Эпидемиология, экономика и качество жизни больных с гемофилией в России в 2007-2017 гг. : результаты применения стандартизации в терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОПЫТ ПРАКТИЧЕСКОЙ СТАНДАРТИЗАЦИИ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭКОНОМИКА И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ С ГЕМОФИЛИЕЙ В РОССИИ В 2007-2017 гг.: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ В ТЕРАПИИ

Цель исследования. Оценить изменения в тяжести заболевания, потребления ресурсов и качества жизни больных гемофилией за период реализации программы «7 нозологий» с 2007 по 2017 гг.

Материалы и методы. Лонгитудинальное исследование популяции российских больных с различными формами гемофилии выполнено с 2007 по 2017 гг. Особенностью исследования является то, что оно продолжение исследований, выполненных в 2007—2010 гг. Анкета разослана по почте 1599 больным с гемофилией. Изучались параметры эффективности терапии, экономические ее особенности и качество жизни больных. Анализ эпидемиологических данных проводился с использованием методов описательной статистики (средняя, медиана, стандартное отклонение, частота), сравнительный анализ в подгруппах — с использованием статистических критериев Хи-квадрат и t-критерия Стьюдента.

Результаты. За 10 лет средний возраст больных с гемофилией вырос с 29,1 до 36,1 года; с 11,8 до 21,1% — увеличилась доля лиц, не имевших кровотечений за последний месяц, одновременно снизилось количество эпизодов спонтанных кровоизлияний за последний месяц с 3,92 (а = 1,98, медиана 5) до 2,59 (а = 1,63, медиана 2). Медиана частоты введения IX фактора соответствует рекомендациям утвержденного Протокола, а VIII фактора — приближается к рекомендованному. В возрастной группе до 25 лет практически не встречается вирусный гепатит C, что связано с применением препаратов факторов свертывания крови до 2007 г. практически исключительно у детей. Средняя оценка больными качества жизни по визуально-аналоговой шкале опросника EQ-5D равна 60,9 (а = 20,3), медиана оценки качества жизни выросла с 60 в 2007 г. до 65 в 2017 г. Среди больных с наличием антител к факторам свертывания в 4 раза чаще применяются рекомбинантные препараты факторов свертывания, чем в общей популяции больных с гемофилией. Прямые затраты на год лечения «по требованию» больного с гемофилией без антител к факторам свертывания составляют 2,4 млн руб., на «профилактическое лечение» — 3,6 млн руб.

Заключение. Для получения 1-го дополнительного года качественной жизни (QALY) при профилактическом лечении необходимы дополнительные затраты в 11 тыс. руб., что составляет 0,5% от уровня затрат.

Ключевые слова: гемофилия, протокол ведения больных, стандартизация, факторы свертывания крови, качество жизни

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

EPIDEMIOLOGY, ECONOMICS AND QUALITY OF LIFE OF PATIENTS WITH HEMOPHILIA IN RUSSIA FOR 2007-2017: RESULTS OF STANDARDIZATION USE IN THERAPY

Objective. To assess the changes in the severity of the disease, the consumption of resources and the quality of life of patients with hemophilia during the period of the «7 ICD codes» program from 2007 to 2017.

Materials and methods. Long-term study of the population of Russian patients with various forms of hemophilia was carried out from 2007 to 2017. The feature of the study is that it continues the studies conducted in 2007—2010. The questionnaire was sent by mail to 1599 patients with hemophilia. The parameters of the effectiveness of therapy, its economic features and the quality of life of patients were studied. The analysis of epidemiological data was carried out using descriptive

П.А. Воробьев1, Л.С. Краснова1, А.П. Воробьев2, А.Б. Зыкова2, Ю.А. Жулев3, Н.И. Зозуля4

1 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия

2 Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва, Россия

3 Общероссийская благотворительная организация

«Всероссийское общество гемофилии», Москва, Россия

4 ФГБУ «Национальный медицинский

исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия

EA. Vorobyev1, L.S. Krasnova1, A.P Vorobyev2, A.B. Zykova2, Yu.A. Zhulyov3, N.I. Zozulya4

1 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia

statistics methods (mean, median, standard deviation, frequency), the comparative analysis in subgroups was carried out using the statistical chi-square and Student t-test. Results. For 10 years, the average age of patients with hemophilia increased from 29.1 to 36.1 years; the proportion of people who did not have bleeding in the last month increased from 11.8 to 21.1%, while the number of episodes of spontaneous hemorrhages in the last month decreased from 3.92 (a = 1.98, median 5) to 2.59 (a = 1.63, median 2). The median frequency of administration of IX factor is consistent with the recommendations of the approved Protocol, and VIII factor is close to the recommended. There is practically no viral hepatitis C in the age group up to 25 years, which is associated with the use of blood clotting factors until 2007, almost exclusively in children. The average assessment of patients with quality of life according to the visual-analogue scale of the EQ-5D questionnaire is 60.9 (a = 20.3), the median of the quality of life assessment has increased from 60 in 2007 to 65 in 2017. Among patients with antibodies to coagulation factors, recombinant preparations of coagulation factors are used 4 times more often than in the general population of patients with hemophilia. Direct costs for the year of «on demand» treatment for a patient with hemophilia without antibodies to coagulation factors are 2.4 million rubles, for «preventive treatment» — 3.6 million rubles.

Conclusion. To receive the 1st additional year of quality life (QALY), additional costs of 11,000 rubles are required for preventive treatment, which is 0.5% of the level of costs. Keywords: hemophilia, patient treatment protocol, standardization, coagulation factors, quality of life

2 Interregional Public Organization «Society for Pharmacoeconomic Research», Moscow, Russia

3 All-Russian Charitable Organization «All-Russian Society of Hemophilia», Moscow, Russia

4 FSBI «National Medical Research Center

of Hematology» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

Authors declare lack of the possible conflicts of interests.

Гемофилия — генетическое заболевание крови, которое характеризуется снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В) [1—2].

В мире насчитывается около 400 тыс. больных с гемофилией. Десятикратный рост числа больных с гемофилией за последние годы связывают с улучшением диагностики и внедрением программ профилактического лечения, значительно увеличивших продолжительность жизни больных [3].

Ранее лечение больных с гемофилией основывалось на проведении заместительной терапии криопреципитатом (сегодня применяется крайне редко как средство остановки кровотечений), а в настоящее время — плазменными или рекомбинантными факторами свертывания. Большим достижением стало создание и внедрение в практику страны в конце 2005 г. «Протокола ведения больных. Гемофилия» (Протокол) [1], который содержит необходимые требования и рекомендации по ведению больных, включая принципиально важное домашнее лечение. За прошедшие годы Протокол дважды пересматривался.

С 2008 г. Правительством Российской Федерации выделено финансирование для амбулаторного лечения ряда дорогостоящих заболеваний, включая и гемофилию. Запуск программы «7 но-зологий» привел к многократному увеличению потребления факторов свертывания, следствием

чего должно было стать изменение типа лечения (переход на профилактическое введение факторов свертывания), улучшение результатов лечения, повышение продолжительности и качества жизни больных с гемофилией.

Для изучения ключевых показателей эпидемиологии и тяжести гемофилии, потребления ресурсов здравоохранения, качества жизни больных наследственными коагулопатиями на протяжении 2007—2017 гг. нами были проведены несколько опросов больных с гемофилией. Первое анкетирование больных с гемофилией было проведено Межрегиональной общественной организацией «Общество фармакоэкономических исследований» (МОООФИ) совместно с Всероссийским обществом гемофилии (ВОГ) в России в начале 2007 г. и отобразило ситуацию на конец 2007 г., фактически — до начала действия программы «7 нозологий» [4—7].

С целью сравнительного изучения качества жизни больных с гемофилией аналогичное исследование было выполнено в 2009 г. в Казахстане и на Украине. В указанный период в Казахстане только начиналась реализация программы обеспечения больных препаратами факторов свертывания крови, а на Украине подобная программа отсутствовала. Исследование показало, что наилучшая ситуация с лекарственным обеспечением, качеством лечения и его результатами сложилась в России, наихудшая — на Украине. На Украине отмечено наибольшее, а в Казахста-

не — наименьшее среди изученных стран потребление ресурсов здравоохранения (госпитализации, вызовы скорой помощи). На начало 2009 г. качество жизни и основные показатели эффективности лечения больных на Украине и в Казахстане были значительно хуже российских.

В 2009 г. в России, после почти двукратного увеличения потребления факторов свертывания крови, было проведено повторное исследование, которое показало снижение числа кровотечений у больных, значительное (в 4 раза) снижение потребление криопреципитата и свежезамороженной плазмы, при неизменном качестве жизни больных.

В феврале 2010 г. анкета-опросник была дополнена вопросами по ингибиторам факторов свертывания (наличие антител к факторам свертывания, их титр и дата выявления) и разослана по спискам ВОГ 117 больным, указавшим о наличии антител к факторам свертывания в предыдущих исследованиях (2007—2009 гг.). Таким образом, МОООФИ в России было выполнено 3 клинико-экономических исследования по гемофилии: в 2008 г., 2009 г., 2010 г. (изучались только больные с ингибиторной формой).

Цель исследования: оценить изменения в тяжести заболевания, потребление ресурсов и качества жизни больных с гемофилией за период реализации программы «7 нозологий» с 2007 по 2017 гг.

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:

— провести опрос больных с наследственными коагулопатиями и проанализировать информацию о тяжести и виде наследственной коагу-лопатии в сравнении с исследованиями, выполненными по похожим протоколам в предыдущие годы;

— дать оценку качества жизни больных с гемофилией;

— оценить уровень потребления медицинских ресурсов, связанных с лечением гемофилии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования — одномоментное поперечное исследование. Особенностью исследования является то, что оно является продолжением исследований, выполненных в 2007—2010 гг. Выполнена актуализация анкеты, состоящая из 4 частей: персо-

нальная информация (ФИО, дата рождения, адрес), опросник EQ-5D для определения качества жизни, медицинская информация (диагноз, тип лечения, потребление ресурсов) и социальная информация (образование, социальная адаптация, использование информационных ресурсов). Анкета разослана по почте 1599 больным по спискам ВОГ, а также опубликована на сайте ВОГ.

Сбор заполненных анкет проводился ВОГ с ноября 2016 г. по май 2017 г. Индексирование и хранение заполненных анкет осуществлялось МОООФИ в соответствии с федеральными законами РФ № 152-ФЗ «О персональных данных» и № 149-ФЗ «Об информации, информационных технологиях и защите информации», то есть персональные данные респондентов не объединялись в единой базе данных с медицинской информацией. Респонденты давали согласие на обработку персональных данных. После выкопи-ровки информации сотрудниками МОООФИ проводился анализ данных ответивших респондентов. Анализ эпидемиологических данных проводился с использованием методов описательной статистики (средняя, медиана, стандартное отклонение, частота), сравнительный анализ в подгруппах проводился с использованием статистических критериев Хи-квад-рат и ^критерия Стьюдента.

Методы клинико-экономического анализа были подробно описаны ранее [7], включая расчет показателя QALY, источники затрат и т.д.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст ответивших больных с гемофилией в России в 2017 г. выше, чем был в Европе в 2001 г.: 36,1 и 32 года соответственно. Выросла доля взрослых при снижении доли детей и подростков по сравнению с 2007 по 2009 гг. Это свидетельствует о «старении» популяции больных с гемофилией и вероятно связано с эффективностью лечения. Подтверждает эту гипотезу и соотношение средних возрастов больных на Украине (где отсутствовала программа лекарственного обеспечения больных с гемофилией) и в России в 2007 и 2017 гг.: 31,1, 29,1 и 36,1 год соответственно. Эту же тенденцию подтверждают снижение доли учащихся и рост доли работающих, что может отражать улучшение общего самочувствия, и, как следствие, трудоспособности больных с гемофилией.

Из 588 респондентов с гемофилией типа А болеют 464 человека, гемофилией B — 71 (78,9 и 12,1% соответственно). Почти четверть респон-

дентов (23,6%) имеют уровень фактора менее 1%, уровень фактора 1—5% — 41,2%, уровень фактора более 5% — 11,8% респондентов; 23,6% больных не указали уровень фактора свертывания крови. В Европе доля больных с тяжелым течением гемофилии составляет 39,0%, со средне-тяжелым — 17,0%, с легким — 43,0% [8].

Низкая доля больных с легкой формой в России по сравнению с европейскими данными свидетельствует о недостаточной диагностике легких форм гемофилии в нашей стране.

В России выросла доля лиц со среднетяже-лым течением заболевания с 34,3% в 2007 г. до 41,1% в 2017 г. и доля лиц с уровнем фактора менее 1% с 18,9 до 23,6% соответственно. Рост больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания может объясняться помимо роста осведомленности также и увеличением выживаемости этих больных за счет существенного улучшения терапии.

В 2007 г. самостоятельно делали инъекцию 49,1% больных, а в 2017 г. — 82,2%. Уменьшилось число вызовов «скорой помощи» для инъекций с 4,4% в 2007 г. до 0,9% в 2017 г; доля больных, которым делают инъекции медицинские сестры снизилась с 17,3% в 2007 г. до 9,5% в 2017 г. и с 6,1 до 3,4% соответственно упала доля больных, получающих инъекцию в стационаре.

С 2007 г. снизилась до ноля доля лиц, не вводивших фактор VIII за истекшие 30 дней. Выросла медиана числа введений фактора от 8 в 2007 г. до 10 в 2017 г. Доля больных, которые вводят фактор 3 раза в неделю (12 раз в месяц), почти не изменилась: 8,3% в 2007 г. и 9,1% в 2017 г.

Доля больных, сообщивших об использовании IX фактора за последний месяц, составляла в 2007 г. 77,1%, в 2009 г. — 78,6%, а в 2017 г. — 100%. Медиана числа введений фактора IX за последний месяц в 2007 г. составила 6, а в 2017 г. — 8 раз. Доля больных, которые вводят фактор 8 раз в месяц, с 2007 г. выросла в 2,1 раза (с 8,6 до 18,3% соответственно).

Рекомендуемая Протоколом кратность введения VIII фактора свертывания составляет 3 раза в неделю (12 раз в месяц), а IX фактора — 2 раза в неделю (8 раз в месяц) [1—2].

Таким образом, ранее индивидуальные схемы лечения больных чаще не соответствовали рекомендациям Протокола. В 2017 г. медиана частоты

введения IX фактора соответствует рекомендациям Протокола, а для VIII фактора — приближается к рекомендованному.

По сравнению с 2007 г. в 2017 г. почти в 2 раза выросла доля лиц, не имевших кровотечений за последний месяц: с 11,8 до 21,1% соответственно. Снизилось количество эпизодов спонтанных кровоизлияний за последний месяц: среднее число эпизодов в 2007 г. было равно 3,92 (а = 1,98), медиана 5, а в 2017 г. составило 2,59 (а = 1,63), медиана 2.

Среди больных в возрасте от 1 до 15 лет нет больных с инфекционным гепатитом, а в возрастной группе 16—20 лет — только 6 больных с гепатитами. Это говорит о том, что прекращение массового применения криопреципитата и переход на препараты факторов свертывания крови привело к прекращению заражения инфекционными гепатитами.

За период с 2007 по 2017 гг. выросла доля респондентов, не вызывавших «скорую помощь» с 66,6 до 85,0% соответственно и одновременно снизилась в 4 раза доля больных, вызывавших бригады 3 и более раз за прошедший месяц (с 8,4 до 2,1% соответственно). Среднее число вызовов «скорой» в 2017 г. составило 2 раз за месяц (а = 1,70), медиана — 1, а в 2007 г. — 1,97 (а = 1,05), медиана 2. Расхождения между ростом среднего числа вызовов «скорой» и снижением медианы обусловлено увеличением в 2017 г. доли больных, вызывавших «скорую» 1 раз, и снижением удельного веса больных, вызывавших бригаду более 1 раза, по сравнению с 2008 по 2009 гг.: снизилось число повторных вызовов скорой медицинской помощи.

Доля больных без госпитализаций существенно не различалась в 2007 г. и 2017 г. Среднее число госпитализаций за последние 3 года среди всех больных составило в 2017 г. — 2,14 (а = 1,43), медиана — 2, а в 2007 г. — 1,28 (а = 0,64), медиана — 1. Снизилась почти в 5 раз доля лиц, не указавших число госпитализаций за последние 3 года. Возможно увеличение потребления стационарной помощи может быть связано не с истинным ростом числа госпитализаций, а с выходом «из тени» тех больных, кто в предыдущих исследованиях не указал число своих госпитализаций (число таковых сократилось в 3 раза с 49,3 до 10,7%). Косвенно это подтверждается малыми колебаниями за 10 лет доли лиц, ни разу

не госпитализированных за последние 3 года. Кроме того, для ежегодного продления инвалидности в России часто необходима однократная госпитализация. Таким образом, большая часть госпитализаций может быть обусловлена не реальными потребностями в стационарной медицинской помощи, а административными издержками.

С 2007 по 2017 гг. выросли на 8,5—10,0% доли респондентов, не имеющих проблем с передвижением в пространстве (с 34,4 до 44,8% соответственно), самообслуживанием (с 62,8 до 73,0% соответственно), повседневной активностью (с 37,3 до 46,0% соответственно), не испытывающих тревоги и депрессии (с 43,4 до 51,9% соответственно). Доля лиц, которые не чувствуют боли и дискомфорта, почти не изменилась (19,5 и 20,3% соответственно).

За период с 2007 по 2017 гг. в целом по всем индикаторам оценки качества жизни снизилась доля больных с умеренными и тяжелыми нарушениями. Существенно снизилась доля респондентов, имеющих проблемы с передвижением в пространстве (на 9,6%), самообслуживанием (на 9,6%) и повседневной активностью (на 9,0%). Улучшилось на 7,4% психологическое состояние больных. Практически отсутствует динамика (0,7%) по параметру боли и дискомфорта, что может быть связано с уже имеющимися поражениями суставов. Медиана оценки по визуально-аналоговой шкале выросла с 60 в 2007 г. и 2009 г. до 65 в 2017 г., что подтверждает улучшение в целом качества жизни больных.

В настоящий момент 248 (46,4%) больных получают профилактическое лечение (в том числи с дефицитом VIII и числом введений препаратов 15 и чаще — 71, с дефицитом IX фактора и количеством введений препаратов 11 и чаще — 8 человек), а 205 (38,3%) — применяется лечение «по необходимости». Не определен тип лечения у 82 респондентов (15,3%).

Анализ распределения респондентов по возрасту показывает, что доля больных не старше 20 лет более чем в 2 раза выше в группе «профилактического лечения» (21,0%) по сравнению с группой лечения «по требованию» (9,3%). В группе лечения «по требованию» доля больных 66 лет и старше (4,9%) в 1,5 раза выше, чем в группе «профилактического лечения» (3,2%). Средний возраст и медиана возраста выше в

группе лечения «по требованию» (38,0 (а = 15,3) и 37,5 лет соответственно), чем в группе «профилактического лечения» (34,2 (а = 16,6) и 32,5 года).

В группе больных, получающих профилактическое лечение, доля лиц с содержанием фактора VIII (IX) менее 1% существенно выше, чем среди больных, получающих лечение «по требованию»: 30,2 и 19,5% соответственно. При этом доли лиц со среднетяжелым течением в группе «профилактического лечения» и в группе лечения «по требованию» равны: 41,9 против 42,0% соответственно. В группе «профилактического лечения» в 1,7 раз меньше доля больных с легким течением, чем в группе лечения «по требованию». Подобное распределение больных по тяжести гемофилии говорит о том, что лечение «по требованию» предпочитают больные с относительно нетяжелым течением заболевания, в то время как больные с тяжелым течением гемофилии переходят на профилактический режим введения фактора свертывания.

В группе «профилактического лечения» доля больных (18,0%), не перенесших ни одного кровотечения за последний месяц, меньше такой в группе лечения «по требованию» (26,0%). Доля больных, имевших не более 3 эпизодов кровотечения за месяц (то есть менее одного эпизода в неделю), в группе «профилактического лечения» составила 65,3%, а в группе лечения «по требованию» 79,0%. В группе «профилактического лечения» в 1,5 раза выше доля больных, имеющих 5 и более кровотечений в месяц: 15,3 против 10,2% соответственно. Среднее число эпизодов спонтанных кровоизлияний за последний месяц в группе «профилактического лечения» составило 3,2 (а = 2,1), медиана — 3, а в группе лечения «по требованию» — 2,6 раза (а = 1,9), медиана — 2.

В группе «профилактического лечения» больные моложе, доля пациентов с тяжелой формой гемофилии выше, больше количество эпизодов спонтанных кровоизлияний и ниже самооценка состояния здоровья, чем в группе лечения «по требованию». Одновременно в первой группе выше комплаентность больных. Однако обеспеченность респондентов портами или катетерами для инъекции меньше необходимого, что с учетом плохого венозного доступа и болевого синдрома ведет к дополнительному нарушению ре-

гулярности профилактического получения факторов свертывания крови. Надо отметить, что необходимая эффективность профилактического лечения (отсутствие геморрагического синдрома) до настоящее времени в этой группе не достигнута.

Особый интерес представляет изучение качества жизни и эпидемиологических показателей больных с ингибиторной формой гемофилии (ИФГ), так как ее лечение более сложное и требует больших затрат. Антитела к факторам свертывания крови (АФСК) имеются в настоящий момент у 58 респондентов, что составляет 10,8% от общего количества больных с гемофилией, ответивших на анкету. В 2010 г. АФСК отмечались у 27 (8,1%) респондентов. Нет и не было ингибитора у 355 (66,4%) респондентов. В 75 анкетах не указаны данные о наличии АФСК. Сравнение с данными 2007 г. показывает, что за прошедшие 8 лет значительно (с 79,4 до 14,0%) снизилась доля лиц, не осведомленных о наличии или отсутствии АФСК. Доля больных с наличием АФСК в России в 2 раза превышает долю аналогичных больных в Европе (5%). В 2010 г. в 100% случаев больные с наличием АФСК страдали дефицитом VIII фактора свертывания, в 2017 г. у 5 респондентов (8,6%) — дефицит IX фактора.

По сравнению с 2010 г. снизилась доля больных с тяжелым течением ИФГ с 36,7 до 19,0% соответственно. Выросла доля больных с наличием АФСК со среднетяжелым течением с 35 до 41,3% соответственно. В 2,3 раза выросла доля больных с ИФГ с уровнем фактора более 5%. Такие изменения могут быть связаны с тем, что значительно большее число больных с гемофилией стали получать лечение факторами свертывания крови, и, скорее всего, непропорционально больше — именно в группе легкого течения болезни. Среди респондентов, у которых ранее были АФСК, наибольшая доля приходится на больных с тяжелым течением ИФГ (31,9%), а наименьшая — на больных с легким течением (12,8%). Такое распределение больных, у которых ранее был АФСК, по уровню фактора свертывания может свидетельствовать о том, что наиболее активно лечат ИФГ у больных с тяжелым течением.

Увеличилась доля больных с наличием АФСК без эпизодов спонтанных кровоизлияний за последний месяц с 10% в 2010 г. до 17% в 2017 г. С 2010 г. снизилась и медиана (с 4 до 3), и среднее

количество кровоизлияний (с 4 до 3,4 соответственно), что подтверждает снижение количества спонтанных кровоизлияний у больных ИФГ. Все больные с наличием АФСК хотя бы 1 раз за прошлый месяц вводили соответствующий заболеванию фактор свертывания крови (при анкетировании отдельно не учитывалось введение активированного VII фактора или препаратов протромбинового комплекса). Однако медиана частоты введения факторов свертывания снизилась с 12,1 в 2010 г. до 10 в 2017 г.

Среди респондентов, которые ранее имели АФСК доля больных, вводивших рекомбинант-ные препараты, ниже, чем доля больных, вводивших плазматические препараты. А среди респондентов, которые в настоящий момент имеют АФСК, доля больных, вводивших рекомбинант-ные препараты, почти в 4 раза выше, чем доля больных, вводивших плазматические препараты. В общей когорте больных доли респондентов, получавших плазматический или рекомбинант-ный препараты, примерно одинаковы. Можно предположить, что выявленные отличия в частоте использования различных видов факторов свертывания у больных с ИФГ, по сравнению с общей популяцией больных, свидетельствуют о том, что введение рекомбинантных препаратов может чаще вызывать появление антител к факторам свертывания крови.

32,1% больных с ИФГ А вводят препарат VIII фактора свертывания 15 и более раз в месяц, при ИФГ В ни один не вводит препарат IX фактора свертывания крови чаще 10 раз в месяц. Таким образом, предположительно, терапию индукции иммунной толерантности используют только 17 больных с наличием АФСК. Но у 11 респондентов, вводящих препарат 15 и более раз в месяц, разовая доза в пересчете на 1 кг веса колебалась от 10 до 72 МЕ/кг, что меньше рекомендуемых Протоколом для терапии индукции иммунной толерантности 100—200 МЕ/кг в сутки. И только у 4 респондентов, получающих профилактическое лечение, величина вводимой дозы укладывается в рекомендованный Протоколом интервал. Два респондента, вводящих препараты не менее 15 раз в месяц, не указали разовую дозу.

Приведенная статистика низкого применения факторов свертывания по профилактической схеме у больных с наличием АФСК не радует. Вместе с тем вполне приличные показатели

в отношении геморрагического синдрома в этой группе больных (3,2 ± 1,8 эпизода в месяц) демонстрируют относительно адекватные клинические результаты терапии. В связи с этим представляется важным еще раз оценить эффективность терапии большими дозами факторов свертывания с целью иммунотолерантности, так как затраты на этот вид терапии крайне высоки, а эффективность, тем более в сравнении с другими видами терапии — не до конца оценена.

Почти половина больных с наличием АФСК не имеет проблем с передвижением в пространстве, 73,5% — с самообслуживанием, 40,8% — с выполнением повседневных дел. Не чувствуют боли и дискомфорта 16,3%, а тревоги и депрессии 46,9% больных с наличием АФСК.

В 2017 г. существенно снизилась доля больных с наличием АФСК с умеренными и тяжелыми нарушениями по критериям: «передвижение в пространстве» на 23,6%, «самообслуживание» на 20,2%, «повседневная активность» на 15,9%. Однако выросла доля респондентов, ощущающих боль и дискомфорт (на 3,7%), и тревогу и депрессию (на 4,7%). Медиана оценки качества жизни по визуально-аналоговой шкале в 2010 г. была равна 52, а в 2017 г. — 60, что говорит об улучшении качества жизни больных с ИФГ.

Показатель «затраты—эффективность», рассчитанный по числу эпизодов спонтанных кро-

воизлияний, выше в группе «профилактического лечения» по сравнению с группой лечения «по требованию» в 1,25 раза. Повышенные затраты на профилактическое лечение не сопровождаются сокращением количества эпизодов геморрагического синдрома (табл. 1).

Затраты на одного больного с гемофилией А или В старше 12 лет (только у этих больных оценивалось качество жизни) и без наличия АФСК составили при профилактическом лечении 3,75 млн руб. в год и были выше в 1,6 раза затрат при лечении «по требованию» — 2,4 млн руб. в год. Показатель QALY на 1 больного в группе «профилактического лечения» составило 1720, а в группе лечения «по требованию» — 1597. Показатель «затраты-полезность» был выше в 1,1 раза в группе «профилактического лечения» (2183 руб./QALY) по сравнению с группой лечения «по требованию» (1505 руб./QALY). Такие высокие показатели QALY связаны с очень высокими перспективами добавленных лет жизни — до 30—40 лет — при применении современной факторной терапии гемофилии при достаточно высоком качестве жизни. Для достижения 1-го QALY при профилактическом лечении по сравнению с лечением «по требованию» требуются 11 тыс. руб. дополнительных затрат на одного больного в год, что составляет 0,5% от затрат на лечение «по требованию» одного респондента в год (табл. 2).

Показатель Лечение по требованию Профилактическое лечение

Число больных, абс. Прямые затраты на лечение одного больного в год, руб. Количество эпизодов спонтанных кровоизлияний на одного больного в год Затраты-эффективность, руб. 150 2 387 889,28 2,3 1 039 555,25 199 3 583 657,50 2,8 1 301 328,14

Таблица 2

Показатель полезности затрат по QALY у больных старше 12 лет, не имеющих АФСК

Показатель Лечение по требованию Профилактическое лечение

Число больных, абс. Прямые затраты на лечение одного больного в год, руб. Среднее значение QALY Затраты-полезность, руб Инкрементальный показатель QALY 142 2 402 665,83 1597 1504,82 10 95 179 3 755 230,27 1720 2183,13 5,28

Таблица 1

Показатель эффективности затрат по числу эпизодов спонтанных кровоизлияний у больных,

не имеющих АФСК

Основные причины отклонения от регулярного профилактического лечения — плохой венозный доступ, отсутствие навыка самостоятельной инъекции и неверие в необходимость профилактического лечения. Крайне недостаточна обеспеченность больных портами и катетерами для выполнения инъекций, что может влиять на соблюдение режима профилактического лечения, а также быть причиной более низкого качества жизни из-за болевого синдрома. А нарушения в режиме профилактического лечения могут влиять отрицательно на все показатели эффективности: число кровотечений, нетрудоспособность, потребление ресурсов здравоохранения.

Отмечается рост доли больных с ИФГ, связанной с образованием антител к препаратам факторов свертывания, что может быть следствием более хорошего обеспечения больных концентратами факторов свертывания. В то же время отмечается снижение количества эпизодов спонтанных кровоизлияний, рост доли больных, самостоятельно вводящих себе препарат, и рост потребления стационарной помощи в этой группе. Улучшилась самооценка состояния здоровья и качество жизни больных с ингибиторной формой гемофилии. Среди респондентов, которые в настоящий момент имеют ингибитор, доля больных, вводивших рекомбинантные препараты, в 4 раза выше, чем доля больных, вводивших плазматические препараты, в то время как в общей когорте больных доли респондентов, получавших плазматический или рекомбинантный препараты, были примерно равны. Можно предположить, что выявленные отличия в частоте использования различных видов факторов свертывания у больных с ИФГ, по сравнению с общей популяцией больных, свидетельствует о том, что введение рекомбинантных препаратов чаще вызывает появление АФСК.

Ранее в предыдущих работах профилактическое применение факторов свертывания крови при гемофилии было доминирующей технологией: был выше клинический эффект и показатели «затраты—эффективность». Ряд проведенных в России и за рубежом исследований показал, что профилактическое лечение при гемофилии по сравнению с лечением «по требованию» ведет к лучшим клиническим исходам [9].

Систематический обзор 5 экономических оценок, выполненных в 2002—2014 гг. в Италии,

Великобритании, Европе и Канаде, подтвердил экономическую эффективность профилактического ввода факторов свертывания по сравнению с лечением «по требованию» [10]. Что подтверждали и наши ранние исследования [7].

По прошествии времени ситуация изменилась: в настоящем исследовании эта технология не демонстрирует уверенно ни клинических, ни экономических преимуществ. Клинико-эконо-мический анализ показал, что показатель «затра-ты—эффективность» и «затраты—полезность» выше в группе «профилактического лечения», хотя инкрементальный показатель «затраты— полезность» составляет всего 0,5% от величины прямых затрат на оказание помощи этим больным. Следует отметить, что наше исследование в основном носит эпидемиологический характер, и в ходе его не удалось создать сравнимые группы для оценки качества жизни, например «случай—контроль». Напомним, что группа «профилактического лечения» существенно моложе и большая часть больных из этой группы не попала в оценку качества жизни в связи с возрастом. А ведь именно у молодых больных на профилактическом лечении достигнуты хорошие результаты лечения. Следовательно, результаты настоящего клинико-экономического анализа имеют известные методические ограничения.

Самооценка респондентами состояния своего здоровья выше в группе лечения «по требованию», чем в группе «профилактического лечения». Возможно, более низкая оценка состояния своего здоровья в группе «профилактического лечения» определяется изначально более тяжелым течением заболевания, а более тяжелое течение заболевания, в свою очередь явилось причиной перехода на профилактическое лечение. В группе «профилактического лечения», на первый взгляд, хуже экстенсивные показатели (больше длительность пропусков учебы или работы, выше потребность в визитах к гематологу, скорой медицинской и стационарной помощи). Однако это может быть связано с более внимательным отношением больных к состоянию своего здоровья, более высокой комплаентностью (в широком смысле этого слова) иным социальным статусом респондентов. Мы не уточняли в настоящем исследовании вредные привычки (например — приверженность к наркотикам, алкого-

лю), иные факторы, которые могут иметь существенное значение в данном вопросе.

Следует напомнить, что у большого числа больных (42%) имеется вирусный гепатит С. В настоящее время разработано эффективное лечение этой патологии, однако стоимость эради-кационного курса (12 недель) достаточно высока и составляет от 280 тыс. до 825 тыс. руб. Заражение вирусом происходит при переливании компонентов крови с гемостатической целью, которое сегодня возможно в ургентной ситуации, например при массивном кровотечении. Если допустить, что профилактическое лечение при соблюдении протокола будет исключать кровотечения, а следовательно, возможность заражения вирусом гепатита С и последующего лечения, то гипотетически затраты на профилактическое лечение должны относительно снизиться, как и показатели «затраты—эффективность».

Хотя это и не является темой настоящей работы, но нельзя не отметить прогресс в лечении гемофилии, связанный с появлением препаратов пролонгированного действия [11] обеспечивающих стабильный уровень фактора свертывания до двух недель и появление многообещающих исследований по генетической терапии гемофилии, новых прямых активаторов IX и X факторов свертывания крови (эмицизумаб) [12] и др. Продолжение наших многолетних исследований возможно будет уже на фоне применения новых препаратов, что обещает существенно изменить жизнь больных с гемофилией.

ВЫВОДЫ

1. Доля больных с гемофилией А составляет 79%, доля больных с гемофилией В — 12; доля больных с тяжелым течением гемофилии равна 23,6%, со среднетяжелым — 41,2%, с легким — 11,8%; выросла доля лиц со среднетяжелым течением заболевания с 34,3% в 2007 г. до 41,2% в 2017 г. и с уровнем фактора менее 1% с 18,8 до 23,6% соответственно; доля больных с легким течением почти не изменилась.

2. За 10 лет применения программы «7 нозо-логий» средний возраст в популяции больных с гемофилией вырос на 24% с 29,1 до 36,1 года.

3. Медиана частоты введения IX фактора соответствует рекомендациям Протокола, а VIII фактора — приближается к рекомендованному; вы-

росла медиана числа введений фактора VIII с 8 в 2007 г. до 10 в 2017 г., а фактора IX с 6 до 8 раз соответственно; доля больных, которые вводят фактор VIII 3 раза в неделю (12 раз в месяц), почти не изменилась: 8,3% в 2007 г. и 9,1% в 2017 г. 3 раза в неделю (12 раз в месяц), тогда как для фактора IX доля больных, которые вводят фактор 8 раз в месяц, выросла за это время в 2,1 раза с 8,6 до 18,3% соответственно.

4. С 2007 по 2017 гг. почти в 2 раза — с 11,8 до 21,1% — увеличилась доля лиц, не имевших кровотечений за последний месяц, одновременно снизилось количество эпизодов спонтанных кровоизлияний за последний месяц с 3,92 (а = 1,98, медиана 5) в 2007 г. до 2,59 (а = 1,63, медиана 2) в 2017 г.

5. В возрастной группе до 25 лет практически не встречается вирусный гепатит С, что связано с применением препаратов факторов свертывания крови до 2007 г. практически исключительно у детей.

6. Средняя оценка больными качества жизни по визуально-аналоговой шкале опросника EQ-5D равна 60,9 (а = 20,3), медиана оценки качества жизни выросла с 60 в 2007 г. до 65 в 2017 г.; выросла доля лиц без нарушений состояния здоровья по всем критериям оценки качества жизни.

7. Среди больных с наличием АФСК в 4 раза чаще применяются рекомбинантные препараты факторов свертывания, чем в общей популяции больных с гемофилией.

8. Прямые годовые затраты на лечение по требованию больного с гемофилией без антител к факторам свертывания составляют 2,4 млн руб., на профилактическое лечение 3,6 млн руб., для получения 1-го дополнительного года качественной жизни (QALY) при профилактическом лечении необходимы дополнительные затраты в 11 тыс. руб., что составляет 0,5% от уровня затрат.

ЛИТЕРАТУРА

1. Протокол ведения больных. Гемофилия. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2006; 3: 18—74.

2. Змачинский В.А. Современные подходы к лечению гемофилии. Медицинские новости. 2013; 3 (222): 3.

3. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А. Национальные программы помощи больным гемофилией и болезнью Виллебранда. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2008; 7: 5.

4. Воробьев П.А., Борисенко О.В., Жулев Ю.А. и др. Исследование МОНИТОР I: мониторинг орфанных технологий. Наследственные коагулопатии. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008; 8: 45—50.

5. Воробьев П.А., Борисенко О.В., Тельнова Е.А. и др. Эпидемиология и качество жизни больных с ингибиторной формой гемофилии: результаты, доложенные пациентами. Клиническая фармакология и фармакоэко-номика. 2009; 2(4): 9—15.

6. Воробьев П.А., Борисенко О.В., Тельнова Е.А. и др. Качество жизни больных наследственными коагулопатия-ми. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2009; 2 (4): 16—21.

7. Воробьев П.А., Борисенко О.В., Тельнова Е.А. и др. Эпидемиология наследственных коагулопатий: результаты, доложенные пациентами. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2009; 2 (4): 22—27.

8. Plug I. et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992—2001: a prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006; 4 (3): 510—516.

9. Tagliaferri A. et al. Benefits of prophylaxis versus on-demand treatment in adolescents and adults with severe haemophilia A: the POTTER study. Thrombosis and Haemostasis. 2015; 114 (1): 35—45.

10. Unim B. et al. Haemophilia A: Pharmacoeconomic review of prophylaxis treatment versus on-demand. The Scientific World Journal, 2015. Доступно по: http://dx.doi.org/ 10.1155/2015/596164. Ссылка активна на 07.08.2018.

11. Santagostino E., Voigt C., Wolko D., Cole G., Li Y., Jacobs I.C. Efficacy and Safety Results of Prolong-9FP Clinical Program of Recombinant Fusion Protein Linking Coagulation Factor IX with Albumin (rlX-FP) in Previously Treated Patients with Hemophilia B, Blood. 2015; 126: 548.

12. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B. et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 809—818. Доступно по: https://www.ne-jm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703068. Ссылка активна на 07.08.2018.

Поступила 10.09.2018 Принята к опубликованию 23.09.2018

REFERENCES

1. Protokol vedeniya bol'nyh. Gemofiliya [Treatment protocol. Hemophilia]. Problemy standartizacii v zdravoohrane-nii [Health care standardization problems]. 2006; 3: 18—74. (In Russian).

2. Zmachinsky V.A. Covremennye podhody k lecheniyu gemofilii [Modern approaches to the treatment of hemophilia]. Meditsinskie novosti [Medical news]. 2013; 3 (222): 3. (In Russian).

3. Davydkin I.L., Kosiakova Iu.A. Nacional'nye programmy pomoshchi bol'nym gemofiliej i bolezn'yu Villebranda. [National treatment programs for patients with hemophilia and von Willebrand disease]. Vestnik Rossiiskogo univer-siteta druzhby narodov [Bulletin of the Russian University of Peoples' Friendship]. Series: Medicine. 2008; 7: 5. (In Russian).

4. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Zhulev Iu.A. et al. Issle-dovanie MONITOR I: monitoring orfannyh tekhnologij. Nasledstvennye koagulopatii [Study MONITOR I: monitoring of orphan technologies. Hereditary coagulopathies]. Problemy standartizatsii v zdravoohranenii [Health care standardization problems]. 2008; 8: 45—50. (In Russian).

5. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Telnova E.A., et al. EHpi-demiologiya i kachestvo zhizni bol'nyh s ingibitornoj for-moj gemofilii: rezul'taty, dolozhennye pacientami [Epidemiology and quality of life of patients with an inhibitory form of hemophilia: results, reported by patients]. Klin-icheskaya pharmakologiya i pharmacoekonomica [Clinical pharmacology and pharmacoeconomics]. 2009; 2(4): 9—15. (In Russian).

6. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Telnova E.A., et al. Kachestvo zhizni bol'nyh nasledstvennymi koagulopatiya-mi [Quality of life of patients with hereditary coagulopathies]. Klinicheskaya pharmakologiya i pharmacoekonomica [Clinical pharmacology and pharmacoeconomics]. 2009; 2(4): 16—21. (In Russian).

7. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Telnova E.A., et al. EHpi-demiologiya nasledstvennyh koagulopatij: rezul'taty, dolozhennye pacientami. Klinicheskaya farmakologiya i farmakoehkonomika [Epidemiology of hereditary coagu-lopathies: results, reported by patients]. Klinicheskaya pharmakologiya i pharmacoekonomica [Clinical pharmacology and pharmacoeconomics]. 2009; 2(4): 22—27. (In Russian).

8. Plug I. et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992—2001: a prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. 4 (3): 510—516.

9. Tagliaferri A. et al. Benefits of prophylaxis versus on-demand treatment in adolescents and adults with severe haemophilia A: the POTTER study. Thrombosis and Haemos-tasis. 2015; 114 (1): 35—45.

10. Unim B. et al. Haemophilia A: Pharmacoeconomic review of prophylaxis treatment versus on-demand. The Scientific World Journal, 2015. Available at: http://dx.doi.org/ 10.1155/2015/596164. Accessed on 07.08.2017.

11. Santagostino E., Voigt C., Wolko D., Cole G., Li Y., Jacobs I.C. Efficacy and Safety Results of Prolong-9FP Clinical Program of Recombinant Fusion Protein Linking Coagulation Factor IX with Albumin (rIX-FP) in Previously Treated Patients with Hemophilia B, Blood. 2015; 126: 548.

12. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B. et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 809—818. Available at: https://www.ne-jm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703068. Accessed on 07.08.2017.

Received on 10.09.2018 Accepted for publication on 23.09.2018

Сообщение о конфликте интересов: данная работа не спонсировалась ни одним из производителей факторов свертывания крови или иных средств медцинскиого применения при гемофилии, авторы не получали гонорар за данную работу от коммерческих организаций.

Личный вклад авторов:

П.А. Воробьев — составление и актуализация анкет, организация всех исследований, научное руководство исследованиями, написание отчета и статьи;

Л.С. Краснова — актуализация анкет, организация всех исследований, обощение материала по ингибиторной форме гемофилии, написание отчета и статьи;

А.П. Воробьев — организация исследования, редактирование отчета и статьи;

А.Б. Зыкова — проведение расчетов по всем показателям настоящего исследования, обобщение материалов;

Ю.А. Жулев — участие в создании и актуализации анкет, работа с пациентским сообществом, рассылка и сбор анкет, рецензирование отчета и статьи;

Н.И. Зозуля — актуализация анкеты.

Сведения об авторах:

Воробьев Павел Андреевич — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой гематологии и гериатрии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, дом 2, стр. 4. E-mail: paanvo@dol.ru

Краснова Любовь Сергеевна — канд. мед. наук, доцент кафедры гематологии и гериатрии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, дом 2, стр. 4. E-mail: aelita8@yandex.ru

Воробьев Андрей Павлович — директор по экономическому развитию МОО «Общество фармакоэкономических исследований». 115446, Москва, а/я 16. E-mail: andvorob@gmail.com.

Зыкова Анна Борисовна — исследователь, МОО «Общество фармакоэкономических исследований». 115446, Москва, а/я 16. Тел. 8-903-187-63-44. E-mail: a.zykova@mgnot.ru

Жулев Юрий Александрович — Президент ВОГ «Всероссийское общество гемофилии». 125167, г. Москва, Нарышкинская аллея д. 5 стр. 2. E-mail: office@hemophilia.ru. Тел.: +7-903 723-54-08.

Зозуля Надежда Ивановна — д-р мед. наук, заведующая отделом коагулопатий ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России. Москва, 125167, Новый Зыковский проезд, д. 4. Тел. 8 (495) 748-05-10

About the authors:

Vorobyev Pavel A. — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department of Hematology and Geriatrics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University). 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya, 2, bldg. 4. E-mail: paanvo@dol.ru

Krasnova Lyubov S. — Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Hematology and Geriatrics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University). 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya, 2, bldg. 4. E-mail: aelita8@yandex.ru

Vorobyev Andrey P. — Director for Economic Development of the IPO «Society for Pharmacoeconomic Research». 115446, Moscow, PO Box 16. E-mail: andvorob@gmail.com

Zykova Anna B. — researcher, IPO «Society for Pharmacoeconomic Research». 115446, Moscow, PO Box 16. Tel. 8-903-187-63-44. E-mail: a.zykova@mgnot.ru

Zhulyov Yuri A. — President of the ARSH «All-Russian Society of Hemophilia». 125167, Moscow, Naryshkinskaya alley, 5, bldg. 2. E-mail: office@hemophilia.ru. Tel: +7-903-723-54-08

Zozulya Nadezhda I. — Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Coagulopathies of the FSBI National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia. Moscow, 125167, Novy Zykovsky passage, 4. Tel. 8 (495) 748-05-10

DOI: 10.26347/1607-2502201809-10026-034

EPIDEMIOLOGY, ECONOMICS AND QUALITY OF LIFE OF PATIENTS WITH HEMOPHILIA IN RUSSIA FOR 2007-2017: RESULTS OF STANDARDIZATION USE IN THERAPY

PObjective. To assess the changes in the severity of the disease, the consumption of resources and the quality of life of patients with hemophilia during the period of the «7 ICD codes» program from 2007 to 2017.

Materials and methods. Long-term study of the population of Russian patients with various forms of hemophilia was carried out from 2007 to 2017. The feature of the study is that it continues the studies conducted in 2007—2010. The questionnaire was sent by mail to 1599 patients with hemophilia. The parameters of the effectiveness of therapy, its economic features and the quality of life of patients were studied. The analysis of epidemiological data was carried out using descriptive statistics methods (mean, median, standard deviation, frequency), the comparative analysis in subgroups was carried out using the statistical chi-square and Student t-test. Results. For 10 years, the average age of patients with hemophilia increased from 29.1 to 36.1 years; the proportion of people who did not have bleeding in the last month increased from 11.8 to 21.1%, while the number of episodes of spontaneous hemorrhages in the last month decreased from 3.92 (a = 1.98, median 5) to 2.59 (a = 1.63, median 2). The median frequency of administration of IX factor is consistent with the recommendations of the approved Protocol, and VIII factor is close to the recommended. There is practically no viral hepatitis C in the age group up to 25 years, which is associated with the use of blood clotting factors until 2007, almost exclusively in children. The average assessment of patients with quality of life according to the visual-analogue scale of the EQ-5D questionnaire is 60.9 (a = 20.3), the median of the quality of life assessment has increased from 60 in 2007 to 65 in 2017. Among patients with antibodies to coagulation factors, recombinant preparations of coagulation factors are used 4 times more often than in the general population of patients with hemophilia. Direct costs for the year of «on demand» treatment for a patient with hemophilia without antibodies to coagulation factors are 2.4 million rubles, for «preventive treatment» — 3.6 million rubles.

Conclusion. To receive the 1st additional year of quality life (QALY), additional costs of 11,000 rubles are required for preventive treatment, which is 0.5% of the level of costs.

Keywords: hemophilia, patient treatment protocol, standardization, coagulation factors, quality of life

P.A. Vorobyev1, L.S. Krasnova1, A.P Vorobyev2, A.B. Zykova2, Yu.A. Zhulyov3, N.I. Zozulya4

1 Federal State Autonomous Educational Institution

of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia

2 Interregional Public Organization «Society for Pharmacoeconomic Research», Moscow, Russia

3 All-Russian Charitable Organization «All-Russian Society of Hemophilia», Moscow, Russia

4 FSBI «National Medical Research Center

of Hematology» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

Authors declare lack of the possible conflicts of interests.

Hemophilia is a genetic disease of the blood that is characterized by a decrease or a violation of the synthesis of coagulation factors VIII (hemophilia A) or IX (hemophilia B) [1—2].

There are about 400 thousand patients with hemophilia in the world. A tenfold increase in the number of patients with hemophilia in recent years is associated with improved diagnosis and the introduction of preventive treatment programs that significantly increased the life expectancy of patients [3].

Previously, the treatment of patients with hemophilia was based on the use of cryoprecipitate replacement therapy (today it is used extremely rarely as a means of stopping bleeding), and now — plasma or recombinant coagulation factors. A major

achievement was the creation and implementation of the country's practice in late 2005. The «Patient treatment protocol. Hemophilia» (the Protocol) [1], which contains the necessary requirements and recommendations for managing patients, including a fundamentally important home treatment. Over the years, the Protocol has been revised twice.

Since 2008, The Government of the Russian Federation allocated funding for outpatient treatment of a number of costly diseases, including hemophilia. The launch of the «7 ICD codes» program led to a massive increase of coagulation factor consumption, with the subsequent change of treatment type (shift to preventive coagulation factor injections), improvement of treatment results, longevity and quality of life improvement in patients with hemophilia.

To study the key indicators of epidemiology and severity of hemophilia, the consumption of health resources, the quality of life of patients with hereditary coagulopathies, we conducted several interviews with patients with hemophilia throughout 2007—2017. The first questioning of patients with hemophilia was conducted by the Interregional Public Organization «Society for Pharmacoeconomic Research» (IPOSPR) in conjunction with the All-Russian Society of Haemophilia (ARSH) in Russia in early 2007 and reflected the situation at the end of 2007, in fact, before the program «7 ICD codes» [4—7].

In order to compare the quality of life of patients with hemophilia, a similar study was performed in 2009 in Kazakhstan and Ukraine. In this period, the implementation of the program for providing patients with coagulation factors with drugs was only beginning in Kazakhstan, and there was no such program in Ukraine. The study showed that the best situation with drug supply, quality of treatment and its results has developed in Russia, the worst — in Ukraine. The largest consumption of health resources (hospitalization, emergency calls) was noted in Ukraine, and in Kazakhstan — the lowest among the countries studied. At the beginning of 2009, the quality of life and the main indicators of the effectiveness of treatment in Ukraine and Kazakhstan were significantly worse than in Russia.

In 2009, in Russia, after almost doubling the consumption of clotting factors, a second study was conducted that showed a reduction in the number of bleedings in patients, a significant (4-fold) decrease in the intake of cryoprecipitate and fresh frozen plasma, with the patients' unchanged quality of life.

In February 2010, the survey questionnaire was supplemented with questions on coagulation factor inhibitors (the presence of antibodies to coagulation factors, their titer and detection date) and was sent out using the ARSH lists to 117 patients who indicated the presence of antibodies to coagulation factors in previous studies (2007—2009 years). Thus, IPOSPR in Russia performed 3 clinical and economic studies on hemophilia: in 2008, 2009, 2010 (only patients with an inhibitory form were studied).

The purpose of this study is to assess changes in the severity of the disease, the consumption of resources and the quality of life of patients with hemophilia for the «7 ICD codes» program implementation period from 2007 to 2017.

To achieve this goal, the following tasks have been set:

— to conduct a survey of patients with hereditary coagulopathies and to analyze information on the severity and form of hereditary coagulopathy in comparison with studies performed on similar protocols in previous years;

— to assess the quality of life of patients with hemophilia;

— estimate the level of consumption of medical resources associated with the treatment of hemophilia.

MATERIALS AND METHODS

Study design: one-stage cross-sectional study. The feature of the study is that it continues the studies conducted in 2007—2010. The update of the questionnaire is performed consisting of 4 parts: personal data (full name, date of birth, address), EQ-5D questionnaire to determine the quality of life, medical data (diagnosis, treatment type, resource consumption), social information (education, social adaptation, use of information resources). The questionnaire was sent by mail to 1599 patients using the ARSH lists, and also published on the ARSH website.

The completed questionnaires were collected by ARSH from November 2016 to May 2017. Indexing and storage of completed questionnaires was carried out by the IPOSPR in accordance with Federal Laws of the Russian Federation No. 152-FZ «On Personal Data» and No. 149-FZ «On Information, Information Technologies and Information Protection», that is, the personal data of the respondents were not combined in a single database with medical information. Respondents agreed to the processing of personal data. After the information was copied, the staff of the IPOSPR analyzed the data of the respondents replied. The analysis of epidemiologi-cal data was carried out using descriptive statistics methods (mean, median, standard deviation, frequency), the comparative analysis in subgroups was carried out using the statistical chi-square and Student t-test.

Methods of clinical and economic analysis have been described in detail earlier [7], including the calculation of the QALY indicator, sources of costs, etc.

RESULTS AND DISCUSSION

The average age of responding patients with haemophilia in Russia in 2017 is higher than it was in Europe in 2001: 36.1 and 32 years, respectively. The share of adults grew with the decrease in the share of children and adolescents in comparison with 2007

to 2009. These indicate the «aging» of the population of patients with hemophilia and is probably associated with the effectiveness of treatment. This hypothesis is also confirmed by the ratio of the average age of patients in Ukraine (where there was no program for drug provision of patients with hemophilia) and in Russia in 2007 and 2017: 31.1, 29.1 and 36.1 years, respectively. The same trend is confirmed by a decrease in the proportion of students and an increase in the proportion of workers, which may reflect an improvement in overall well-being, and, as a consequence, the capacity for work of patients with hemophilia.

Out of 588 respondents with hemophilia type A, 464 suffer from hemophilia type B — 71 (78.9 and 12.1%, respectively). Almost a quarter of respondents (23.6%) have a factor level of less than 1%, a factor level of 1—5% — 41.2%, a factor level of more than 5% — 11.8% of respondents; 23.6% of patients did not indicate the level of coagulation factor. In Europe, the proportion of patients with severe haemophilia is 39.0%, with a moderate — 17.0%, with a light — 43.0% [8].

A low proportion of patients with mild form in Russia compared with European data indicates an inadequate diagnosis of mild forms of hemophilia in our country.

In Russia, the proportion of people with a moderate to severe course of the disease increased from 34.3% in 2007 to 41.1% in 2017 and the proportion of people with a factor level of less than 1% increased from 18.9 to 23.6%, respectively. The growth of patients with a severe and moderate course of the disease can be explained, in addition to increasing awareness, by an increase in the survival of these patients due to a significant improvement in therapy.

In 2007, 49.1% of patients made an injection themselves, and in 2017 — 82.2%. The number of calls for ambulance for injections decreased from 4.4% in 2007 to 0.9% in 2017; the share of patients injected by nurses decreased from 17.3% in 2007 to 9.5% in 2017, and the share of patients receiving injection in the hospital decreased from 6.1% to 3.4%, respectively.

Since 2007, the proportion of people who did not inject factor VIII within the past 30 days has fallen to zero. The median of the number of factor introductions increased from 8 in 2007 to 10 in 2017. The proportion of patients who injected the factor 3 times

a week (12 times per month), almost did not change: 8.3% in 2007 and 9.1% in 2017.

The share of patients reporting the use of the IX factor in the last month was 77.1% in 2007, 78.6% in 2009, and 100% in 2017. The median ofthe number of factor IX injections in the last month in 2007 was 6, and in 2017 — 8 times. The proportion of patients who injected the factor eight times a month has increased 2.1 times since 2007 (from 8.6 to 18.3%, respectively).

As recommended by the Protocol, the frequency of the VIII factor of coagulation is three times a week (12 times per month), and the IX factor — 2 times a week (8 times a month) [1—2].

Thus, previously individual treatment regimens for patients were often not in line with the recommendations of the Protocol. In 2017, the median frequency of administration of IX factor is consistent with the recommendations of the Protocol, and VIII factor is close to the recommended.

In comparison with 2007, in 2017, the share of people who had no bleeding in the last month increased almost 2 times: from 11.8% to 21.1%, respectively. The number of episodes of spontaneous hemorrhages in the last month has decreased: the average number of episodes in 2007 was 3.92 (a = 1.98), the median was 5, and in 2017 it was 2.59 (a = 1.63), the median was 2.

Among patients aged 1 to 15 years there are no patients with infectious hepatitis, and in the 16—20 age group only 6 patients with hepatitis. This suggests that the cessation of mass application of cryopre-cipitate and the switch to preparations of clotting factors led to the stopping of infection with infectious hepatitis.

For the period from 2007 to 2017. the proportion of respondents who did not call the ambulance from 66.6 to 85.0%, respectively, and the proportion of patients who caused brigades 3 or more times in the past month (from 8.4 to 2.1%, respectively). The average number of calls for the ambulance in 2017 was 2 times per month (a = 1.70), the median was 1, and in 2007 — 1.97 (a = 1.05), the median was 2. The discrepancy between the increase in the average number of calls for the ambulance and the decrease in the median is due to the increase in 2017 in the proportion of patients who called the ambulance one time and the decrease in the proportion of patients who caused the team more than once, compared to

2008—2009: the number of repeated calls of emergency medical services has decreased.

The proportion of patients without hospitaliza-tions did not differ significantly in 2007 and 2017. The average number of hospitalizations for the last 3 years among all patients was 2.14 in 2017 (a = 1.43), the median — 2, and in 2007 — 1.28 (a = 0.64), the median — 1. The share of people who did not indicate the number of hospitalizations for the last 3 years has decreased by almost 5 times. Perhaps the increase in the consumption of inpatient care may be due not to the true increase in the number of hospitalizations, but to the emergence of «out of the shadows» of those patients who in previous studies did not indicate the number of their hospitalizations (the number of these decreased 3 times from 49.3% to 10.7 %). Indirectly, this is confirmed by small fluctuations over 10 years of the proportion of people who have never been hospitalized in the last 3 years. In addition, an annual hospitalization is often necessary for the annual extension of disability in Russia. Thus, the majority of hospitalizations may be due to administrative costs rather than real needs for inpatient care.

From 2007 to 2017, the proportion of respondents who did not have problems with movement in space increased by 8.5—10.0% (from 34.4 to 44.8% respectively), with self-service (from 62.8 to 73.0% respectively), with daily activities (from 37.3 to 46.0%, respectively), who did not experience anxiety and depression (from 43.4 to 51.9%, respectively). The proportion of people who do not feel pain and discomfort has almost not changed (19.5 and 20.3%, respectively).

For the period from 2007 to 2017, in general, the proportion of patients with moderate and severe impairment decreased for all quality of life indicators. The share of respondents with problems with movement in space (by 9.6%), with self-service (by 9.6%), and daily activity (by 9.0%) fell significantly. The psychological state of patients improved by 7.4%. Practically, there is no dynamics (0,7%) for the parameter of pain and discomfort, which may be due to the already existing lesions of the joints. The median assessment by visual analog scale increased from 60 in 2007 and 2009 to 65 in 2017, which confirms an improvement in the overall quality of life of patients.

Currently, 248 (46.4%) patients receive preventive treatment (including a deficit of VIII and the number of injections of 15 and more often — 71,

with a deficiency of IX factor and the number of injections 11 and more often — 8 people), and 205 (38.3%) — treatment is applied «as necessary». The type of treatment in 82 respondents (15.3%) is not defined.

An analysis of the respondents distribution by age shows that the proportion of patients no older than 20 years is more than 2 times higher in the group of «preventive treatment» (21.0%) compared with the «on demand» treatment group (9.3%). In the «on-demand» treatment group, the proportion of patients of 66 years and older (4.9%) is 1.5 times higher than in the «preventive treatment» group (3.2%). The median age and median age are higher in the «on demand» treatment group (38.0 (a = 15.3) and 37.5 years, respectively) than in the «preventive treatment» group (34.2 (a = 16.6) and 32.5 years).

In the group of patients receiving preventive treatment, the proportion of persons with a factor VIII (IX) content of less than 1% is significantly higher than among patients receiving «on-demand» treatment: 30.2 and 19.5%, respectively. At the same time, the shares of people with a moderate course in the «preventive treatment» group and in the «on demand» treatment group are: 41.9 against 42.0%, respectively. In the «preventive treatment» group, the proportion of patients with mild course is 1.7 times less than in the «on demand» treatment group. Such a distribution of patients according to the severity of hemophilia suggests that «on demand» treatment is preferred by patients with a relatively mild course of the disease, while patients with severe hemophilia change to a prophylactic injection of coagulation factor.

In the «preventive treatment» group, the proportion of patients (18.0%) who did not suffer a single bleeding in the last month is less than that in the «on demand» treatment group (26.0%). The proportion of patients who had no more than 3 episodes of bleeding per month (that is, less than one episode per week) in the «preventive treatment» group was 65.3%, and in the treatment group «on demand» 79.0%. In the «preventive treatment» group, the proportion of patients with 5 or more bleeding per month is 1.5 times higher: 15.3 against 10.2%, respectively. The average number of episodes of spontaneous hemorrhages in the last month in the group of «preventive treatment» was 3.2 (a = 2.1), the median — 3, and in the «on demand» treatment group — 2.6 times (a = 1.9), the median is 2.

The patients are younger in the group of «preventive treatment», the proportion of patients with severe hemophilia is higher, more episodes of spontaneous hemorrhages and lower self-esteem of health status than in «on demand» treatment group. At the same time, the compliance of patients is higher in the first group. However, the provision of respondents with ports or catheters for injection is less than necessary, which, given the poor venous access and pain syndrome, leads to an additional disruption in the regularity of prophylactic administration of coagulation factors. It should be noted that the necessary effectiveness ofpreventive treatment (absence ofhe-morrhagic syndrome) has not been achieved in this group until now.

The main interest lies in studying the quality of life and epidemiological parameters of patients with inhibitory hemophilia form (IHF), as its treatment is more difficult and requires greater expenses. Antibodies to coagulation factors (ACF) are present in 58 respondents for now, which is 10.8% of the total number of patients with hemophilia who responded to the questionnaire. In 2010 ACF was observed in 27 (8.1%) of the respondents. There was no inhibitor in 355 (66.4%) of the respondents. There are no data on the presence of ACF in 75 questionnaires. A comparison with the 2007 data shows that over the past 8 years, the proportion of people who were not aware of the presence or absence of ACF has significantly decreased (from 79.4 to 14.0%). The proportion of patients with ACF in Russia is 2 times higher than the proportion of similar patients in Europe (5%). In 2010, in 100% of cases, patients with ACF had a deficiency of VIII coagulation factor, in 2017, 5 respondents (8.6%) — deficiency of IX factor.

Compared to 2010, the proportion of patients with severe IHF disease decreased from 36.7 to 19.0%, respectively. The proportion of patients with the presence of ABCF and moderate disease course increased from 35 to 41.3%, respectively. The proportion of IHF patients with coagulation factor level of more than 5% increased by 2.3 times. Such changes may be related to the fact that a significantly higher number of patients with hemophilia started receiving treatment with blood coagulation factors, and more likely, this happened disproportionately more frequently in the mild disease group. Among respondents in which ABCF were detected earlier, the largest proportion is among patients with severe IHF (31.9%), while the smallest one — among patients

with the mild course (12.8%). Such a distribution by the level of coagulation factor of patients who previously had ACF may indicate that the most active treatment of IHF in patients with severe course.

The proportion of patients with ACF without episodes of spontaneous hemorrhages increased from 10% in 2010 to 17% in 2017. Since 2010, both the median (from 4 to 3) and the average number of hemorrhages have decreased (from 4 to 3.4, respectively), which confirms a decrease in the number of spontaneous hemorrhages in patients with IHF. All patients with ACF at least once in the past month introduced a coagulation factor corresponding to the disease (the questionnaire did not separately take into account the administration of the activated VII factor or preparations of the prothrombin complex). However, the median frequency of coagulation factors decreased from 12.1 in 2010 to 10 in 2017.

Among respondents who previously had ACF the proportion of patients who administered recombinant drugs is lower than the proportion of patients who injected plasma drugs. And among the respondents who currently have ACF, the proportion of patients who injected recombinant drugs is almost 4 times higher than the proportion of patients who injected plasma drugs. In the general cohort of patients, the proportions of respondents receiving plasma or recombinant drugs were approximately equal. It may be suspected that detected differences in the frequency of using various types of blood coagulation factors in patients with IHF compared to the general patient population prove that injections of recombinant drugs may cause the emergence of antibodies to blood coagulation factors more frequently.

32.1% of patients with IHF A were injected with the preparation of factor VIII coagulation 15 or more times per month, with IHF B, no one injects the IX factor of blood clotting more than 10 times a month. Thus, it may be suggested that immune tolerance induction treatment is used only by 17 patients with ABCF present. But in 11 respondents injecting the drug 15 and more times per day, the single dose calculated for 1 kg of weight fluctuated from 10 to 72 IU/kg, which is less than recommended by the Patient treatment protocol for immune tolerance induction treatment (100—200 IU/kg/day). And only in 4 respondents receiving preventive treatment, the amount of the administered dose is within the interval recommended by the Protocol. Two respondents

who inject drugs at least 15 times a month did not specify a single dose.

The provided statistics of low preventive coagulation factor use in patients with ABCF present is unsatisfactory. Besides, quite decent parameters related to the hemorrhagic syndrome in this group of patients (3.2 ± 1.8 episodes per month) demonstrate relatively adequate clinical treatment results. Due to this, it seems important to re-evaluate treatment efficacy with large coagulation factor doses due to immune tolerance, as expenses for such treatment are very high, while its efficacy, especially in comparison with other treatment types, is not clear.

Almost half of the patients with ABCF does not have problems with moving in space, 73.5% — with self-care, 40.8% — with daily activities. They do not feel pain and discomfort 16.3%, and anxiety and depression 46.9% of patients with ACF.

In 2017 the proportions of patients with ABCF with moderate and severe disorders (as per criteria) significantly decreased: «moving in space» by 23.6%, «self-care» by 20.2%, «daily activities» by 15.9%. But the proportion of respondents feeling pain and discomfort (by 3.7%), anxiety and depression (by 4.7%) increased. Median quality of life evaluation according to the visual analogue scale was 52 in 2010 and 60 in 2017, which defines the improvement in the quality of life of patients with IHF.

The indicator «cost-effectiveness», calculated by the number of episodes of spontaneous hemorrhag-

es, is higher in the group of «preventive treatment» in comparison with the «on demand» treatment group by 1.25 times. The increased costs of preventive treatment are not accompanied by a reduction in the number of episodes of hemorrhagic syndrome (Table 1).

Costs per patient with haemophilia A or B over 12 years (only in these patients quality of life was assessed) and without the presence of ACF amounted to 3.75 million rubles for preventive treatment per year and were 1.6 times higher than the cost of treatment «on demand» — 2.4 million rubles per year. The QALY indicator for 1 patient in the «preventive treatment» group was 1 720, and in the «on demand» treatment group — 1 597. The «cost-utility» indicator was 1.1 times higher in the «preventive treatment» group (2,183 rubles/QALY) compared to the on-demand treatment group (1,505 rubles/QALY). Such high QALY indices are associated with very high prospects of added years of life — up to 30—40 years — with the use of modern factor therapy for hemophilia with a sufficiently high quality of life. 11 thousand rubles of additional costs per patient per year are required to achieve 1st QALY with preventive treatment in comparison with «on demand» treatment, which is 0.5% of the cost of «on demand» treatment of one respondent per year (Table 2).

The main reasons for the deviation from regular preventive treatment are poor venous access, lack of

Table 1

The cost-effectiveness index for the number of episodes of spontaneous hemorrhage in patients without ACF

Parameter Treatment on demand Preventive treatment

Number of patients, abs. Direct costs for treatment of one patient per year, RUR Number of episodes of spontaneous hemorrhages per patient per year Cost-effectiveness, RUR 150 2,387,889.28 2.3 1,039,555.25 199 3,583,657.50 2.8 1,301,328.14

Table 2

The indicator of utility costs for QALY in patients over 12 years of age who do not have ACF

Parameter Treatment on demand Preventive treatment

Number of patients, abs. Direct costs for treatment of one patient per year, RUR Average QALY value Cost-utility, rubles Incremental QALY index 142 2,402,665.83 1597 1504.82 10,95 179 3,755,230.27 1720 2183.13 5.28

self-injection skills and disbelief in the need for preventive treatment. The provision of patients with ports and catheters for injections is extremely inadequate, which may affect compliance with preventive treatment regimens, and may also be the cause of a lower quality of life due to pain syndrome. A violation in the mode of preventive treatment can affect negatively all the indicators of effectiveness: number of bleeding, disability, consumption of health resources.

There is an increase in the proportion of patients with IHF associated with the formation of antibodies to preparations of clotting factors, which may be a consequence of better provision of coagulation factors by patients with concentrates. At the same time, there was a decrease in the number of episodes of spontaneous hemorrhages, an increase in the proportion of patients who self-administering the drug themselves, and an increase in the consumption of inpatient care in this group. The self-esteem of the state of health and quality of life of patients with an inhibitory form of hemophilia improved. Among the respondents who currently have an inhibitor, the proportion of patients who injected recombinant drugs was 4 times higher than the proportion of patients who injected plasma drugs, while in the total cohort of patients the shares of respondents who received plasma or recombinant drugs were approximately equal. It may be suspected that detected differences in the frequency of using various types of blood coagulation factors in patients with IHF compared to the general patient population prove that injections of recombinant drugs cause the emergence of ABCF.

Previously, in early studies, the prophylactic use of clotting factors in hemophilia was the dominant technology: there was a higher clinical effect and «cost-effectiveness» indicators. A number of studies conducted in Russia and abroad have shown that prophylactic treatment in hemophilia compared with «on demand» treatment leads to better clinical outcomes [9].

A systematic review of 5 economic assessments carried out in 2002—2014 in Italy, the United Kingdom, Europe and Canada, confirmed the cost-effectiveness of preventive administration of coagulation factors compared to «on-demand» treatment [10]. What was confirmed by our early studies [7].

Over time, the situation has changed: In this study, this technology does not demonstrate any

clinical or economic benefits. Clinical and economic analysis has shown that the «cost-effectiveness» and «cost-utility» indicator are higher in the «preventive treatment» group, although the incremental «cost-utility» index is only 0.5% of the direct costs of providing care to these patients. It should be noted that our research is mainly epidemiological in nature, and it has not been possible to create comparable groups for assessing the quality of life, for example, «case-control». Recall that the group of «preventive treatment» is significantly younger and most of the patients from this group did not get into the evaluation of the quality of life due to age. But it is in young patients in the prevention of treatment achieved good results of treatment. Consequently, the results of this clinical and economic analysis have known methodological limitations.

Self-evaluation of respondents' health status is higher in the «on demand» treatment group than in the «preventive treatment» group. Perhaps a lower assessment of their health in the group of «preventive treatment» is determined initially by a more severe course of the disease, and the more severe course of the disease, in turn, was the reason for the transition to preventive treatment. In the group of «preventive treatment», at first glance, the extensive indicators are worse (the longer the duration of school or work passes, the higher the need for visits to the hematologist, emergency medical and inpatient care). However, this may be due to a more attentive attitude of patients towards their health status, higher compliance (in the broad sense of the word) by other social status of the respondents. We did not specify harmful habits in the present study (for example — adherence to drugs, alcohol), other factors that may be significant in this issue.

It should be recalled that a large number of patients (42%) have viral hepatitis C. Currently, effective treatment of this pathology has been developed, but the cost of the eradication rate (12 weeks) is quite high and ranges from 280 thousand to 825 thousand rubles. Infection with the virus occurs when the blood components are transfused with the haemostatic purpose, which is now possible in an urgent situation, for example, with massive bleeding. If we assume that preventive treatment, if observed by protocol, will exclude bleeding, and, consequently, the possibility of infection of hepatitis C virus and subsequent treatment, then hypothetically the costs of

preventive treatment should be relatively reduced, as well as cost-effectiveness indicators.

Although this is not the topic of the present work, one can not fail to note the progress in the treatment of hemophilia associated with the appearance of sustained-release drugs [11] providing a stable level of coagulation factor up to two weeks and the emergence of promising studies on the genetic therapy of hemophilia, new direct activators IX and X factors of blood coagulation (emitsizumab) [12], etc. Continuation of our many years of research will probably be on the background of the use of new drugs, which promises to significantly change the life of patients with hemophilia.

CONCLUSIONS

1. The proportion of patients with hemophilia A is 79%, the proportion of patients with hemophilia B is 12%; the proportion of patients with severe hemophilia is 23.6%, with a moderate — 41.2%, with a light — 11.8%; the proportion of people with a moderate to severe course of the disease increased from 34.3% in 2007 to 41.2% in 2017 and with a factor level of less than 1% from 18.8 to 23.6%, respectively; the proportion of patients with mild course almost did not change.

2. For 10 years of application of the program «7 ICD codes», the average age in the population of patients with hemophilia increased by 24% from 29.1 to 36.1 years

3. The median frequency of administration of factor IX is in line with the recommendations of the Protocol, and factor VIII is close to the recommended one; the median of the number of factor VIII injections increased from 8 in 2007 to 10 in 2017, and factor IX from 6 to 8 times, respectively; the proportion of patients who injected factor VIII 3 times a week (12 times per month), almost did not change: 8.3% in 2007 and 9.1% in 2017 3 times a week (12 times a month), whereas for factor IX the proportion of patients who inject the factor 8 times a month has grown during this time by 2.1 times from 8.6% to 18.3%, respectively.

4. From 2007 to 2017 almost 2 times — from 11.8 to 21.1% — the proportion of people who had no bleeding in the last month increased, while the number of episodes of spontaneous hemorrhages in the last month decreased from 3.92 (a = 1.98, median 5) in 2007 to 2.59 (a = 1.63, median 2) in 2017.

5. There is practically no viral hepatitis C in the age group up to 25 years, which is associated with the use of blood clotting factors until 2007, almost exclusively in children.

6. The average assessment of patients with a quality of life on the visual-analogue scale of the EQ-5D questionnaire is 60.9 (a = 20.3), the median of the quality of life assessment has increased from 60 in 2007 to 65 in 2017; the share of people without violations of the state of health increased by all criteria for assessing the quality of life.

7. Among patients with ACF, recombinant preparations of coagulation factors are used 4 times more often than in the general population of patients with hemophilia.

8. Direct annual costs for treatment at the request of a patient with hemophilia without antibodies to coagulation factors are 2.4 million rubles, for preventive treatment 3.6 million rubles. In order to receive the 1st additional year of quality life (QALY), additional costs of11 thousand rubles, which is 0.5% of the level of costs.

REFERENCES

1. Treatment protocol. Hemophilia. Problemy standartizatsii v zdravoohranenii. 2006; 3: 18—74.

2. Zmachinsky V.A. Modern approaches to the treatment of hemophilia. Meditsinskie novosti. 2013; 3 (222): 3.

3. Davydkin I.L., Kosiakova Iu.A., National treatment programs for patients with hemophilia and von Willebrand disease. Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Series: Medicine. 2008; 7: 5.

4. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Zhulev Iu.A. et al. Study MONITOR I: monitoring of orphan technologies. Hereditary coagulopathies. Problemy standartizatsii v zdra-voohranenii. 2008; 8: 45—50.

5. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Telnova E.A., et al. Epidemiology and quality of life of patients with an inhibitory form of hemophilia: results, reported by patients. Klin-icheskaya pharmakologiya i pharmacoekonomica. 2009; 2(4): 9—15.

6. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Telnova E.A., et al. Quality of life of patients with hereditary coagulopathies. Klin-icheskaya pharmakologiya i pharmacoekonomica. 2009; 2(4): 16—21.

7. Vorobyev P.A., Borisenko O.V., Telnova E.A., et al. Epidemiology of hereditary coagulopathies: results, reported by patients. Klinicheskaya pharmakologiya i pharmacoeko-nomica. 2009; 2(4): 22—27.

8. Plug I. et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992—2001: a prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. 4 (3): 510—516.

9. Tagliaferri A. et al. Benefits of prophylaxis versus on-demand treatment in adolescents and adults with severe haemophilia A: the POTTER study. Thrombosis and Haemos-tasis. 2015; 114 (1): 35—45.

10. Unim B. et al. Haemophilia A: Pharmacoeconomic review of prophylaxis treatment versus on-demand. The Scientific World Journal, 2015. Available at: http://dx.doi.org/ 10.1155/2015/596164. Accessed on 07.08.2017.

11. Santagostino E., Voigt C., Wolko D., Cole G., Li Y., Jacobs I.C. Efficacy and Safety Results of Prolong-9FP Clinical Program of Recombinant Fusion Protein Linking Coagulation Factor IX with Albumin (rIX-FP) in Previously Treated Patients with Hemophilia B, Blood. 2015; 126: 548.

12. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B. et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors N Engl J Med. 2017; 377: 809-818. Available at: https://www.ne-jm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703068. Accessed on 07.08.2017.

Received on 10.09.2018 Accepted for publication on 23.09.2018

Information on the conflict of interest: this work was not sponsored by any of the manufacturers of blood coagulation factors or other means of medical use in hemophilia, the authors did not receive a fee for this work from commercial organizations.

Personal contribution of the authors:

P.A. Vorobyev — compilation and updating of questionnaires, organization of all research, scientific research management, writing of the report and articles;

L.S. Krasnova — update of questionnaires, organization of all studies, materialization of the material on the inhibitory form of hemophilia, writing a report and articles;

A.P. Vorobyev — organization of research, editing of the report and articles;

A.B. Zykova — carrying out calculations for all indicators of this study, summarizing the materials;

Iu.A. Zhulyov — participation in the creation and updating of questionnaires, working with the patient community, sending and collecting questionnaires, reviewing the report and articles;

N.I. Zozulya — update of the questionnaire.

About the authors:

Vorobyev Pavel A. — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department of Hematology and Geriatrics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University). 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya, 2, bldg. 4. E-mail: paanvo@dol.ru

Krasnova Lyubov S. — Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Hematology and Geriatrics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University). 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya, 2, bldg. 4. E-mail: aelita8@yandex.ru

Vorobyev Andrey P. — Director for Economic Development of the IPO «Society for Pharmacoeconomic Research». 115446, Moscow, PO Box 16. E-mail: andvorob@gmail.com

Zykova Anna B. — researcher, IPO «Society for Pharmacoeconomic Research». 115446, Moscow, PO Box 16. Tel. 8-903-187-63-44. E-mail: a.zykova@mgnot.ru

Zhulyov Yuri A. — President of the ARSH «All-Russian Society of Hemophilia». 125167, Moscow, Naryshkinskaya alley, 5, bldg. 2. E-mail: office@hemophilia.ru. Tel: +7-903-723-54-08

Zozulya Nadezhda I. — Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Coagulopathies of the FSBI National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia. Moscow, 125167, Novy Zykovsky passage, 4. Tel. 8 (495) 748-05-10