CC BY
34
SCIENCE TIME
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОМОРБИДНОСТИ ТУБЕРКУЛЁЗА И ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Пискарёва София Андреевна, Зайцев Юрий Александрович, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского, г. Симферополь
Е-шаИ: oddzoferl@gmail.com
Аннотация. Иммуносупрессия, вызванная ВИЧ, встречается у 20,6 % больных туберкулезом в России. Сочетание указанных заболеваний осложняется широкой и множественной резистентностью к противотуберкулезной химиотерапии, атипичным течением туберкулеза, сопутствующей для ВИЧ-инфекции оппортунистической патологией. При этом сужается спектр диагностических методов из-за туберкулиновой анергии, усложняется подбор эффективной терапии.
Несвоевременность и неэффективность лечения приводит к более высокому риску летального исхода.
Этим обусловлена актуальность проблематики и актуальность дальнейших исследований.
Ключевые слова: туберкулез, ВИЧ-инфекция, СПИД, эпидемиология, ко-инфекция.
Введение. XXI век продолжает являть первостепенную актуальность инфекционной патологии, прежде всего заболеваний, входящих в тройку основным причин инфекционной смертность: туберкулез, ВИЧ-инфекция и СПИД как стадия ее терминальных проявлений, а также новая коронавирусная инфекция [1]. В настоящее время последняя нозология занимает пьедестал в сфере медицинский исследований и научной литературы как новая и малоизученная. Однако первые две продолжают наносить не меньший урон медико-демографическим показателям [2-3].
В сочетании и в отсутствии терапии туберкулез и ВИЧ-инфекция приводят к стопроцентному летальному исходу в том случае, как вероятность смерти от туберкулеза при отрицательном ВИЧ-статусе составляет порядка 45 % [4-5] и от ВИЧ-инфекции, не ассоциированной с заражением микобактерией туберкулеза, уменьшается вдвое [6].
Нельзя не отметить, что для туберкулеза, возникшего на фоне ВИЧ-инфекции (ТБ/ВИЧ-и), возрастает риск лекарственной резистентности в виде множественно и широко устойчивых форм - МЛУ ТБ и ШЛУ ТБ соответственно. Данный факт значительно усложняет выбор эффективной линии
I
1 SCIENCE TIME 1
терапии, сочетая помимо противотуберкулезных препаратов антиретровирусные, увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов и снижает шанс на благоприятный исход до 34,0-64,1 % [3,7-8].
При этом обращают внимание трудности в диагностике ТБ/ВИЧ-и в связи с двухсторонним угнетением звеньев иммунного ответа, сочетанной патологией, поздняя постановка правильного диагноза и назначение лечения в запущенных случаях [9-10].
В совокупности вышесказанное обосновывает наш интерес и актуальность описанной проблематики.
Цель настоящего исследования представлена следующим образом: анализ эпидемиологической обстановки в глобальном сообществе и Российской Федерации, факторов риска и клинико-диагностических особенностей коморбидного проявления туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
Материалы и методы. В качестве материальной базы для проведения литературного обзора и оценки эпидемиологической ситуации на глобальном уровне и в пределах Российской Федерации были отобраны статьи по избранной тематике с индексацией в наукоемких базах РИНЦ, ВАК, Scopus и Web of Science. Поиск производился по ключевым словам: «туберкулез», «ВИЧ-инфекция», «СПИД», «эпидемиология», «tuberculosis», «HIV-infection», «AIDS», «epidemiology»; отбор - на основании заявленной темы исследования.
Статистические данные для определения эпидемиологической обстановки и обоснования актуальной проблематики были взяты из отчетных форм Росстата № 61,33 и 8, по статистически значимым заболеваниям, статистического сборника Росстата «Здравоохранение в России 2021» [2; 3] и сведений по туберкулезу и ВИЧ-инфекции, предоставленных на сайте Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1; 11].
Результаты исследования. Начиная с глобальных статистических данных, следует упомянуть о мировой распространенности ВИЧ-инфекции в рамках 33,6-48,6 миллионов человек с первичным выявлением 1,1-2,0 миллионов случаев заболевания и показателем смертности - 510-860 тысяч человек за 2021 г. [11]. Количество больных туберкулезом по исследованиям ВОЗ составляет 74 миллиона человек с 10,6 миллионами впервые выявленных случаев и 1,6 миллионом человек, умерших от туберкулеза, за 2021 г. [1]. При этом отдельно из общего показателя смертности от туберкулеза выделялось число умерших от ТБ/ВИЧ-и - 187 тысяч человек [1], то есть 11,7 %.
В Российской Федерации на 2021 г. абсолютный показатель больных активными формами туберкулеза был равен 45,4 тысячам человек (заболеваемость на 100 тысяч населения - 31,1 случай), ВИЧ-инфекцией - 851,8 тысяча человек (заболеваемость на 100 тысяч человек - 583,9 случаев), в том числе впервые выявленные случаи - 58,8 тысяч человек (заболеваемость на 100 тысяч населения - 40,3 случая) [2]. Абсолютный показатель смертности от туберкулеза составил 6,8 тысяч человек (4,7 случая на 100 тысяч человек), от ВИЧ-инфекции - 18,5 тысяч человек (12,6 случаев на 100 тысяч человек) за 2020 г. [3].
Касаемо распространенности ТБ/ВИЧ-и в России, за 2020 г. Росстат опубликовал данные о 20,6 % случаев от общего уровня первичной
»
15
1 SCIENCE TIME 1
заболеваемости туберкулезом. При это в 22 субъектах РФ значения превышали среднероссийские. Наибольшая доля коморбидных случаев встречалась в Сибирском, Уральском и Дальневосточном федеральных округах [3].
Социальные факторы, предрасполагающие к возникновению туберкулеза и ВИЧ-инфекции, во многом сходны: лица без источников заработка или с низким уровнем достатка, без постоянного места жительства либо проживающие в неблагоприятных условиях, пребывающие в местах лишения свободы, лица с наклонностью к потреблению алкоголя и наркотиков [9-10; 12]. Прежде всего опиоидного ряда, так как они вызывают состояние вторичного иммунодефицита, снижая клеточный иммунный ответ. Для туберкулеза имеют место медицинские факторы риска, приводящих к снижению иммунитета: сахарный диабет, хронические заболевания легких, контакт с туберкулезными больными, прием препаратов с иммунодепрессивным эффектом (цитостатиков, глюкокортикостероидов) [9]. Однако наиболее мощным предикторов развития туберкулеза является наличие ВИЧ-инфекции или СПИДа [10; 15].
Чаще коморбидности ТБ/ВИЧ-и подвержены лица 25-44 лет (76,2-77,4 %) [6; 12-13], мужского пола (68,6 %) [10; 12-13], проживающие в городской местности [9; 13]. В подавляющем большинстве случаев туберкулез возникал на фоне длительно существующей ВИЧ-инфекции [12]. Причем значительна доля сочетания ТБ/ВИЧ-и со множественными инфекциями и болезнями - 42-44,6 % [6].
Также осложняют течение заболевания и лечения МЛУ ТБ/ВИЧ-и и ШЛУ ТБ/ВИЧ-и, встречающиеся в 18-19 % и до 10 % случаев соответственно [6]. В 33 субъектах РФ общие показатели МЛУ ТБ/ВИЧ-и превышали 20 %, в 28 субъектах - были в пределах 5-20 %, в том числе в Республике Крым (6,4 %) и г. Севастополе (7,1 %), в 5 субъектах показатели не достигали 5 %. Наиболее неблагоприятная обстановка по МЛУ ТБ/ВИЧ-и в Сибирском (26,0 %) и Приволжском (21,1 %) федеральном округах.
Эффективность от лечения случаев МЛУ ТБ/ВИЧ-и в регионах с высоким значением коморбидности туберкулеза и ВИЧ-инфекции колеблется в широком диапазоне от 34,0 % до 64,1 %, в среднем составляя 52,5 %. Причем в Курганской, Кемеровской, Тюменской, Томской и Ульяновской областях, Алтайском и Пермском краях, Республике Крым и г. Севастополь положительный эффект достигался менее, чем в 50 % случаев [3]. Доля умерших пациентов после курса противотуберкулезной химиотерапии среди МЛУ ТБ/ ВИЧ-и определялась в интервале между 9,6 % и 30,2 % со средним значением по России в 19,1 %. Наиболее неблагоприятный прогноз складывался для заболевших МЛУ ТБ/ВИЧ-и в Республике Удмуртия, Челябинской, Тюменской, Томской, Ленинградской, Оренбургской и Самарской областях, где смертельный исход коснулся каждого 4-го пациента, и в Пермском крае и Ульяновской области с уровнями смертности в треть пациентов представленной категории [3].
Случаи ШЛУ ТБ/ВИЧ-и были выявлены в 40 субъектах РФ [6], среди которых в 8 субъектах (Астраханская, Брянская, Ленинградская и Ульяновская области, г. Санкт-Петербург, Республика Марий-Эл, Республика Саха и Чукотский автономный округ) их доля превышала 10 %, в 16 субъектах она составляла 3-8 %, а в 16 субъектах - не превышала 3 %.
1 SCIENCE TIME 1
Патофизиология коморбидности ТБ/ВИЧ-и имеет свои особенности [9]. Так микобактерия туберкулеза поражает неспецифическое звено иммунитета -макрофаги, вызывая в них незавершенный фагоцитоз за счет воздействия факторов патогенности. Без этого не происходит презентация антигенных структур микобактерии на поверхности клетки при помощи MHC II CD4+ Т-хелперам с активацией клеточного или гуморального иммунного ответа. Преимущественным путем для поддержания противотуберкулезного иммунитета в случае инфицирования является клеточное звено иммунного ответа. Оно активируется Т-хелперами 1-го типа, которые выделяют интерлейкин-2 и альфа-интерферон, и взаимодействуют с Т-киллерами [10; 16].
Именно Т-хелперы 1-го типа служат мишенью для вируса иммунодефицита человека [11]. Взаимодействия при помощи gp120/gp140 (для ВИЧ-1 и ВИЧ-2 соответственно) с CD4-рецепторами и ко-рецепторами CXCR4 или CCRS на поверхности лимфоцитов, вирус вызывает конформационные изменения мембран клеток, проникает внутрь, встраиваясь в генетический аппарат Т-хелперов в качестве провируса. После его спонтанной активации в ответ на снижение иммунитета ДНК вируса подвергается транскрипции, трансляции, происходит сборка белков и сформированные вирусные частицы покидают клетку путем почкования. В дальнейшем и повторяет цикл, заражая новые CD4+ Т-лимфоциты и усугубляя прогрессию иммунодефицита [16-17].
Так, при инфицировании ВИЧ вероятность прогрессирования имеющегося латентного, субклинического туберкулеза повышается с 5 % до 10-15 % [5,10], возрастает частота резистентности к противотуберкулезным химиотерапевтическим препаратам [6; 8]. Помимо этого, диагностика и течение туберкулеза осложняется оппортунистическими инфекциями и неифекционными заболеваниями, характерными для ВИЧ-инфекции и СПИДА: висцеральным кандидозом и кандидозным стоматитом, цитомегаловирусной инфекцией, вирусными гепатитами, пневмоцистной пневмонией, герпетическими поражениями, токсоплазмозом, саркомой Капоши, лимфомой Беркитта, энцефалопатией, обусловленной ВИЧ, и др. [5; 9]. Чаще всего при ко-инфекции ТБ/ВИЧ-и встречается вирусный гепатит С (66,1 %), кандидоз слизистых оболочек (37,3 %) и герпетическая инфекция (27,1 %) [12].
В связи с множественным сочетанием инфекционной патологии, а также со схожестью клинических проявлений туберкулеза и ВИЧ-инфекции (лихорадка, увеличение лимфатических узлов, симптомы ОРЗ, диарея) [9,15], снижением реактивности организма, низким показателем
бактериовыделительства (микобактерии туберкулеза (МБТ) выявляются в мокроте у 56,8 % пациентов [12]), атипичной рентгенологической картиной и тубанергией при проведении туберкулиновых проб [9] совокупно затрудняется и замедляется диагностический процесс на месяца и годы. В подобных ситуациях возникает необходимость в применении дополнительных методов исследования: иммунофлюоресцентный анализ антител к МБТ, выявление ДНК МБТ молекулярно-генетическими методами, проведение диагностических тестов на туберкулез in vitro с помощью тест-систем Т-СТОП.ТБ, квантиФЕРОН [5; 9-10]. Последние основаны на высвобождении альфа-интерферона Т-хелперами под воздействием специфических антигенов [9].
1 SCIENCE TIME 1
Атипичность клинико-рентгенологических проявлений нарастает по мере снижения количества CD4+ Т-хелперов. При показателях 350-500 клеток/мл ТБ/ ВИЧ-и чаще манифестирует остро, с более редкой встречаемостью деструктивных форм. При достижении критического значения <350 клеток/мл возрастает показатель внелегочной локализации туберкулеза в 1,5-1,8 раза [9-10], диссеминированного и милиарного туберкулеза и гематогенной генерализации с исходом в туберкулезный сепсис [9-10; 15]. Среди внелегочного ТБ/ВИЧ-и преобладает поражение внутригрудных лимфатических узлов, верхних дыхательных путей и плевры (20,6 %), в том числе эмпиема, кишечника (15,3 %) и центральной нервной системы (22,4-32 %) [9] в форме туберкулезного менингоэнцефалита, менингита и туберкулемы головного мозга [4; 10], часть из которых сопровождаются высоким процентом летальности.
Выводы. Подводя итоги вышесказанного, следует отметить, что на выявление ТБ/ВИЧ-и влияют наличие вторичных заболевания, сопровождающих ВИЧ-инфекцию и СПИД, прежде всего легочной локализации, ассоциированные со вторичным иммунодефицитом атипизм клиники, большая частота внелегочных форм и нечувствительнность туберкулиновых проб. Лечение осложнено повышенным риском резистентности к противотуберкулезным химиотерапевтическим препаратам и побочных эффектов при их сочетании с антиретровирусной терапией.
При этом встречаемость туберкулеза совместно с ВИЧ-инфекцией или СПИДом в мировом масштабе и в России в частности колеблется в зависимости от региона, иногда достигая показателей свыше 20-30 %, затрагивает прежде всего трудоспособные слои населения и сопровождаются показателями летальности выше в 2-2,2 раза, чем у пациентов с отрицательным ВИЧ-статусом [1-2].
Перечисленные факты обуславливают необходимость учета полученных данных и актуальность проведения дальнейших исследований в отношении коморбидности туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
Литература:
1. World health organisation (WHO): Tuberculosis [Online resource]. 2023. April 29. - URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis (access data: 10.06.2023).
2. Российский статистический ежегодник. 2022 / Федеральная служба государственной статистики (Росстат). М., 2022. - Режим доступа: https:// rosstat.gov.ru/storage/mediabank/zdr2-2.xls (дата обращения: 10.06.2023).
3. Здравоохранение в России. 2021: Статистический сборник / Федеральная служба государственной статистики (Росстат). М., 2022. - Режим доступа: https:// rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2021.pdf (дата обращения: 10.06.2023).
4. Герасимова А. А., Пантелеев А. М., Мокроусов И. В. ВИЧ-ассоциированный туберкулез с поражением центральной нервной системы (обзор литературы) // Медицинский альянс. - 2020. - № 4. - С. 25-31.
»
18
1 SCIENCE TIME 1
5. Tiewsoh J. B. A., Antony B., Boloor R. HIV-TB co-infection with clinical presentation, diagnosis, treatment, outcome and its relation to CD4 count, a cross-sectional study in a tertiary care hospital in coastal Karnataka // Journal of Family Medicine and Primary Care. - 2020. - № 9 (2). - P. 1160-1165.
6. Цыбикова Э. Б., Пунга В. В., Русакова Л. И. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в России: статистика и взаимосвязи // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - № 96 (12). - С. 9-17.
7. Цыбикова Э. Б. Заболеваемость туберкулезом в субъектах Российской Федерации в 2020 году // Социальные аспекты здоровья населения. - 2022. -№ 68 (2). - С. 10-29.
8. Юсупалиева, М. М., Аухадиев, Н. Н., Гришин, М. Н., Чудинова, Д. С. ВИЧ и туберкулез, лечение и профилактика. Обзор литературы // Мировые научные исследования и разработки в эпоху цифровизации. - 2021. - № 2. - С. 56-68.
9. Бородулина Е. А., Вдоушкина Е. С., Инькова А. И. Туберкулез легких у больных ВИЧ-инфекцией // Vrach (Doctor). - 2020. - № 31 (1). - С. 37-42.
10. Юсупалиева, М. М., Аухадиев, Н. Н., Гришин, М. Н., Чудинова, Д. С. Эпидемиология, патогенез, клинические формы и лабораторная диагностика ВИЧ/туберкулеза. Обзор литературы // Мировые научные исследования и разработки в эпоху цифровизации. - 2021. - № 2. - С. 49-56.
11. World health organisation (WHO): HIV and AIDS [Online resource]. 2023. April 29. - URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids (access data: 10.06.2023).
12. Вдоушкина Е. С., Бородулина, Е. А., Калинкин, А. В., Рогожкин, П. В. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в регионе с высоким распространением ВИЧ // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - № 96 (12). - С. 64-65.
13. Wang Y., Jing W., Liu J., Liu M. Global trends, regional differences and age distribution for the incidence of HIV and tuberculosis co-infection from 1990 to 2019: results from the global burden of disease study 2019 // Infectious Diseases. - 2022. -№ 54 (11). - P. 773-783.
14. Scully E.P., Bryson B.D. Unlocking the complexity of HIV and Mycobacterium tuberculosis coinfection // The Journal of clinical investigation. -2021. - № 131 (22). - Р. 1-3.
15. Zerdali E., Nakir i. Y., Surme S., Sayili U., Yildirim M. Predictors for tuberculosis co-infection in people living with HIV/AIDS // African Health Sciences. - 2021. - № 21 (3). - P. 995-1002.
16. Sia J. K., Rengarajan J. Immunology of Mycobacterium tuberculosis infections // Microbiology spectrum. - 2019. - № 7 (4). - P. 7-11.
17. Leite D. I., de Castro Bazan Moura S., da Concei?ao Avelino Dias M., Costa C. C. P., Machado G. P., Boechat N. A Review of the Development of Multitarget Molecules against HIV-TB Coinfection Pathogens // Molecules. - 2023. - 28 (8). - P. 3342-3358.
