization program against serogroup C infection until 2009 when the emergence of the new virulent clones of N. meningitidis serogroup C posed a new threat. In 2009, meningococcal C conjugate vaccine was recommended by the national authorities for toddlers between 1 and 2 years of age, along with a catch-up for children, adolescents and adults up to 24 years of age [29].
Another notable policy decision in France was to use a meningococcal serogroup B vaccine, designed 20 years previously for Norway, to control a clonal outbreak of serogroup B disease in Normandy [45]. The decision was vindicated with the reduction in target cases in the target population (all inhabitants younger than 20 years of age living in Normandy) from 31,6 to 5,9 per 100,000.
Brazil
During the 1970s, Brazil suffered its largest recorded epidemic of meningococcal disease, with its epicenter in Sao Paulo, and was characterized by two overlapping epidemic waves, the first provoked by serogroup C meningococcus, starting in April 1971, and the second provoked by serogroup A meningococcus, beginning in April
1974. The incidence rate reached a peak of 179 cases per
100,000 total inhabitants in 1974. This epidemic provided the first major experience in the world with polysaccharide A and C vaccines on a large scale, resulting in control of the epidemic from 1975 [46].
From 2002 onward, a significant increase in the proportion of cases attributed to serogroup C associated to the ST-103 complex was observed; currently, serogroup C is the most frequent serogroup causing meningococcal disease in Brazil. Emergence of serogroup W-135, associated to the ST-11 complex, was recently reported in the states of Sao Paulo, Rio de Janeiro and Rio Grande do Sul. Several outbreaks of meningococcal disease caused by serogroup C were reported in Brazil in recent years, affecting different cities. As a strategy to control these outbreaks, besides chemoprophylaxis to contacts, vaccination is recommended to the population age groups with higher risk. In these programs, meningococcal C conjugate vaccines are used for children less than 2 years of age and meningococcal A/C polysaccharide vaccines are used for those 2 years of age and above [5].
The meningococcal C conjugate vaccine is also funded by the government and recommended for selected high-risk groups (patients with asplenia, individuals with storage diseases, children and adolescents up to 13 years of age infected with HIV, individuals with humoral immunodeficiency and candidates for cochlear implant). Such policies for vaccinating those at high risk for invasive meningococcal infection are practised in many countries where meningococcal vaccines are licensed, in a similar way to recommendations published by the US CDC [34]. In 2010, Brazil was the first Latin-American country to incorporate the meningococcal C conjugate vaccine in the routine immunization program, with two doses in the first year, at 3 and 5 months of age, and a booster dose at 12-15 months [107]. Toddlers between 12 and 23 months of age receive one dose of the vaccine. Currently, no catchup campaign for older age groups is planned.
Australia
In 1987, there was an outbreak of serogroup A meningococcal disease in the Aboriginal population, which was followed by an increase in disease caused by serogroups B and C nationwide [47]. The meningococcal C conjugate vaccine was introduced into the Australian routine immunization schedule in 2003 with a single dose at 12 months of age, along with a catch-up for individuals less than 20 years of age [48]. This resulted in a 75% reduction in nationally notified laboratory-confirmed cases from 213 in 2002 to 50 in 2005. Also, overall meningococcal mortality rates fell from a peak of 0,24 per 100,000 people in 2002 to 0,12, 0.11, 0,09 and 0,06 per 100,000 in 2003, 2004, 2005 and 2006, respectively [48]. By 2009, 83% of laboratory-confirmed cases where a serogroup was determined arose from serogroup B [49].
Canada
There was a staggered introduction of meningococcal C conjugate vaccine in Canada as shown in TABLE [28]. The average incidence of invasive meningococcal disease in the population overall decreased from 0,62 per 100,000 in 2002 to 0.42 per 100,000 in 2006. The incidence of serogroup C disease decreased significantly from 0,23 per
nEflMATPMHECKAfl ^APMAKOflOrMfl /2012/ TOM 9/ № 1
Лекция
100.000 in 2002 to 0,08 per 100,000 in 2006, whereas that of serogroups B, Y and W-135 remained stable. A decrease in serogroup C disease in adults 30 years of age and older in Canadian provinces with early programs suggested the possibility of herd protection. There was no evidence of serogroup replacement. In Quebec, the incidence of serogroup C disease decreased from a peak of 1.4 per
100.000 to < 0,1 per 100,000 total population over a 7-year follow-up period from 2001 [50]. Again, there was evidence of herd protection.
In 2009,the National Advisory Committee on Immunization recommended immunization with the quadrivalent meningococcal conjugate vaccine in early adolescence, even if meningococcal conjugate vaccine had been received as part of a routine 1-year-old infant vaccination program. In some provinces, the recommendation for the toddler dose of meningococcal C conjugate vaccine was changed to the quadrivalent conjugate vaccine.
United States
The Advisory Committee on Immunization Practices of the USA updated meningococcal immunization recommendations in October 2010 [34]. The previous recommendations from 2005 had been routine vaccination of young adolescents (persons aged 11-12 years) with quadrivalent meningococcal conjugate vaccine at the preadolescent healthcare visit. However, because of declining immunity at 5 years postvaccination, a booster dose given 3-5 years after initial immunization was recommended in October 2010. Furthermore, a recommendation for a two-dose schedule (with doses
2 months apart) for those 2-54 years of age with certain underlying conditions has also been introduced. These vaccinees were also recommended to receive a booster dose after 5 years. Serogroup CY-Hib conjugate vaccine as well as MenACWY-CRM vaccine may become available in the USA for infants and toddlers [51].
Cuba
An outbreak of serogroup B meningococcal disease was reported in 1983 with an incidence of 14.4 per
100.000 total inhabitants [52]. Beginning in 1982, a vaccination program was initiated in high-risk groups and subsequently in infants, children and young adults
3 months to 24 years of age using a locally produced serogroup B outer membrane vesicle vaccine (OMV) plus a serogroup C polysaccharide vaccine. Since 1991, the vaccine has been routinely used in their childhood immunization schedule at 3 and 5 months of age, resulting in a decrease in disease incidence rates of invasive meningococcal disease from 6,5 cases per 100,000 population per year in 1989 to 0,8 per
100.000 population per year in 1993 [52-54].
African meningitis belt countries
Epidemic and endemic rates of meningococcal disease in sub-Saharan Africa remains a serious public health concern. Control of these epidemics associated to N. meningitidis serogroup A has relied on a reactive vaccination strategy with polysaccharide vaccines that demonstrated limitations in interrupting these epidemics [55]. The Meningitis Vaccine Project, a partnership between the WHO and PATH with funding from the Bill and Melinda Gates Foundation,
has developed a meningococcal A conjugate vaccine, manufactured at the Serum Institute of India (called MenAfriVac™) and prequalified by the WHO in 2010. Clinical trials in Africans 1-29 years of age demonstrated that the vaccine elicited a significantly stronger and persistent response to group A antibody than the quadrivalent polysaccharide vaccine, with similar reactogenicity profile. The vaccine also induced immunologic memory [56]. Introduction and widespread use of this vaccine targeting children, adolescents and adults 1-29 years of age in sub-Saharan countries is expected to generate herd immunity, providing a dramatic impact on disease incidence and carriage, controlling serogroup A disease not only in the vaccinated cohorts but also in infants and adults more than 30 years of age.
Systems using vaccines for outbreak control
Meningococcal polysaccharide vaccines have played a pivotal role in disease prevention for several decades. They proved to be safe and effective in controlling outbreaks and epidemics. However, in common with other unconjugated polysaccharide vaccines, they do not generate an adequate immune response in young children. Even in patients over 2 years of age, the protection offered is of limited duration. Furthermore, they are capable of inducing hypo-responsiveness after subsequent doses [1, 46].
Meningococcal polysaccharide-protein conjugate vaccines represent a major advance in meningococcal disease prevention. The conjugation of polysaccharides to protein carriers (nontoxic diphtheria mutant toxin [CRM197] or tetanus toxoid) alters the nature of the antipolysaccharide response to a T-cell-dependent response. When B cells recognize the polysaccharide, they process the conjugated carrier protein and present peptide epitopes to CD4+ T cells. This antigenic complex induces the production of elevated antibody levels, including in young infants, higher antibody avidity and increases serum bactericidal activity. Unlike unconjugated polysaccharide vaccines, they can induce immuno-logic memory providing an excellent amnestic response (booster effect) on re-exposure. They can also reduce nasopharyngeal carriage of Neisseria meningitidis and so unvaccinated individuals are protected indirectly through a herd immunity effect [1, 46].
In the 1990s, France, the UK, The Netherlands, Switzerland, Spain and many African countries used a bivalent, plain polysaccharide, serogroup A and C vaccine for outbreak control, whereas the USA, Canada, Italy, Portugal, Denmark and Saudi Arabia routinely used a quadrivalent plain polysaccharide A, C, W-135 and Y vaccine
[57]. This approach brings about only temporary benefits, and a number of countries, including Canada [^8], now suggest that conjugate vaccines are preferable for dealing with outbreaks. In a survey of European countries in 2007 administered by the European Union Invasive Bacterial Infections Surveillance Network, 74% (n = 17) of respondents recommended meningococcal vaccination in addition to chemo-prophylaxis for close contacts in an outbreak situation, if illness in the outbreak is due to a vaccine-preventable serogroup [58]. Furthermore, nine countries had defined epidemiologic thresholds to commence local or regional vaccination campaigns during outbreaks of meningococcal infection. Arising from this was the recommendation for 'the development of guidance
for best practice in priority areas, based on evidence or consensus' [58]. This guidance, published in 2010, states, 'If a case of meningococcal disease is caused by a strain that is preventable by an available licensed vaccine, vaccination in addition to chemoprophylaxis should be offered to household contacts unless considered to be already immune' [109].
The examples par excellence of an outbreak approach have been the meningococcal immunization campaigns in New Zealand. A meningococcal serogroup A outbreak occurred in Auckland, New Zealand, in 1985 to 1986, with incidence rates reaching 8.3 per 100,000 total inhabitants, and led to a vaccination campaign with meningococcal serogroup A polysaccharide vaccine [59]. Infants and children 3 months to 19 years of age were targeted, particularly Maori and Pacific Islander populations. The campaign was considered a success because no cases of serogroup A disease were reported in children during the program [59].
An epidemic of serogroup B disease began in 1991 in New Zealand, with incidence rates reaching 17,4 per
100,000 total inhabitants in 2003 [60]. ST-41/44 clonal complex accounted for approximately 85% of the cases [60]. A tailor-made, strain-specific serogroup B vaccine using the OMVs from ST-41/44 clonal complex and known as MeNZB (Norwegian Institute of Public Health and Novartis Vaccines) was introduced in 2004 and was reported to be 80% effective in infants and children < 5 years of age [61] in the first year after immunization. However, in the second year after immunization the effectiveness was significantly lower, coinciding with the decline in the proportion of children who maintained serum bactericidal antibodies in protective titers [62, 63]. Further analysis suggests that, for success, not only high antibody titers following the priming course are necessary but also boosting is a prerequisite for longer-term protection [64]. This meningococcal immunization program was terminated in 2006.
In Norway, an outbreak of serogroup B disease associated with ST-32 clonal complex started in 1974 [65]. Such strain-specific vaccines were instrumental in controlling outbreaks in both Norway and Normandy [66, 67]. As mentioned previously in the section on France, in the target population in Normandy (all inhabitants younger than 20 years of age living in Normandy), there was a decrease from 31,6 per 100,000 to 5,9 per 100,000 in invasive meningococcal infection between 2006 and 2009 [52].
Owing to the fact that antibiotics are often used in outbreak control and notwithstanding the fact that meningococcal resistance is relatively low [68], the use of meningococcal vaccine in outbreak control does have the potential to limit antibiotic usage by virtue of preventing outbreaks from spreading.
While economic data on the cost of outbreak control are scant, a 1998 effort in the USA was documented after seven patients aged 2-18 years were diagnosed with disease caused by meningococcal serogroup C in Florida. Over a period of 3 days 13, 148 people received vaccination with a meningococcal ACWY plain polysaccharide vaccine (Menomune™, Sanofi Pasteur Inc.) to control the outbreak. Vaccine coverage was estimated at 86-99% at a cost of US$370,000. During the year following the campaign, five cases of serogroup C disease were identified, four of those in patients that had not received the vaccine [69].
The use of digital technologies has the potential to improve communication at the time of a meningococcal disease outbreak [70]. For example, this could be text messages or emails informing school or university students that an outbreak is occurring, and advising them where and when to seek vaccination. There is a risk, however, that the institutionalization and success of such technologies will stand in the way of the alternative approach, which is anticipatory, a priori immunization.
Hajj and other travel-associated disease
After an outbreak of disease caused by serogroup A during the Hajj pilgrimage in 1987, Saudi Arabia mandated bivalent plain polysaccharide A and C vaccines for pilgrims wishing to enter the country [71]. An outbreak of disease caused by serogroup W-135 occurred during the Hajj in
2000 and 2001 [69]. During subsequent years, outbreaks occurred in Muslim populations in the US, UK, Israel and France [72] as well as in Burkina Faso [110]. The strain responsible for these outbreaks was a serogroup W-135 belonging to the ST-11 complex/ET-37 complex, observed earlier in the UK in serogroup C. In this regard, ST refers to 'sequence type' whilst ET-37 refers to the 'clonal complex', as determined by multilocus sequence typing, a way of subcategorizing sero-groups [no]. This clonality was suggestive of capsular switching [73]. There have been no additional outbreaks in Saudi Arabia since immunization with quadrivalent meningococcal ACWY plain polysaccharide vaccine has been required of all Hajj pilgrims, starting in 2002 [74]. Saudi Arabia and Indonesia switched from plain polysaccharide to quadrivalent conjugate vaccine for Hajj and Umrah pilgrims in 2010.
Meningococcal vaccination, including quadrivalent meningococcal conjugate vaccination, is recommended by many countries for individuals travelling to regions of the world, such as the African meningitis belt and other areas where they are at risk of contracting the disease [21]. Universal meningococcal immunization programs in countries with outbreaks will, at the same time, reduce the risk of travellers to those countries contracting the disease.
Country/region overview
Epidemiology of meningococcal disease is characterized by its dynamic and unpredictable nature, with great regional variability in disease incidence rates and serogroup distribution. Furthermore, the disease can occur as outbreaks or epidemics, thus highlighting the need for country-specific strategies to vaccine prevention of meningococcal disease.
Meningococcal C conjugate vaccine has enjoyed universal recommendation and reimbursement in only a small number of countries, including the UK, The Netherlands, Belgium, Spain, Iceland, Ireland, France, Germany, Luxembourg, Portugal, Switzerland, Brazil, Australia and Canada. Italy and Cyprus have at-risk recommendations. Only two countries (the USA and Canada) have had nationwide recommendations and reimbursement of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine against serogroups A, C, W-135 and Y, and Greece is now the third. The advantage for policy-makers in recommending a quadrivalent meningococcal conjugate vaccine in countries that may not have the four included serogroups circulating widely is that the recommendation not only anticipates temporal changes in serogroups but also protects travellers
nEflMATPMHECKAfl ^APMAKOflOrMfl /2012/ TOM 9/ № 1
Лекция
into and out of the country. Mass vaccination campaigns with a serogroup A conjugate vaccine (MenAfriVac) were introduced in the African meningitis belt countries in 2010. Thus Asia, part of Africa, part of Europe, Russia, the Middle East and most of Latin America rely on outbreak control with chemoprophylaxis, vaccines or both. By contrast, pneumococcal conjugate vaccines are now recommended and reimbursed in many countries [75, 76].
In the context of policies and the country/region overview, it is possible that at-risk and universal recommendation policies for serogroup C meningococcal conjugate vaccine have been driven by an under-awareness, under-diagnosis and under-reporting of meningococcal infection in general and serogroup C infection in particular. This could be due to a perception, for example, that certain countries are 'serogroup C countries whilst others are 'serogroup B' countries. Second, the great success of the 'non blanching rash' test with a glass beaker may have inadvertently sent a (wrong) message that meningococcal infection is thus diagnosable (i. e., make the diagnosis, administer the antibiotics, disease progression averted), whereas the reality is that meningococcal infection may present without the distinctive rash. Third, the policies may have been driven by the 'certainty' that preemptive antibiotics deal with all meningococcal serogroups whilst a serogroup C vaccine only deals with one serogroup. Finally, using the pneumococcal conjugate vaccine 'model', whereby the vaccine covers multiple sero-types, there may have been a delay in implementing meningococcal conjugate vaccine in the expectation of vaccines covering multiple serogroups. Adoption of recommendations of such meningococcal conjugate vaccines into national policies would vindicate to a degree this particular 'more-is-better' hypothesis.
The Asian region deserves special attention. The real burden of disease is not well known with limited information available, due in part to lack of surveillance in many countries. Meningococcal disease in Asia is probably under-recognized, emphasizing the need in improved surveillance for a better understanding of the true burden of disease.
Discussion
Regardless of national or international meningococcal immunization policies, it is unlikely that global elimination of meningococcal infection can be achieved. In this way, it is similar to Streptococcus pneumoniae, in which there has been considerable success not only in reducing the nasopharyngeal carriage of vaccine serotypes but also in reducing disease as a result of the use of pneumococcal conjugate vaccines [77]. Overt meningococcal and pneumococcal infections can be reduced to very low levels, but nasopharyngeal carriage of these organisms is more difficult to remove entirely [78]. While serotype replacement has been observed following use of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine, there is no evidence that this occurs to a clinically significant degree with meningococcal vaccines, although it is possible that meningococcal vaccine policy in some countries has been influenced by a concern that replacement could occur with serogroup B organisms.
In comparing countries with and without universal meningococcal C conjugate programs, the example of France is most salutary. In France, despite peaks of serogroup C disease in the first decade of this century,
a universal recommendation was not forthcoming until 2009. It appears that health economics was an important driver in the delay in implementing universal meningococcal serogroup C immunization in France [29]. Another factor was the realization that by 2007 the rate of invasive meningococcal disease in France was higher than in countries that had already implemented universal meningococcal serogroup C immunization [79].
Regarding adolescent immunization [23], one study highlighted the barriers as being public concerns (e. g., safety), practitioner concerns (e. g., ambivalence about recommendations), delivery issues (e. g., access), consent issues, cost/financing issues and a lack of coordination in timing of vaccine recommendations, supply and financing
[24]. This suggests that reassuring the public about the safety profile of meningococcal conjugate vaccines, greater education of practitioners about the scientific rationale for recommendations, improved access to vaccines, a more pragmatic approach to adolescent consent, more research into meningococcal health economics and improved coordination could all result in improvements to adolescent meningococcal vaccination. New policies to enhance adolescent meningococcal vaccination could include 'well visits' to health promotion clinics and education as has occurred with vaccines against the HPV. Although it is likely that adolescents would be motivated towards vaccination themselves for the purpose of providing herd protection amongst their peers, it is less likely that they would be motivated in the same way to provide herd protection to infants and young children.
Contribution of herd protection was of paramount importance to the success of meningococcal C conjugate programs, thus providing an opportunity to bring about a large decrease in disease. The herd protection effect is observed by reductions in the rates of serogroup C carriage in the population and reductions in serogroup C disease in unvaccinated individuals. These observations are crucial when deciding the vaccination strategies to be implemented in immunization programs. Catch-up can be performed in any age group either in conjunction with or following an ongoing program. It is not known yet what degree and duration in the reduction in meningococcal nasopharyngeal carriage are required to bring about herd protection [6]. However, a catch-up program adds to the cost of implementation. In Brazil, with an annual birth cohort of
3 million, serogroup C meningococcal conjugate vaccination was implemented universally in infants and toddlers, but the vaccine was not made available for a catch-up program, despite the expectation of herd immunity protection as seen in other countries where serogroup C vaccine has been introduced with large catchup programs. The decision to include or not include a catch-up program is an important one for policy-makers — they can have a substantial impact on meningococcal disease burden [80].
In the case of sole private market availability of meningococcal conjugate vaccines, when a reliance on herd protection cannot be assumed, infant immunization to confer direct protection is likely to be necessary in addition to vaccination of toddlers, young children and adolescents alone, taking into account the high incidence rates of meningococcal disease consistently reported in the first year of age. The evidence from the UK is that the early herd protection of infants occurred as a result of high serogroup C
conjugate vaccination rates in adolescents, the most prevalent carriers of meningococci [81]. Whilst there was a national immunization campaign for all those up to 19 years of age, the roll-out to the adolescents occurred early in the campaign. The reduction in disease in the infants started to occur coincident with this, before direct protection of the infants had had time to occur. There is also evidence from Spain of the impact that plain polysaccharide serogroup C meningococcal vaccine has on nasopharyngeal carriage in adolescents, although there are conflicting and inconclusive results [82]. It is also likely that infant vaccinees would need a booster in the future, as older children, adolescents or young adults, to maintain protection. Waning of protection after serogroup C meningococcal conjugate vaccination at a young age, as recently observed in the Province of Quebec, Canada, is the main justification for including a booster dose during adolescence [50].
Serogroup B OMV meningococcal vaccines have been used in Cuba, where routine vaccination has been in place for 20 years, Norway (as part of a randomized controlled trial) and New Zealand, with an observed decrease in meningococcal serogroup B disease. Although OMV vaccines have proven themselves effective for the control of outbreaks caused by strains homologous with the vaccine, they do not offer protection that covers the remaining meningo-coccus B serosubtypes, in addition to only offering modest immunogenicity in young children. The reactogenicity profile of OMV vaccines may also affect their uptake. To broaden protection, recombinant protein vaccines, one of them containing two recombinant lipidated proteins from the fHbp subfamilies A and B, and the other containing neisseria adhesin A (NadA), neisserial heparin-binding antigen (NHBA) and fHbp (subfamily B), in combination with the OMV vaccine from group B strain NZ98/254, were developed, with promising results in clinical trials, albeit immunogenicity rather than efficacy trials, and are likely to become available in the near future [83]. These novel noncapsular protein antigens used for recombinant group B vaccines are shared across strains with other capsular groups, creating the possibility of extending the protection for other serogroup strains. However, the effect of these vaccines on carriage and on protection against non-group B strains in the wild is not known yet, making this information crucial to defining the future strategies to introduce these vaccines. Should meningococcal serogroup B vaccines be found to confer a degree of serogroup/serotype cross-protection, this would be an important and useful quality [84,85]. In addition, the need for booster doses of meningococcal serogroup B vaccines to maintain long-term protection is not yet clear. Cost-effectiveness analysis of vaccination programs requires the use of appropriate models that include the indirect effects of vaccination. Pharmacoeconomic considerations do play a part in the decision-making process with regard to meningococcal vaccination and this topic has been covered very well by Welte et al. [27]. These authors described the pharmacoeconomic evaluations that had been performed in six countries, four of which having occurred before the introduction of serogroup C meningococcal conjugate vaccine (Australia, Canada specifically Quebec, The Netherlands and the UK) and two of which having occurred after the introduction (Portugal and Switzerland). However, the authors noted an important
principle, namely that with strongly increasing meningococcal disease incidence, public health considerations took precedence over economic considerations.
In summary, the policy options available for control of meningococcal infection are:
• Routine age-specific recommendations;
• Routine infant strategy plus catch-up (e. g., UK, Spain, Iceland and Portugal) — this approach targets the age group where the incidence is typically the highest and also takes advantage of the high vaccine coverage rate intrinsic to routine infant programs. Countries where a high burden of disease is observed in infants have adopted this strategy;
• Routine toddler strategy plus catch-up (e. g., Australia, The Netherlands, Belgium, France and most of Canada). This schedule was introduced based on epidemiologic and cost-effectiveness analysis, considering the relatively low number of cases of meningococcal disease in infants in these countries. Reductions in incidence rates of disease in infants and also in adults too old to have been vaccinated were most likely the result of the herd protection effect provided by vaccination of adolescents, the age-group primarily responsible for nasopharyngeal carriage;
• Adolescent-only strategy (e. g., in the USA and Manitoba) — this protects adolescents against the 'second peak' and may provide herd effects/indirect protection;
• Monovalent versus multivalent recommendations;
• To respond to serogroup-specific epidemiology shifts over time and over various geographic regions;
• The use of multivalent vaccines (investigational serogroup A, B, C, W135, Y or other serogroup combinations) even where one or more of the included serogroups are uncommon/nonexistent, to provide the broadest coverage possible.
Expert commentary
Meningococcal disease continues to be a serious public health threat. The disease is often sudden in onset, rapidly progressive and associated with high case-fatality rates even after treatment. Serogroup distribution and disease incidence varies globally, regionally and over time. Because of this dynamic nature of the meningococcus epidemiology, vaccination policies should have country-specific recommendations and be reviewed regularly in order to be aligned with epidemiology and changing disease patterns.
Meningococcal C conjugate vaccines proved to be highly effective, with a dramatic reduction in the incidence of meningococcal disease caused by serogroup C in countries that have introduced them into their mass immunization programs. Reductions in serogroup C disease occurred not only in vaccinated but also in unvaccinated individuals, indicating the presence of herd immunity.
Long-term effectiveness of meningococcal conjugate vaccines is dependent on a combination of persistence of antibodies, immunologic memory and herd protection. Evidence indicating that antibody persistence is poor after immunization in infants and immunologic memory is not fast enough to protect them against immediate disease, emphasizes the importance of herd immunity in providing sustained indirect protection [40]. For example, infants younger than the age of first vaccination are susceptible
nEflMATPMHECKAfl ^APMAKOflOrMfl /2012/ TOM 9/ № 1
Лекция
to disease and infants between the first and the second vaccination may also be susceptible. However, herd immunity is expected to diminish with time as these susceptible cohorts become potentially transmitting adolescents and adults. This way, the introduction of a booster dose during adolescence for those children immunized before school age is likely to be necessary and should be considered to maintain a population protected against the disease. Using the quadrivalent A, C, W-135 and Y meningococcal conjugate vaccine as the booster dose would provide a wider protection, acting as a booster for serogroup C and as a priming dose for serogroups A, Y and W-135.
Licensed meningococcal conjugate vaccines and the investigational meningococcal B vaccines, once they are licensed, have the potential to reduce the incidence ofinvasive meningococcal disease to very low levels. Robust evaluation of the meningococcal B vaccines either by postlicensure effectiveness studies, surveillance studies or both, would confirm or refute that potential. Universal programs are preferable to programs that target those deemed to be highly at risk, those who find themselves in the midst of an outbreak or travelers, because it is difficult to identify and vaccinate all those at risk for such reasons. The potential for sustained reductions in disease arising from fewer doses of meningococcal vaccine administered in infancy, a greater reliance on herd protection of infants through adolescent vaccination and inclusion of an adolescent booster dose for those infants when they reach adolescence should be explored in long-term studies.
Five-year view
An increase of serogroup Y disease, caused by clone YI, has recently been observed in northern European countries [86]. A small but marked increase in serogroup Y disease has also been reported in the UK [in]. It is possible that this serogroup will gain in importance.
In addition to environmental and treatment aspects, it is possible that certain host protective factors may play a part in the reporting of disease [87]. Detailed seroepidemiology and genetic studies may elucidate further the role of host protective factors.
In the future we will most likely see the increased use of meningococcal conjugate vaccines instead of polysaccharide vaccines, whenever possible. The increasing use of both quadrivalent serogroup A, C, W-135,
Y meningococcal conjugate vaccines (MenACWY-D and MenACWY-CRM) and other multivalent conjugate vaccines currently at the investigational stage, such as MenACWY-TT and the combination Haemophilus influenza type b plus N. meningitidis serogroups C and Y conjugate vaccine will begin to provide the necessary data to evaluate the impact of the vaccines on the carriage of serogroups A, W-135 and Y, and the potential for herd immunity and indirect protection. The licensure and deployment of the
currently investigational recombinant protein vaccines against serogroup B disease, combined with more robust evaluation of their reac-togenicity and immunogenicity profiles, particularly in infants, will determine their impact on the acquisition of carnage, their effectiveness and the coverage against group B and non-group B strains, since the protein antigens used in these vaccines are shared with other serogroup strains. This information will be crucial to determine which age groups should be vaccinated. Improvements to current immunization schedules, especially addressing both infant and adolescent immunization and general coordination of schedules will most likely occur. The possibility of maternal immunization is likely to be explored as another option for protecting young infants.
Acknowledgements
The authors would like to thank Lisa De Tora, Michael Broeker and Jeff Stoddard for their critical reading of the manuscript and comments.
Financial & competing interests disclosure
MAP Safadi has received consultation and lecture fees from Baxter, GlaxoSmithKline, MSD, Novartis, Sanofi-Pasteur and Wyeth. EDG Mclntosh is an employee of Novartis Vaccines and Diagnostics. The authors have no other relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript apart from those disclosed.
Writing assistance was utilized in the production of this manuscript. The authors would like to acknowledge KR Collins from JK Associates (Conshohocken, PA, USA) for editorial assistance and manuscript preparation funded by Novartis Vaccines and Diagnostics.
Meningococcal disease is characterized by a variation in incidence and serogroup distribution by region and temporally.
Routine immunization programs targeting meningococcal disease caused by serogroup C have been highly effective at disease reduction. A reduction of serogroup C disease has occurred in both vaccinated and unvaccinated individuals, indicating herd protection.
Recent data indicate that long-term effectiveness of meningococcal conjugate vaccines may be inadequate and a booster dose may be required in adolescence to maintain protection.
The role for multivalent meningococcal conjugate vaccines in outbreak control and risk programs is likely to increase; their role in replacing monovalent meningococcal C conjugate vaccine is less clear.
Investigational serogroup B vaccines will most likely play a role in the further reduction of invasive meningococcal disease.
Список литературы можно получить в редакции.
Ремикейд®
ИНФЛИКСИМАБ
иЗМЕНЯЯ БУДУЩЕЕ
РЕМИКЕЙД* (инфликсимаб). Селективный иммунодепрессант. Регистрационный номер J1C - П N012948/01-251209, Ремикейд* является химерным соединением на основе гибридных мышиных и человеческих lgG1 моноклональных антител. Ремикейд* обладает высоким аффинитетом к фактору некроза опухоли альфа (ФНОа), который представляет собой цитокин с широким биологическим действием, является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях иммунной системы. Показания к применению. Ревматоидный артрит, болезнь Крона у взрослых, болезнь Крона у детей и подростков, язвенный колит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, псориаз. Противопоказания. Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие экзогенные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата. Тяжёлый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс,туберкулёз или иная оппортунистическая инфекция. Сердечная недостаточность - тяжелая или средней степени тяжести. Беременность и грудное вскармливание. Возраст менее 1 влет. Способ применения и дозы. Лечение ревматоидного артрита: первоначальная разовая доза Ремикейда составляет 3 мг/кг. Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых; Ремикейд* вводят однократно в дозе 5 мг/кг. Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у детей и подростков в возрасте от б до 17 лет включительно: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Лечение язвенного колита: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг для достижения эффекта от лечения. Лечение анкилозирующего спондилоаргрита: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Лечение псориатического артрита: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Лечение псориаза: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2-х часов, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1 .2 мкм}. Общая продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. До начала лечения Ремикейдом больного следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулёзного процесса, Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулёзом у больного в прошлом, были ли контакты с больными туберкулёзом. Кроме того, необходимо оценить целесообразность проведения скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложно-отрицательная туберкулиновая проба. При подозрении на активный туберкулёзный процесс, лечение следует прекратить до установления диагноза и, при необходимости, проведения соответствующего лечения. При выявлении латентного туберкулёза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение польза/риск перед принятием решения о назначении Ремикейда этому больному. Введение Ремикейда должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника. Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2-х часов, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм). Особые указания: Ремикейд* при введении может вызывать развитие острых аллергических реакций (немедленного типа) и аллергических реакций замедленного типа, Время развития этих реакций различно. Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или в течение нескольких часов после введения. Для раннего выявления возможной острой реакции на введение Ремикейда больного следует тщательно наблюдать во время и втечение как минимум 1-2 часов после инфузии препарата. При появлении острой инфузионной реакции введение препарата должно быть немедленно остановлено. Оборудование и медикаменты для экстренного лечения (адреналин, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, аппаратура для искусственной вентиляции легких) должны быть подготовлены заранее для немедленного применения в случае необходимости. Побочные явления, частые (<1:10->1:100): инфузионные реакции, боль в груди, повышенная утомляемость, лихорадка; крапивница, сыпь, зуд повышенная потливость, сухость кожи; вирусная инфекция (грипп, герпес); реакции по типу сывороточной болезни, головная боль, вертаго, головокружение; приливы, инфекции дыхательных путей, синусит, одышка; боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия; повышение печеночных трансаминаз. Нечастые (>1:1000 - <1:100): абсцесс, целлюлит, грибковая инфекция, сепсис, бактериальная инфекция, туберкулёз, мейбомит (ячмень), синдром волчанки, аллергические реакции со стороны дыхательного тракта, анафилактические реакции, образование аутоантител, изменение фактора комплемента, анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, депрессия, спутанность сознания, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость, бессонница, обострение демиелинизирующего заболевания (т.ч. рассеянного склероза), конъюнктивит, эндофтальмит, кератоконъюнктивит, периорбитальный отец экхимоз/гематома, гипертензия, гипотензия, обморок, петехии, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, нарастающая сердечная недостаточность, носовое кровотечение, бронхоспазм, плеврит, отек легких, запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит, грибковый дерматит/онихомикоз, экзема, себорея, буллезная сыпь, фурункулез, гиперкератоз, розовые угри, бородавки, нарушение пигментации кожи, алопеция, миалгия, артралгия, боль в спине, инфекция мочеэыводящих путей, пиелонефрит, вагинит, отек, боль, озноб, замедленное заживление ран, реакции в месте инъекции, анафилактические реакции. Редкие (>1:10000 - <1:1000): менингит, тахикардия, выпот, плевральный стеноз или перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, гепатит, образование гранулематозных очагов, оппортунистические инфекции (туберкулез, инфекция атипичной микобактерией, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоэ, кокцидиомикоз, криптококкоз, аспергиллеэ, листериоз и кандидоз), анафилактический шок, сывороточная болезнь, васкулит, панцитопения, демиелинизирующее заболевание (рассеянный склероз, ретробульбарный неврит), синдром Гийена-Барре, нейропатии, чувство онемения или покалывания, эпилептические припадки, интерстициальный пневмонит/фиброз, панкреатит, васкулит (преимущественно кожный), гепатит. Хранение и транспортировка. В недоступном для детей месте, при температуре от 2 до УС, не замораживать. Транспортировать при такой же температуре. Допускается транспортирование при температуре до 25*С в течение не более 48 часов. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности! Условия отпуска из аптек - по рецепту.
Перед применением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению. Компания MSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению. Авторские права © 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., подразделение Merck & Co, lnc,Whitehouse Station, Нью-Джерси, США. Все права защищены.
За дополнительной информацией обращайтесь в ООО «МСД Фармасьютикалс»
Россия, 115093, г. Москва, Павловская ул., д. 7, стр. 1 Тел.: +7 (495) 916 71 00, Факс: +7 (495) 916 70 94
www.merck.com 03-2013-RMC-03-2011 -RUS-010-J А
Лекция
Marco A.P. Safadi1, Е. David G. Mcintosh2
1 Медицинская школа Санта-Каса-де-Сан-Паулу, Сан-Паулу, Бразилия
2 Королевский колледж, Лондон, Великобритания
Эпидемиология и профилактика менингококковой инфекции: критическая оценка политики вакцинации
Контактная информация: е-mail: masafadi@uol.com.br
Статья поступила: 10.11.2011 г., принята к печати: 15.01.2012 г.
Для менингококковой инфекции характерно существенное различие частоты распределения серогруппы по регионам и времени. В ряде европейских стран, в Канаде и Австралии, благодаря программам иммунизации, в том числе всеобщей вакцинации детей раннего возраста, а также дополнительной иммунизации детей и подростков, целью которых была борьба с менингококковой инфекцией серогруппы С, удалось снизить заболеваемость путем прямой и косвенной защиты. Совсем недавно менингококковые конъюгированные вакцины против инфекций, вызываемых серогруппами A, C, W-135 и Y, были лицензированы и использовались в подростковой программе в США и Канаде, в то время как в Африке с их помощью реализовали массовую иммунизацию против болезней серогруппы А. Положительные результаты клинических исследований с использованием вакцин против инфекций, вызванных серогруппой В, указывают на возможность обеспечения в различных возрастных группах более широкой защиты, чем при применении вакцин на основе белков наружной мембраны. Целью обзора эпидемиологии менингококко-вой инфекции и оценки существующей вакцинальной практики является создание условий для оптимизации будущих стратегических решений. Стратегии иммунизации против менингококковой инфекции в различных регионах мира должны быть основаны на качественной информации, полученной на основании расширенных наблюдений. Ключевые слова: коллективная защита, иммунизация, менингококковая инфекция, менингококковая вакцина, Neisseria meningitidis, здравоохранение.
Neisseria meningitidis является основной причиной бактериального менингита и сепсиса у новорожденных, детей, подростков и взрослых молодого возраста. Введение вакцинации от гемофильной инфекции типа b и пневмококковой конъюгированной рутинной вакцинации во многих странах привело к значительному сокращению этих инфекций. Ежегодно регистрируется до 500 тыс. случаев инвазивной менингококковой инфекции, почти 50 тыс. из них заканчиваются смертельным исходом [1]. Инвазивная менингококковая инфекция возникает неожиданно, развивается быстро, прогрессирует стремительно и потенциально имеет смертельный исход [2]. Увеличение частоты использования методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики повысило выявляемость случаев болезни на 30% [3]. У выживших пациентов часто отмечают долгосрочные осложнения, такие как когнитивные нарушения, глухоту и необходимость ампутации [4].
Серогруппы A, B, C, W-135, Y и X практически во всех случаях ответственны за инвазивную менингококковую инфекцию. Было показано, что менингококки обладают потенциальными возможностями для обмена генетическим материалом, ответственным за образование капсулы и изменение капсульного фенотипа. Антигенные изменения капсульного и поверхностных белков вследствие работы данных генетических механизмов помогают менингококкам избегать иммунных реакций. Это
отчасти объясняет внезапность вспышки менингококковой инфекции.
Эпидемиология данной инфекции существенно различается по регионам. В Европе и Америке заболевание носит эндемический характер со средним уровнем заболеваемости в пределах 0,5-8,9 случаев на 100 000 населения [5, 101, 102].
После введения менингококковой конъюгированной вакцины С в программы рутинной иммунизации в ряде стран Европы резко снизилось число инфекций, вызванных данной серогруппой, что вряд ли было вызвано естественными вариациями — в этих странах преимущественно преобладали инфекции, обусловленные серогруппой В [6]. В США серогруппы В, С и Y составляли примерно 1/3 случаев [7]. Серогруппы В и С ответственны в большинстве случаев за заболевания в Латинской Америке, хотя там увеличилось число сообщений о серо-группе W-135 (включая Флориду, США, где проживает большое число латиноамериканцев) и инфекции, вызванные серогруппой Y [5, 8].
Из стран «Пояса менингита» в Африке сообщают, что самая высокая частота заболеваемости в мире, в первую очередь, связана с серогруппой А [9, 10], хотя другие серогруппы, такие как W-135 в Буркина-Фасо [11, 12] и X в западной Кении [13, 14], Того [15] и Нигер [16], также возникают в этом регионе. В отличие от развитых стран мира, случаи инфекции в которых обычно носят
спорадический характер, в Африке отмечается сезонная частота с рецидивирующими эпидемиями [9].
Данные эпиднадзора за менингококковыми заболеваниями в Азии и на Ближнем Востоке ограничены, имеют низкий уровень частоты сообщений о вспышках или эпидемиях [17]. Например, по результатам наблюдения, проведенного в городе Хэфэй (Китай), за период с 2003 по 2007 гг. ежегодная заболеваемость составила 1,19-2,86 на 100 тыс. населения [18]. Отмечен сдвиг вверх по возрастному распределению за этот период в возрастной группе 12-17 лет с частотой 6,57 на 100 тыс. жителей. У всех изолированных была обнаружена серогруппа C. Имеются сообщения из Китая о борьбе со вспышкой инфекции с использованием обычной полисахаридной вакцины.
Распространение серогруппы А характерно для многих районов Азии, но участились и случаи инфекции, связанные с серогруппами В и С в этом регионе [17]. Вспышка заболевания серогруппы А произошла в районе Нью-Дели в 2005-2006 гг., в ходе борьбы с которой эффективно использовали не только изоляцию, антибактериальные препараты и химиопрофилактику, но и иммунизацию [19, 20]. Вспышки менингококкового заболевания, вызванного серогруппой W-135, были зарегистрированы среди кочевых мусульман в Саудовской Аравии. Для борьбы со вспышкой во время хаджа успешно применялась вакцинация против серогруппы А [21].
Введение конъюгированной менингококковой вакцины С в национальные программы иммунизации в ряде европейских стран, в Канаде и Австралии привело к резкому и быстрому снижению заболеваемости менинго-кокковой инфекцией, вызванной данной серогруппой. Сейчас проходят лицензирование три моновалентные конъюгированные вакцины серогруппы С. Две вакцины в основе имеют олигосахариды, полученные из капсульных полисахаридных конъюгированных серогрупп С с нетоксичным мутантом CRM197 токсина дифтерии (Menjugate от Novartis and Diagnostics, Италия; Meningitec Wyeth [в настоящее время Pfizer] Vaccines, США). Другие
вакцины имеют в основе де-О-ацетилированный олигосахарид, конъюгированный с токсином столбняка (Neisvac-С, Baxter Vaccines, США). Нет никаких доказательств в пользу превосходства одной из данных вакцин в рутинной практике. Отличительной чертой «догоняющих» программ вакцинации детей и подростков с использованием конъюгированных менингококковых вакцин С с использованием различных графиков иммунизации явилось дополнительное снижение заболеваемости среди невакцинированных лиц вследствие популяционного иммунитета [6]. Иммунизация подростков и молодых взрослых (возрастные группы, которые имеют самые высокие темпы колонизации) в ходе этих кампаний снижает темпы переноса менингококковой серогруппы С и, возможно, предотвращает заражение других лиц.
Одним из основных уроков, извлеченных из программ вакцинации против менингококка серогруппы С, явилась важность коллективной защиты для их успеха. Тем не менее, продолжительность индивидуального иммунитета и коллективной защиты пока неизвестна. Особое внимание уделяется плюсам и минусам однократного введения дозы вакцины детям раннего возраста после рутинной массовой иммунизации [22]. После успешной кампании массовой иммунизации принятие графика одной дозы имеет свои преимущества и «готовит» младенца к введению новых вакцин. Тем не менее, в странах с высоким уровнем заболеваемости среди детей раннего возраста целесообразность этого экономически эффективного подхода еще предстоит доказать. В Великобритании идет дискуссия об отмене тактики одной дозы для младенцев. Последние данные, демонстрирующие снижение иммунитета после введения конъюгированной менингококковой С-вакцины, свидетельствуют о необходимости ревакцинации в подростковом возрасте с целью поддержания устойчивого иммунитета [23-25].
В системах здравоохранения, где широко использовались конъюгированные менингококковые вакцины С (табл.) [26-35, 103], в настоящее время возрастает интерес к контролю других серогрупп: A, B, W-135 и Y.
Таблица. Страны, где имеются рекомендации для использования конъюгированных менингококковых вакцин серогруппы С
Страна Область Рутинная иммунизация Ревакци- нация Программа «догоняющей» вакцинации Ссылки литера- туры
Возраст Год реализации Возраст Год реализации
Австрия 12 мес 2003 Нет 1-19 лет 2003 2б
Бельгия Валлония и Брюссель 12 мес 2002 Нет 1-5 лет 2002 27
Фландрия 12 мес 2005 Нет 1-17 лет 2001
Бразилия - < 2 лет 2010 12-15 мес - 5
Канада Квебек и Альберта 12 мес 2002 12 лет 2 мес — 20 лет 2001 (Квебек) 28
Британская Колумбия 2 мес, 12 мес 2003 12 лет 9-18 лет 2001
Принц Эдвард Исландия 12 мес 2003 12 лет - -
Канада исключая Манитоба 12 мес 2005 12 лет - -
Манитоба 10-11 лет 2005 - - -
Кипр 12-13 мес 2008 Нет 103
Франция 1-2 года 2009 Нет 1-24 года 2009 29
Германия 11-23 мес 2006 Нет
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 1
Лекция
58
Страна Область Рутинная иммунизация Ревакци- нация Программа «догоняющей» вакцинации Ссылки литера- туры
Возраст Год реализации Возраст Год реализации
Греция 2 мес, 4 мес 2006 15-18 мес 0-6 лет 2001 30
Исландия 6 мес, 8 мес 2002 Нет 27
Ирландия 4 мес, 6 мес 2000 13 мес 0-22 года 2000 27
Италия 2 мес — 2 года 2005 103
Люксембург 13 мес 2001 Нет 1-19 лет 2001 27
Нидерланды 14 мес 2002 Нет 14 мес — 18 лет 2002 31, 32
Португалия 3 мес, 5 мес 2006 15 мес 27
Испания Country 2 мес, 6 мес 2000 15-18 мес 33
Most regions (16 out of 19) < 6 лет 2000
Some regions (three out of 19) Взрослые 2000
Швейцария 12-15 мес 2006 11-15 лет 27
США 11-12 лет 2005 34
2010 16-18 лет
Великобритания 3 мес, 4 мес 1999 12-13 мес 2 мес — 18 лет 1999 35
Введение поливалентных вакцин, таких как конъюгированные против серогрупп A, C, W-135 и Y, имеет высокий потенциал для дальнейшего снижения частоты инфекций [36-38]. Большинство стран, где конъюгированные менингококковые вакцины лицензированы, осуществляют тактику вакцинации лиц, подверженных риску заболевания.
Глобальное распространение инфекции серогруп-пы В, по оценкам специалистов, составляет от 20 тыс. до 80 тыс. случаев в год, из них 10% имеют фатальный исход [104]. Крайне высока необходимость вакцины против инфекции менингококка серогруппы В, лицензирование и использование которой — потенциальное решение этой проблемы [8].
В странах, где осуществляется вакцинация против менингококка, развертывание усовершенствованных систем наблюдения имеет решающее значение для того, чтобы отслеживать влияние программ иммунизации на эпидемиологию инфекции. Учитывая потенциальное воздействие менингококковой инфекции на отдельных лиц и популяционное взаимодействие, критическая оценка стратегий, используемых разными странами, крайне важна для понимания проблемы. Такая оценка послужила поводом для написания этой статьи.
Профилактика менингококковой инфекции
в различных системах здравоохранения
Лицензирование и широкое применение вакцин против N. meningitidis серогруппы С в ряде стран привело к существенному сокращению инфекций, вызываемых этим микроорганизмом.
Великобритания
Великобритания была первой в мире страной, реализовавшей (ST-11) клональный комплекс [39], число зарегистрированных случаев в национальной С-менин-
гококковой программе конъюгированной вакцинации [35] за год резко сократилось — с 955 в 1998-1999 гг. до 13 — в 2008-2009 гг. Как показано на рис. 1 (см. стр. 48), вакцина вводилась младенцам по графику — в 2, 3 и 4 месяца, а также по программе «догоняющей» вакцинации для лиц в возрасте до 18 лет (позднее возрастные границы были расширены до 24 лет).
В течение первого года эффективность программы составляла примерно 87%; в течение длительного периода времени эффективность оставалось высокой у тех, кто был привит в рамках последующей иммунизации [40, 41]. Тем не менее, снижение эффективности было зарегистрировано у детей, иммунизированных в течение первого года жизни [40], что привело к изменениям в графике иммунизации: две дозы в 3 и 4 месяца и бустерная доза в возрасте 12 месяцев для того, чтобы обеспечить более длительную защиту.
В последнее время постлицензионные данные показали, что только 12% детей, которые были вакцинированы в возрасте младше 6 месяцев, имели титр сывороточных бактерицидных антител выше 1:8 к 6 годам после вакцинации в связи с очевидным снижением бактерицидных антител, достигаемым в течение 4 лет
[25]. Несмотря на уменьшение количества антител, среди младенцев наблюдается устойчивое снижение частоты инвазивной менингококковой С-инфекции, которая теперь составляет 0,02 на 100 тыс. населения [41]. В Англии и Уэльсе наблюдалась также определенная степень коллективной защиты [6, 28], которая может быть связана со значительным эффектом вакцины на носоглоточный пассаж [42].
Нидерланды
С 2002 г. в Нидерландах успешно проводилась программа иммунизации против заболеваний, вызываемых менингококковой серогруппой С (рис. 2 — см. стр. 48)
[106]. В связи с ростом числа случаев менингокок-ковой инфекции, вызванной серогруппой С в 2000-
2001 гг., в 2002 г. была введена иммунизация с использованием конъюгированной вакцины. В отличие от Великобритании, Нидерланды отдали предпочтение иммунизации малышей в возрасте 14 месяцев одной дозой, а затем провели кампанию, включив всех детей и подростков в возрасте от 1 года до 18 лет, что привело к почти полному исчезновению инфекций, вызываемых серогруппой С [31, 32]. К 2006 г. было зарегистрировано только четыре случая инфекции менингококка серогруп-пы С [106]. Коллективная защита может также внести свой вклад в снижение числа случаев менингококковой инфекции серогруппы С. В соответствии с нидерландской стратегией, те, кто не получает менингококко-вой С-конъюгированной вакцины (например, малыши, не достигшие 14-месячного возраста), находятся под постоянным наблюдением, так как у них отсутствуют защитные титры бактерицидных антител [32]. Быстрое снижение количества защитных антител, появившихся после введения вакцины, также наблюдалось у населения Нидерландов в течение нескольких лет, особенно у тех, кто был привит до 6 лет. Таким образом, в настоящее время считается, что введение бустерной дозы в начале подросткового возраста обеспечивает защиту в течение периода повышенного риска развития менингококковой инфекции [43].
Греция
Хотя менингококковая конъюгированная вакцина С не была введена в официальный график национальной иммунизации, греческие педиатры вводили вакцину почти 100% младенцев и детей в возрасте от 2 до 24 месяцев с момента регистрации вакцины в Греции в январе
2001 г., а к 2006 г. 72% педиатров вводили ее в качестве разовой дозы детям старше 12-месячного возраста [30]. К 2004 г. число случаев инвазивной менингококковой инфекции серогруппы С у детей старше 15 лет сократилось примерно с 50 случаев в год в конце 1990-х годов до нуля, хотя впоследствии было зарегистрировано три случая в 2005 г. и четыре — в 2006 г. К 2004 г. преобладали серогруппы В и А [30]. В апреле 2011 г. четырехвалентная менингококковая конъюгированная вакцина была рекомендована греческим правительством для замены моновалентной конъюгированной вакцины серогруппы С в Греческом национальном календаре иммунизации, а также ее бустерное введение подросткам (хотя вопрос компенсации еще не решен).
Испания
Менингококковая С-конъюгированная вакцина была введена в Испании в большинстве регионов страны в конце 2000 г.; преимущественная схема введения — в 2, 4 и 6 месяцев, а также последующая «догоняющая» (catch-up) вакцинация [33]. Последующая программа первоначально была рассчитана на детей младше 6 лет, однако позднее была расширена до 18 лет. Охват детей обеими программами достигал 90-95%. Среди младенцев и детей до 9 лет уровень заболевания по серогруппе С снизился с 7,04 на 100 тыс. в довакцинальный период с 1999 по 2000 гг. до 1,08 на 100 тыс. в период после введения иммунизации. Общая эффективность вакцины, как сообщалось, достигала 95,2% по младенческой схеме и 97,8% — для детей более старшего возраста. Эффективность защиты по регионам Испании была менее выражена, чем в Великобритании или Нидерландах, вероятно, потому, что вакцинальная кампания в Испании
первоначально была рассчитана только на детей в возрасте младше 6 лет, не включала подростков, среди которых высокие показатели носительства инфекции.
Франция
Пики менингококковой инфекции серогруппы С отмечались во Франции в 1992 и 2003 гг.; изолированный клональный комплекс ST-11 был ответственным в большинстве случаев [44]. Франция не имела программы плановой иммунизации против инфекции серогруппы С до 2009 г., когда появление новых вирулентных клонов N. meningitidis серогруппы С породило новую угрозу. В 2009 г. конъюгированная менингококковая С-вакцина была рекомендована национальными органами власти для введения малышам от 1 до 2 лет, а затем детям, подросткам и взрослым до 24 лет [29].
Еще одним заметным политическим решением во Франции стало использование менингококковой вакцины серогруппы В, разработанной 20 лет назад в Норвегии для контроля клональной вспышки заболевания серо-группы В в Нормандии [45]. Решение было оправдано сокращением числа случаев среди целевой группы населения (все жители моложе 20 лет, проживающие в Нормандии) с 31,6 до 5,9 на 100 тыс. человек.
Бразилия
В 1970-х годах в Бразилии была зарегистрирована самая значительная эпидемия менингококковой инфекции с эпицентром в Сан-Паулу, которая характеризовалась двумя перекрывающимися волнами эпидемии. Первая волна была спровоцирована серогруппой С менингококка и началась в апреле 1971 г., а вторая — менингококком серогруппы А и началась в апреле 1974 г. Заболеваемость достигла своего пика, который составлял 179 случаев на 100 тыс. жителей в 1974 г. Эта эпидемия явилась первым значительным опытом в мировой практике с полисахаридными вакцинами А и С в больших масштабах, в результате чего контроль над эпидемией был достигнут с 1975 г. [46].
С 2002 г. наблюдалось значительное увеличение доли случаев, вызванных серогруппой С и комплексом ST-103; в настоящее время серогруппа С является наиболее частой причиной, вызывающей менингококковые инфекции в Бразилии. Появление серогруппы W-135, связанной с комплексом ST-11, недавно было отмечено в штатах Сан-Паулу, Рио-де-Жанейро и Риу-Гранди-ду-Сул. За последние годы в ряде городов Бразилии было отмечено несколько вспышек, вызванных серогруппой С. В качестве стратегии для борьбы с этими вспышками была рекомендована вакцинация населения возрастных групп наиболее высокого риска. В этих программах менингококковая С-конъюгированная вакцина использовалась для детей до 2 лет, менингококковые А/С-поли-сахаридные вакцины — от 2 лет и старше [5].
Программа иммунизации конъюгированной менингококковой С-вакциной финансируется правительством и рекомендована для групп высокого риска (больные с аспленией, люди с психическими заболеваниями, дети и подростки в возрасте до 13 лет, ВИЧ-инфицированные, пациенты с гуморальным иммунодефицитом и кандидаты на кохлеарный имплантат). Такая политика вакцинации лиц с высоким риском инвазивной менингококковой инфекции практикуется во многих странах, где менин-гококковые вакцины лицензированы по аналогичной системе рекомендаций, опубликованных US CDC [34].
В 2010 г. Бразилия была первой латиноамериканской страной, которая ввела конъюгированную менингокок-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 1
Лекция
ковую С-вакцину в программы рутинной иммунизации, в определенных условиях. Этим вакцинированным субъ-
с использованием двух доз в течение первого года, в 3- и ектам была также рекомендована ревакцинация в виде
5-месячном возрасте и бустерной дозы в 12-15 месяцев бустерной дозы через 5 лет. Конъюгированная вакцина
[107]. Малыши в возрасте 12-23 месяцев получают одну серогруппы CY-Hib, а также вакцина MenACWY-CRM могут
дозу вакцины. В настоящее время последующая кампа- стать доступными в США для младенцев и детей ясельно-
ния для более старших возрастных групп не планируется. го возраста [51].
Австралия
В 1987 г. была зарегистрирована вспышка менин-гококковой инфекции серогруппы А среди коренного населения, за которой последовало увеличение числа заболеваний, вызванных серогруппами В и С в общенациональном масштабе [47]. Менингококковая конъюгированная вакцина была введена в австралийский график плановой иммунизации в 2003 г. в форме разовой дозы детям в 12-месячном возрасте наряду с последующей вакцинацией субъектов до 20-летнего возраста [48]. Это привело к 75% снижению подтвержденных случаев: с 213 в 2002 г. до 50 в 2005 г. Кроме того, общий уровень смертности от менингококковой инфекции снизился с пикового значения 0,24 на 100 тыс. человек в 2002 г. до 0,12; 0,11; 0,09 и 0,06 на 100 тыс. в 2003, 2004, 2005 и 2006 гг., соответственно [48]. К 2009 г. в 83% лабораторно подтвержденных случаях серогруппа была определена как возникшая из группы В [49].
60
Канада
Как представлено в табл. [28], в Канаде было шахматное введение конъюгированной менингококковой С-вакцины. Средняя частота возникновения инвазивной менингококковой инфекции в популяции снизилась с 0,62 на 100 тыс. в 2002 г. до 0,42 на 100 тыс. в 2006 г. Заболеваемость, вызываемая серогруппой С, снизилась существенно — с 0,23 на 100 тыс. в 2002 г. до 0,08 на 100 тыс. в 2006 г., в то время как по серо-группам В, Y и W-135 оставалась стабильной. В Квебеке уровень заболеваемости, связанной с серогруппой С, снизился с пикового значения 1,4 на 100 тыс. до менее 0,1 на 100 тыс. населения в течение 7-летнего периода наблюдения (с 2001 г.) [50]. Опять же, имеются свидетельства популяционной защиты.
В 2009 г. Национальный консультативный комитет по иммунизации рекомендовал использовать для иммунизации четырехвалентную конъюгированную менин-гококковую вакцину в раннем подростковом возрасте, даже в тех случаях, когда менингококковая конъюгированная вакцина была введена ребенку в годовалом возрасте по программе вакцинации. В некоторых провинциях в рекомендациях для младшего детского возраста доза конъюгированной менингококковой С-вакцины была заменена четырехвалентной конъюгированной.
Соединенные Штаты
Консультативный комитет по проведению иммунизации США в октябре 2010 г. обновил рекомендации по менингококковой иммунизации [34]. Предыдущие рекомендации от 2005 г. предполагали рутинную вакцинацию подростков (в возрасте 11-12 лет) с использованием четырехвалентной конъюгированной менин-гококковой вакцины во время визита в учреждение здравоохранения на предподростковом этапе. Однако, в связи со снижением иммунитета после вакцинации в 5-летнем возрасте, в октябре 2010 г. было рекомендовано вводить бустерную дозу через 3-5 лет от первоначальной иммунизации. Кроме того, был также рекомендован двухдозовый график вакцинации (с интервалом
2 месяца) для лиц в возрасте 2-54 лет, находящихся
Куба
В 1983 г. была зарегистрирована вспышка менин-гококковой инфекции серогруппы В, частота заболеваемости составила 14,4 на 100 тыс. жителей в целом [52]. Начиная с 1982 г., программа вакцинации была инициирована в группах высокого риска, а затем у младенцев, детей и подростков в возрасте от 3 месяцев до 24 лет, с использованием вакцин на основе белков наружной мембраны серогруппы В (OMV) местного производства, а также полисахаридной вакцины серогруп-пы С. С 1991 г. вакцина стала широко использоваться в графике иммунизации детей в 3 и 5 месяцев, что привело к снижению уровня заболеваемости инвазивной менингококковой инфекцией с 6,5 случаев на 100 тыс. населения в год в 1989 г. до 0,8 на 100 тыс. населения в год в 1993 г. [52-54].
Страны Африканского «Пояса менингита»
Эпидемические и эндемические уровни менинго-кокковой инфекции в странах Африки, расположенных к югу от Сахары, остаются серьезной проблемой здравоохранения. Борьба с этими эпидемиями, связанными с серогруппой А, N. meningitidis, основанная на стратегии реактивной вакцинации полисахаридными вакцинами, продемонстрировала наличие ограничений в прерывании этих эпидемий [55]. Проект «Менингитная вакцина», партнерство между ВОЗ и PATH при финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс разработали конъюгированную менингококковую вакцину, изготовленную Индийским институтом сывороток, так называемую МенАфриВак (MenAfriVac), и предварительно квалифицированную ВОЗ в 2010 г. Клинические исследования у африканцев в возрасте 1-29 лет показали, что вакцина вызвала значительно более сильную и устойчивую реакцию на группы антител, чем четырехвалентная полисахаридная вакцина с аналогичным реактогенным профилем. Вакцина также индуцировала иммунологическую память
[56]. Ожидается, что внедрение и широкое использование этой вакцины для ее применения у детей, подростков и взрослых в возрастных границах от 1 года до 29 лет в странах, расположенных к югу от Сахары, способны генерировать коллективный иммунитет, обеспечивая эффективное влияние на заболеваемость и носитель-ство, контролируя инфекцию менингококка серогруп-пы А не только в вакцинированой когорте, но и среди детей и взрослых старше 30 лет.
Системы, использующие вакцины для борьбы
со вспышками заболевания
В течение нескольких десятилетий полисахаридные менингококковые вакцины играли ключевую роль в профилактике инфекции. Они оказались безопасными и эффективными в борьбе со вспышками и эпидемиями. Однако, в сочетании с другими неконъюгированны-ми полисахаридными вакцинами они не обеспечивают адекватную иммунную реакцию у маленьких детей. Даже у пациентов старше 2 лет продолжительность защиты ограничена. Кроме того, они способны индуцировать недостаточный иммунный ответ после введения последующих доз [1,46].
Менингококковые полисахарид-протеиновые конъюгированные вакцины являются важным шагом в профилактике менингококковых инфекций. Конъюгирование полисахаридов с носителями белков (нетоксичный мутант токсина дифтерии [CRM197] или столбняка) изменяет ответ Т клеток. Когда В клетки распознают полисахарид, они запускают процесс конъюгирования белкового носителя и представляют эпитопы пептида CD4+ Т клеткам. Этот антигенный комплекс индуцирует выработку повышенного уровня антител, обеспечивает их более высокую активность, в том числе у маленьких детей, и повышает бактерицидную активность сыворотки. В отличие от неконъюгированных полисахаридных вакцин они могут вызывать иммунологическую память, обеспечивая бустер-эффект при повторном заражении. Они могут также уменьшить носоглоточное носительство N. meningitidis, и, таким образом, непривитые люди будут косвенно защищены благодаря эффекту коллективного иммунитета [1, 46].
В 1990-х гг. Франция, Великобритания, Нидерланды, Швейцария, Испания, а также многие африканские страны использовали двухвалентные, простые полисахариды, вакцины серогруппы А и С для контроля вспышек, в то время как США, Канада, Италия, Португалия, Дания и Саудовская Аравия рутинно использовали четырехвалентный простой полисахарид вакцины А, С, W-135 и Y
[57]. Такой подход приводит только к временному эффекту, и некоторые страны, включая Канаду [108], в настоящее время считают, что конъюгированные вакцины предпочтительны при борьбе со вспышками. В обзоре европейских стран, проведенном в 2007 г. Европейским союзом по эпиднадзору над инвазивными бактериальными инфекциями, 74% (n = 17) респондентов рекомендовали менингококковые вакцинации в дополнение к химиопрофилактике при наличии тесных контактов в ситуации вспышки и условии, если заболевание вызвано предотвратимой с помощью вакцин серогруппой [58]. Кроме того, девять стран определили эпидемиологический порог для начала кампании локальной или региональной вакцинации во время вспышки менингокок-ковой инфекции. На основании этого была предложена рекомендация для «разработки руководящих практических указаний для использования в приоритетных областях на основе фактических данных или консенсуса»
[58]. В данном руководстве, опубликованном в 2010 г., написано, что «если случай менингококковой инфекции вызван штаммом, который можно предотвратить с помощью доступной лицензированной вакцины, в дополнение к химиопрофилактике при наличии бытовых контактов должна быть предложена вакцинация» [109].
Типичным примером подхода к вспышке была кампания менингококковой иммунизации в Новой Зеландии в 1985-1986 гг. Вспышка менингококковой инфекции серогруппы А произошла в Окленде (Новая Зеландия) в 1985-1986 гг., частота достигала 8,3 на 100 тыс. жителей, и это привело к необходимости проведения вакцинации полисахаридной менингококковой вакциной серогруппы А [59]. Вакцинация была нацелена главным образом на детей в возрасте от 3 месяцев до 19 лет, особенно из региона, где проживают маори и население тихоокеанских островов. Кампания была признана успешной, так как ни одного случая заболевания серо-группы А у детей во время проведения программы зарегистрировано не было [59].
Эпидемия заболевания менингококком серогруппы В началась в 1991 г. в Новой Зеландии, частота заболеваемости достигала 17,4 на 100 тыс. [60]. На клональный
комплекс ST-41/44 приходилось около 85% случаев [60]. Специальная вакцина, содержащая специфические штаммы серогруппы В с использованием OMV из ST-41/44 клонального комплекса и известных как MeNZB™ (Норвежский институт здравоохранения и Novartis Vaccines), введена в 2004 г. и, как сообщается, была на 80% эффективной у младенцев и детей старше 5 лет [61] в первый год после иммунизации. Однако на второй год после прививки эффективность значительно снизилась соответственно уменьшению доли детей, у которых сохранялись в сыворотке защитные титры бактерицидных антител [62, 63]. Дальнейший анализ показывает, что для достижения успеха важны не только высокие титры антител после первичного курса, но также необходимым условием для долгосрочной защиты является введение бустерной дозы [64]. Данная программа менингококковой иммунизации была завершена в 2006 г.
В Норвегии вспышка заболеваний менингококком серогруппы В, связанных с клональным комплексом ST-32, началась в 1974 г. [65]. Вакцины со специфическими штаммами явились важным инструментом для обеспечения контроля вспышек в Норвегии и Нормандии [66, 67]. Как уже упоминалось в разделе, посвященном Франции, в целевой группе населения Нормандии (все жители моложе 20 лет) было отмечено снижение числа заболеваний с 31,6 на 100 тыс. до 5,9 на 100 тыс. во время инвазивной менингококковой инфекции в период с 2006 по 2009 гг. [52].
Несмотря на то, что часто в борьбе с инфекцией используются антибиотики, но менингококковая сопротивляемость относительно невелика [68], использование вакцин во время вспышки имеет высокий потенциал для ограничения использования антибиотиков.
Экономические данные относительно стоимости мероприятий по борьбе со вспышкой инфекции скудны. В 1998 г. в США проведено исследование, предпринятое в связи с 7 случаями заболевания менингококком группы С во Флориде у детей в возрасте 2-18 лет. В течение
3 дней 13 148 человек получили прививки менингококковой ACWY-полисахаридной вакциной (Menomune, Sanofi Pasteur Inc) для контроля над вспышкой. Охват вакцинацией определялся в 86-99% при стоимости 370 тыс. долларов США. В течение последующего года было выявлено пять случаев заболевания серогруппы С, четыре из них у пациентов, которые не получили вакцины [69].
Использование цифровых технологий имеет потенциал для улучшения связи во время вспышки менин-гококковой инфекции [70]. Например, это могут быть текстовые сообщения или электронные письма, информирующие учащихся школ или студентов университетов о том, что отмечена вспышка, и дается совет, куда и когда обращаться по поводу вакцинации. Существует риск, что институционализация и успех таких технологий будет стоять на пути альтернативного подхода, которым является опережающая иммунизация априори.
Хадж и другие поездки,
связанные с заболеванием
После вспышки заболевания, вызванного серо-группой А во время паломничества в Мекку в 1987 г., Саудовская Аравия имеет мандат на получение двухвалентных полисахаридных и С-вакцин для паломников, желающих въехать в страну [71]. Вспышка инфекций, вызванных серогруппой W-135, произошла во время хаджа в 2000 и 2001 гг. [69]. В последующие годы вспышки произошли среди мусульманского населения в США, Великобритании, Израиле и Франции [72], а также
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 1
Лекция
в Буркина-Фасо [110]. Ответственными за эти вспышки были серогруппы W-135, принадлежащие к комплексам ST-11/ET-37, наблюдавшимся ранее в Великобритании в серогруппе С. В этой связи ST относится к «чередованию типа», а ЕТ-37 — к «клональному комплексу», как это определено мультилокусной последовательностью типирования, способу деления на подкатегории серо-групп. В Саудовской Аравии после иммунизации четырехвалентной менингококковой ACWY-полисахаридной вакциной вспышек больше не было. Начиная с 2002 г., вакцину стали требовать для всех путешественников, участвующих в хадже [74]. В 2010 г. Саудовская Аравия и Индонезия перешли от простой полисахаридной к четырехвалентной конъюгированной вакцине для паломников хаджа и умры.
Менингококковая вакцинация, в том числе четырехвалентная конъюгированная менингококковая, рекомендуется во многих странах для индивидуальных путешественников в такие регионы мира, как южная Африка (страны Африканского «Пояса менингита») и другие, где имеется риск заразных заболеваний [21]. Универсальные программы менингококковой иммунизации в странах со вспышками ифекции в то же время снижают риск заражения для туристов.
Обзор по странам/регионам
Эпидемиология менингококковой инфекции характеризуется динамичной и непредсказуемой природой, большой региональной вариабельностью заболеваемости, частотой и распределением серогрупп. Кроме того, заболевание может возникнуть в виде вспышки или эпидемии, тем самым подчеркнув необходимость выбора стратегии вакцинопрофилактики менингококковой инфекции в конкретных странах.
Конъюгированная менингококковая С-вакцина имеет универсальные рекомендации и финансово компенсируется в немногих странах: Великобритании, Нидерландах, Бельгии, Испании, Исландии, Ирландии, Франции, Германии, Люксембурге, Португалии, Швейцарии, Бразилии, Австралии и Канаде. В Италии и на Кипре имеются рекомендации на случаи высокого риска. Только две страны (США и Канада) имеют общенациональные рекомендации, а также компенсируют четырехвалентную менинго-кокковую конъюгированную вакцину против серогрупп А, С, W-135 и ^ и Греция в настоящее время стала третьей. Преимущество для политиков состоит в рекомендации использования четырехвалентной менингококковой конъюгированной вакцины в странах, где не все четыре серогруппы широко распространены из-за возможных временных изменений серогрупп, и для защиты туристов как въезжающих, так и выезжающих из страны. Массовые кампании по вакцинации с использованием конъюгированных вакцин (МепА1г^ас) были введены в африканских странах в 2010 г. Таким образом, Азия, часть Африки, часть Европы, Россия, Ближний Восток и большинство стран Латинской Америки полагаются на контролирование вспышек при помощи химиопрофилактики, вакцин или их сочетания. В отличие от данного подхода к профилактике менингококковых инфекций пневмококковые конъюгированные вакцины в настоящее время рекомендуются к применению во многих странах, и расходы возмещаются [75, 76].
В контексте обзора имеющихся стратегий в различных странах и регионах не исключено, что чрезвычайные и универсальные рекомендации по конъюгированным менингококковым вакцинам для серогруппы С были вызваны низкой осведомленностью, гиподиагностикой и,
соответственно, заниженным уровнем заболеваемости менингококковой инфекцией в целом, и частоты случаев серогруппы С в частности.
Во-первых, возможно, это связано с мнением, что некоторые страны являются странами «серогруппы С», тогда как другие — «странами серогруппы В». Во-вторых, возможна неправильная диагностика при применении теста «небледнеющей сыпи» со стеклянным стаканом, так как менингококковая инфекция может протекать без характерной сыпи. В-третьих, уверенность, что основные антибиотики подействуют на все менингококковые серогруппы, тогда как менингококковая С-вакцина направлена только на одну серогруппу. Наконец, использование «модели» пневмококковой конъюгированной вакцины, которая охватывает несколько серологических типов, возможно, привело к отсрочке реализации менингококковой конъюгированной вакцины в ожидании универсальной вакцины, охватывающей множество серогрупп. Адаптируя рекомендации по таким менингококковым конъюгированным вакцинам к национальным стратегиям, будем отстаивать гипотезу «чем больше — тем лучше».
Обсуждение
Вне зависимости от национальной или международной политики менингококковой иммунизации маловероятно, что будет достигнута глобальная ликвидация менингококковой инфекции. В этом плане она схожа со стрептококковой пневмонией, где достигнут значительный успех не только в снижении носоглоточного носительства вакцинных серотипов, но и в снижении числа заболеваний в результате использования пневмококковых конъюгированных вакцин [77]. Открытые менингококковые и пневмококковые инфекции могут быть сокращены до очень низкого уровня, но с носоглоточным носительством этих микроорганизмов борьба до полного их уничтожения значительно более трудная [78]. Хотя после использования 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины отмечаются смены сероти-пов, нет никаких доказательств того, что это происходит в клинически значимой степени с менингококковой вакциной. Возможно, что в некоторых странах на политику использования менингококковых вакцин влияет опасение, что замена может произойти с серогруппой В.
При сравнении стран, имеющих и не имеющих программу иммунизации с использованием конъюгированной менингококковой С-вакцины, пример Франции является самым показательным. Во Франции, несмотря на пик заболеваемости, вызванной серогруппой С в первом десятилетии этого века, универсальные рекомендации отсутствовали до 2009 г. Похоже, что экономика здравоохранения явилась важным механизмом в задержке реализации универсальной иммунизации против менингококка серогруппы С во Франции [29]. Другим фактором было осознание того, что к 2007 г. уровень инвазивных менингококковых заболеваний во Франции был выше, чем в странах, которые уже ввели универсальную менин-гококковую серогруппы С иммунизацию [79].
Что касается иммунизации подростков [23], то в одном исследовании выделены существующие барьеры, такие как общественное мнение (например, безопасность), отношение практикующих специалистов (например, двойственное отношение к рекомендациям), проблема доставки (например, доступность), поставка и финансирование, согласование вопросов «стоимость/вопросы финансирования» и отсутствие координации по срокам, касающимся рекомендаций [24]. Это говорит о том, что необходимо просвещение общественности о профиле
безопасности менингококковой конъюгированной вакцины, необходимо расширение знаний практикующих специалистов в вопросах научного обоснования рекомендаций, улучшение доступа к вакцинам, более прагматичный подход к согласию подростков. Также необходимы дополнительные исследования в области менингококковой экономики здравоохранения и совершенствование координации, — все это могло бы привести к усовершенствованию менингококковой вакцинации подростков. Новые стратегии в целях совершенствования этого процесса могут включать «правильные визиты» в клиники для пропаганды здоровья и образования, как это происходило с вакцинами против вируса папилломы человека. Вполне вероятно, что подростки будут мотивированы к своей вакцинации с целью обеспечения общей защиты среди своих сверстников.
Содействие коллективной защите имело первостепенное значение для успеха программ применения конъюгированных менингококковых С-вакцин, предоставив таким образом возможность добиться значительного снижения заболеваемости. Эффект коллективной защиты наблюдается в снижении темпов переноса населением серогруппы С и сокращении заболеваемости менингококком серогруппы С среди непривитых лиц. Эти наблюдения имеют решающее значение при принятии решения о стратегии вакцинации, при реализации программ иммунизации. Последующая программа может быть выполнена в любой возрастной группе в сочетании или после текущей программы. Пока еще не известно, какая степень и продолжительность уменьшения носоглоточного носительства менингококковой инфекции должна привести к установлению коллективной защиты [6]. Тем не менее, последующая программа добавляется к стоимости реализации. В Бразилии с ежегодной рождаемостью 3 млн вакцинация конъюгированной менингококковой вакциной серогруппы С проводилась универсально среди младенцев и детей ясельного возраста, но она не была доступна для последующей иммунизации, несмотря на ожидание создания коллективного иммунитета по опыту других стран, где вакцина серогруппы С широко вводилась в последующие программы. Решение включать или не включать последующую программу важно для политиков — они могут иметь существенное влияние на заболеваемость менингококковой инфекцией [80].
При наличии только частного рынка конъюгированных менингококковых вакцин не может быть обеспечена коллективная защита. Иммунизация младенцев с целью обеспечения прямой защиты, вероятно, будет необходима в дополнение к вакцинации детей раннего возраста и подростков с учетом высокой заболеваемости менингококковой инфекцией детей первого года жизни. По данным из Великобритании, ранняя коллективная защита младенцев возникает в результате высокого уровня вакцинации конъюгированными вакцинами серогруппы С среди подростков, наиболее распространенной категории переносчиков менингококка [81]. Пока кампания национальной иммунизации касалась всех лиц в возрасте до 19 лет, подростки участвовали в ней с самого начала. Снижение заболеваемости среди младенцев совпадало с данной программой до тех пор, пока у детей не формировалась прямая защита. Имеется также доказательство из Испании относительно воздействия, которое оказывает простая полисахаридная менингококковая вакцина серогруппы С на носоглоточное носительство у подростков, хотя результаты противоречивые и неубедительные [82]. Также вероятно, что привитым в будущем потре-
буется бустерная доза вакцины, как и детям старшего возраста, подросткам и взрослым молодого возраста для поддержания защиты. Снижение защитного титра антител после вакцинации конъюгированной менингококковой серогруппы С вакциной в раннем возрасте, как это недавно наблюдалось в провинции Квебек (Канада), является главным обоснованием для проведения ревакцинации в подростковом возрасте [50].
OMV менингококковые вакцины серогруппы В были использованы на Кубе, где вакцинация проводилась в течение 20 лет, в Норвегии (в рамках рандомизированного контролируемого исследования) и Новой Зеландии, — везде отмечалось снижение менингококковой инфекции серогруппы В. Хотя OMV-вакцины доказали свою эффективность при контроле вспышек, вызванных штаммами гомологичными вакцинам, они не обеспечивают защиты против остальных подтипов менингококков серогруппы В в дополнение к только предлагаемой скромной иммуногенности у детей раннего возраста. Профиль реактогенности вакцин OMV также может влиять на их использование. В целях расширения защиты были разработаны рекомбинантные протеиновые вакцины, одна из которых содержит два рекомбинантных липидных белка из 1НЬр подсемейств А и В и другие, содержащие адгезин А ^аСА), гепарин-связывающий антиген ^НВА) и 1НЬр (подсемейство В) в комбинации с вакциной OMV из группы В штамма NZ98/254. Многообещающие результаты клинических испытаний станут доступны в ближайшем будущем [83]. Новые некапсульные белковые антигены для рекомбинантных вакцин группы В являются общими для всех штаммов с другими капсульными группами, создают возможность продления защиты для других штаммов серогруппы. Тем не менее, влияние этих вакцин на перенос и защиту от штаммов не группы В пока не известно, что делает эту информацию решающей при определении будущей стратегии их дальнейшего внедрения. Если будет обнаружено, что менингококковые вакцины серогруппы В обеспечивают степень перекрестной защиты серогруппы/серотипа, это будет важным и полезным свойством [84,85]. Кроме того, пока еще не ясна потребность в бустерных дозах менингококковых вакцин серогруппы В для поддержания долгосрочной защиты. Анализ экономической эффективности программ вакцинации требует использования соответствующих моделей, которые включают косвенные последствия вакцинации. Фармакоэкономические наблюдения играют роль в процессе принятия решений по поводу менингококковой вакцинации, и эта тема была очень хорошо раскрыта Ше^е е1 а1. [27]. Авторы описали фармакоэкономический анализ, который был проведен в шести странах, в четырех из которых — до введения менингококковой конъюгированной вакцины серогруппы С (Австралия, Канада, особенно Квебек, Нидерланды и Великобритания) и в двух (Португалия и Швейцария) — после ее введения. Авторы отметили важный принцип, а именно: с ростом заболеваемости менингококковой инфекцией внимание со стороны общественного здравоохранения преобладало над экономическими соображениями.
Таким образом, имеющиеся варианты стратегии борьбы с менингококковой инфекцией следующие:
• общепринятый порядок рекомендаций в соответствии с возрастом;
• плановая стратегия относительно младенцев плюс последующая (Великобритания, Испания, Исландия и Португалия). Такой подход нацелен на возрастную группу, где заболеваемость, как правило, самая высокая; использует преимущества высокого уровня охва-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 1
Лекция
та прививками, присущий рутинным младенческим программам (страны, где отмечается высокая степень заболеваемости среди детей, приняли эту стратегию);
• рутинная стратегия вакцинации детей младшего возраста плюс последующая вакцинация (Австралия, Нидерланды, Бельгия, Франция и большая часть Канады). Эта схема была введена на основе анализа эпидемиологической и экономической эффективности с учетом относительно небольшого числа случаев менингококковой инфекции у детей в данных странах. Снижение заболеваемости среди детей грудного возраста и взрослых, чей возраст уже миновал порог вакцинации, — скорее всего, результат действия коллективной защиты, обеспечиваемой вакцинацией подростков, возрастной группы, в первую очередь отвечающей за носоглоточную передачу инфекции;
• исключительно подростковая стратегия (например, в США и Манитоба). Она защищает подростков от «второго пика» и может обеспечить коллективный эффект/непрямую защиту;
• противопоставление моновалентных рекомендаций поливалентным;
• реагирование на сдвиги эпидемиологии по конкретным серогруппам во времени и по различным географическим регионам;
• применение поливалентных вакцин (серогруппы А, В, С, Ш135, Y или другие комбинации серогрупп для клинических испытаний), даже если одна или несколько включенных серогрупп являются редкими/отсутствующими, чтобы обеспечить наиболее широкий охват.
Комментарий эксперта
Менингококковая инфекция продолжает оставаться серьезной угрозой общественному здоровью. Болезнь часто начинается внезапно, быстро прогрессирует и связана с высокой летальностью даже после лечения. Распределение серогрупп и частота заболеваемости колеблется на глобальном уровне, региональном и во времени. В связи с динамичностью характера эпидемиологии политика вакцинации должна иметь рекомендации по конкретным странам и регулярно пересматриваться, чтобы соответствовать эпидемиологии и изменениям структуры инфекции.
Менингококковые конъюгированные вакцины С доказали свою высокую эффективность резким снижением заболеваемости менингококковой инфекцией, вызванной серогруппой С, в странах, которые ввели эти вакцины в свои программы массовой иммунизации. Снижение заболеваемости, вызываемой серогруппой С, отмечалось не только у вакцинированных, но и у невакциниро-ванных лиц, что свидетельствует о наличии коллективного иммунитета.
Долгосрочная эффективность конъюгированных менингококковых вакцин зависит от сочетания устойчивости антител, иммунологической памяти и популяционной защиты. Доказано, что после вакцинации детей антитела сохраняются слабо, а иммунологическая память недостаточно быстро реагирует, чтобы обеспечить защиту от внезапного заболевания. Все это подчеркивает важность коллективного иммунитета в обеспечении стойкой непрямой защиты [40]. Например, дети младше возраста при первой вакцинации являются восприимчивыми к инфекции, а также могут быть уязвимы младенцы в период между первой и второй вакцинациями. Однако коллективный иммунитет, как отмечается, снижается со временем, и эти когорты становятся потенциальными переносчиками инфекции в подростковом и взрослом
возрасте. Таким образом, введение ревакцинации подростков, которые были вакцинированы в дошкольном возрасте, скорее всего, необходимо и должно быть рассмотрено для обеспечения защиты населения от инфекции. Использование ревакцинации четырехвалентной А, C, W-135 и Y конъюгированной менингококковой вакциной может обеспечить более широкую защиту: в качестве бустера для серогруппы С и в качестве первичной дозы для серогрупп А, Y и W-135.
Лицензированные менингококковые конъюгированные вакцины и менингококковые В-вакцины могли бы уменьшить заболеваемость инвазивной менингококковой инфекцией до очень низкого уровня. Однако, необходимы дальнейшие наблюдения, оценка менингококковой вакцины В, либо постлицензионные исследования эффективности. Универсальные программы вакцинации предпочтительнее иммунизационных рекомендаций для лиц группы риска (в очаге, или в момент вспышки, или для путешественников), так как их трудно выявить и вакцинировать. Изучение возможного устойчивого сокращения заболеваемости в зависимости от коллективной защиты детей, которым были введены недостаточные дозы менингококковой вакцины, а также необходимость включения в программу бустерной дозы при достижении подросткового возраста, должно быть продолжено.
Пятилетний обзор
В странах Северной Европы недавно наблюдалось увеличение заболеваемости, связанной с серогруппой Y вызванной клоном YI [86]. Сообщалось также о незначительном, но заметном росте числа заболеваний серогруппы Y в Великобритании [86]. Вполне возможно, что эта серогруппа будет приобретать все большее значение.
В дополнение к экологическим аспектам и лечению не исключено, что определенные местные факторы могут частично сыграть свою роль [87]. Подробная сероэпиде-миология и генетические исследования могут в дальнейшем прояснить ситуацию.
В будущем мы скорее всего увидим более широкое использование конъюгированных менингококковых вакцин вместо полисахаридных везде, где это возможно. Более широкое использование как четырехвалентных конъюгированных менингококковых вакцин серогрупп A, C, W-135, Y (MenACWY-D и MenACWY-CRM197), так и других поливалентных конъюгированных вакцин, которые в настоящее время находятся на стадии исследования, например MenACWY-TT и комбинации конъюгированных вакцин Haemophilus influenzae тип b и N. meningitidis серогрупп Си Y, с целью получения необходимых данных для оценки воздействия вакцин на серогруппы W-135 и Y и коллективного иммунитета. Лицензирование и использование рекомбинантных протеиновых вакцин против инфекций менингококка серогруппы В в сочетании с более надежной оценкой их профиля реак-тогенности и иммуногенности, особенно у младенцев, будет определять их мощность и эффективность в защите от группы В и негрупповых штаммов, так как белковые антигены, использующиеся в этих вакцинах, действуют совместно с другими штаммами серогруппы. Эта информация будет иметь решающее значение для определения, среди каких возрастных контингентов проводить вакцинацию. Усовершенствование имеющейся программы иммунизации, особенно адресованной детям раннего возраста и подросткам, и общая координация календарей, по-видимому, вскоре будут осуществлены. Возможности материнской иммунизации, вероятнее всего, будут рассматриваться, как еще один вариант защиты младенцев.
