CC BY
32
Крылова Наталья Анатольевна, научный сотрудник лаборатории муковисцидоза; тел.: 89162553385; e-mail: elenafpk@mail.ru
Климов Леонид Яковлевич, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии; тел.: 89289630261; e-mail: klimov_leo@mail.ru
Долбня Светлана Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент; тел.: 89280082660; e-mail: svet-lana.dolbnya@yandex.ru
© Коллектив авторов, 2020 УДК 616-036.24
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15069 ISSN - 2073-8137
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ «СРЕДНЕ-УРАЛЬСКОГО» ПАТОГЕННОГО ВАРИАНТА НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ L138ins В ГЕНЕ CFTR ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ
В. В. Шадрина \ С. А. Красовский 2, Е. И. Кондратьева 3, Е. Г. Фурман 1
1 Пермский государственный медицинский университет им. Е. А. Вагнера, Российская Федерация
2 Научно-исследовательский институт пульмонологии, Москва, Российская Федерация
3 Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова, Москва, Российская Федерация
EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL FEATURES OF «MIDDLE-URALS» VARIANT L138ins IN CYSTIC FIBROSIS
Shadrina V. V. 1, Krasovsky S. A. 2, Kondratyeva E. I. 3, Furman E. G.1
1 E. A. Vagner Perm State Medical University, Russian Federation
2 Scientific Research Institute of Pulmonology, Moscow, Russian Federation
3 Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation
Представлен обзор литературы, посвященный патогенному варианту L138ins в гене CFTR при муковисцидозе. Вариант L138ins редко встречается в мире, однако часто регистрируется на Среднем Урале. До внедрения неона-тального скрининга у пациентов с L138ins отмечалась поздняя диагностика заболевания. Клинически L138ins связан с формированием «мягкого» фенотипа муковисцидоза. При применении препаратов, влияющих на работу CFTR, положительный ответ получен на корректор CFTR люмакафтор и комбинацию люмакафтор/ивакафтор, что обусловлено расположением L138ins в гене CFTR.
Ключевые слова: муковисцидоз, мягкий фенотип, CFTR, L138ins
The article presents a literature review of L138ins variant in the CFTR gene. L138ins is rare variant in patients with cystic fibrosis (CF) in the world. However, it is a frequent variant in CF patients in different regions of Russia, mostly in the Middle Urals. L138ins variant clinically forms «mild» phenotype in patients with CF. Newborn screening was positive but false-negative cases of neonatal screening were also noted. There have been cases of men infertility and the preserving reproductive function in women. According to the literature data, the residual function of CFTR in the culture of bronchial or nasal epithelial cells was low. A good response was obtained on the CFTR corrector lumacaftor and the combination of lumacaftor/ivacaftor in cell culture from CF patients with an L138ins variant.
Keywords: cystic fibrosis, mild phenotype, CFTR, L138ins
Для цитирования: Шадрина В. В., Красовский С. А., Кондратьева Е. И., Фурман Е. Г. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ «СРЕДНЕ-УРАЛЬСКОГО» ПАТОГЕННОГО ВАРИАНТА НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ L138ins В ГЕНЕ CFTR ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(2):283-288. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15069
For citation: Shadrina V. V., Krasovsky S. A., Kondratyeva E. I., Furman E. G. EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL FEATURES OF «MIDDLE-URALS» VARIANT L138ins IN CYSTIC FIBROSIS. Medical News of North Caucasus. 2020;15(2):283-288. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15069 (In Russ.)
ИРТ - иммунореактивный трипсиноген
МВ - муковисцидоз
CF - cystic fibrosis (муковисцидоз)
CFTR - Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator
(регулятор проводимости белка) ECL - extracellular loops (внеклеточные петли)
ICL - intracellular loops (внутриклеточные петли) NBD - nucleotide-binding domain (нуклеотид-связывающий домен)
RD - regulatory domain (регуляторный домен)
TMD - transmembrane doman (трансмембранный домен)
М!
|уковисцидоз (МВ), OMIM 219700 - наиболее распространенное в североевропейской популяции наследственное заболевание. Оно возникает в результате появления патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в гене Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR), расположенном на 7 хромосоме (7q31.2), и передается по аутосоммно-рецессив-ному типу [1].
МВ долгое время считался фатальным заболеванием в связи с вовлечением в патологический процесс всех органов и систем, а отсутствие эффективного лечения приводило к ранним летальным исходам. В последние годы достигнуты существенные успехи в изучении муковисцидоза, что нашло отражение в значительном увеличении продолжительности жизни пациентов [2]. В некоторых странах внедрен скрининг на МВ с определением иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) в крови новорожденных, что дало возможность диагностировать заболевание в первые месяцы жизни, до манифестации клинических проявлений. При ранней диагностике и терапии муковисцидоза его течение изменяется, замедляется про-грессирование и увеличивается продолжительность жизни больных [3, 4]. Однако остаются сложности диагностики МВ при ложноотрица-тельных результатах скрининга или в случаях неопределенного диагноза на фоне положительного не-онатального скрининга [5].
При муковисци-дозе потовый тест остается «золотым стандартом» диагностики заболевания. Помимо классического метода титрования, внедрено определение проводимости хлорных каналов при помощи аппаратной методики, что существенно облегчило применение потового теста у детей первых месяцев жизни в случаях повышенных результатов ИРТ [6]. Однако в ряде случаев результаты потового теста соответствовали нормальным или пограничным значениям, что затрудняло своевременную диагностику заболевания. Например, патогенный вариант гена CFTR3849+10kbC>T ассоциируется с остаточной функцией хлорного канала, вследствие чего при проведении потовой пробы наблюдались нормальные уровни хлоридов пота [7, 8]. Продолжается поиск факторов, влияющих на результаты потового теста [9].
После формирования реестров пациентов и внедрения программ скрининга новорожденных улучшилась диагностика заболевания и появилась возможность изучения функции гена CFTR [10]. В последние
годы произошел огромный прорыв в изучении генетики МВ. Были выявлены ранее неизвестные патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене CFTR, определено их влияние на формирование хлорных каналов и разработаны таргентные лекарственные препараты [11]. В классификации патогенных вариантов нуклеотидных последовательностей в гене CFTR учтены возможности персонализированного подхода к терапии, адаптированной к генотипу пациентов [12].
Выделяют 6 классов вариантов нуклеотидной последовательности в гене CFTR (рис. 1):
Класс I - «No protein (отсутствие белка)». Патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене CFTR из-за наличия стоп-кодона (нонсенс) вызывают нонсенс-опосредованный распад мРНК CFTR, что приводит к деградации белка. Этот класс включает вариант G542X (распространен в прибрежной зоне Средиземного моря), R1162X (наблюдается в северо-восточной Италии и Каталонии), W1282X (встречается у евреев-ашкенази).
Класс II - «No traffic (нет движения)». Патоген-
Рис. 1. Классификация патогенных вариантов нуклеотидных последовательностей в гене CFTR [15]
ные варианты влияют на процессинг белка CFTR, в результате чего наблюдаются неправильное сворачивание белка и нарушение его пространственной структуры. Измененный белок распознается механизмами контроля эндоплазматической сети, что приводит к его деградации. К этому классу относятся патогенные варианты: F508del, N1303K, R560T, A561Eи R1066C.
Класс III - «No function (нет функции)». Патогенные варианты (G551D) изменяют функцию переноса ионов, хотя CFTR правильно расположен на плазматической мембране.
Класс IV - «Less function (снижение функции)». Патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене CFTR (R117H и R334W) влияют на количество ионов, транспортируемых через хлорный канал.
Класс V - «Less protein (уменьшение количества белка)». Патогенные варианты 3849-10kbC>T и 3262-26A>G, способствуя аберрантному сплайсингу РНК, значительно снижают количество белка CFTR на
плазматической мембране, что приводит к формированию нефункционального белка.
Класс VI - «Less stable (снижение стабильности)». Данные патогенные варианты влияют на стабильность и/или закрепление белка CFTR на плазматической мембране. К этому классу относят и вариант F508del при воздействии F508del-корректорами [13, 14].
Некоторые варианты гена CFTR сложно отнести к какому-либо из классов, так как они представляют собой различные дефекты. В частности, вариант F508del имеет дефекты обработки (класс II), стро-бирования (класс III) и сниженную стабильность на плазматической мембране при применении специфической терапии (класс VI) [12].
Широко распространенный в России патогенный вариант Е92к также трудно классифицировать. Он имеет «мягкие» фенотипические проявления в отношении сохранности функции поджелудочной железы, но ассоциирован с выраженными изменениями брон-холегочной системы [15, 16].
Патогенные варианты I-III классов («тяжелые») приводят к глубоким нарушениям функции проводимости хлорных каналов, остальные («мягкие») варианты протекают с частичным сохранением функции белка CFTR [17].
Генотип, включающий 2 патогенных варианта гена CFTR I-III классов, формирует «тяжелый» фенотип, ассоциированный с ранней панкреатической недостаточностью. При генотипе с наличием как минимум одного «мягкого» патогенного варианта развивается «мягкий» фенотип, для которого характерна сохранная функция поджелудочной железы или позднее развитие панкреатической недостаточности [18].
Несмотря на значительные успехи в изучении МВ, остаются проблемы диагностики его при «мягких» генотипах. По данным Национального регистра больных муковисцидозом 2017 года, в России зарегистрировано 196 вариантов CFTR, причем 22,0 % проявлялись «мягким» фенотипом [19], что объясняет возросший интерес к этим вариантам гена CFTR.
Одним из таких вариантов является L138ins. По данным Национального регистра 2017 года, вариант L138ins занимал 11-е место (1,24 %) в России по ал-лельной частоте патогенных вариантов гена CFTR (у детей - 10-е место (1,1 %), у взрослых - 7-е место (1,6 %)). Частота L138ins в Центральном, Приволжском, Уральском федеральных округах составила 1,35; 1,53 и 3,11 % соответственно [19].
В Пермском региональном центре наблюдаются 43 ребенка и 16 взрослых пациентов с МВ. Вариант L138ins был выявлен у 10 % больных и был связан с поздней диагностикой МВ и ложноотрицательным неонатальным скринингом [20].
Характеристика варианта L138ins (c.413_415dup-TAC, p.Leu138dup, 546insCTA) представлена в базе CFTR2. Частота аллеля L138ins, по данным CFTR2, составила 0,00014 % (20 пациентов, средний возраст 16 лет). У 40 % больных определялась недостаточность функции поджелудочной железы, в 3 случаях диагностирована синегнойная инфекция. Функция внешнего дыхания составила от 49 до 111 %. Среднее значение хлоридов пота у пациентов с патогенным вариантом L138ins не превышало 81 ммоль/л, тогда как у остальных больных оно достигало 96 ммоль/л [17].
Вариант L138ins описан с 2005 года, в России он встречался с частотой 0,2 % [21]. С расширением генетических исследований упоминания о данном варианте стали встречаться чаще: в Краснодарском крае он выявлен в 1,1 % случаев (2 пациента с генотипами L138ins/F508del и L138ins/N1303l<) [22].
По данным З. А. Кусовой, L138ins наблюдался у новорожденных из группы риска при проведении неонатального скрининга. В одном случае выявлен ребенок с генотипом L138ins/F508del, в двух случаях вторые аллели не идентифицированы. Описан случай ложноотрицательного неонатального скрининга у ребенка с L138ins и уровнем ИРТ 38,3 нг/мл. Диагноз муковисцидоза был установлен в возрасте 6 месяцев при появлении клинических проявлений болезни [7].
L138ins (4 экзон) в гене CFTR приводил к вставке аминокислоты лейцин после позиции 138. Данный вариант был обнаружен у шести неродственных больных: у двух в компаунде с мутацией F508del, у двух - с dele2,3(21kb), у одного - с 2184insA, у одного пациента второй вариант не идентифицирован. L138ins был связан с гаплотипом 22-7-16-13, наиболее частым среди нормальных хромосом, что, возможно, свидетельствует об относительно недавнем происхождении мутации. Частота L138ins в европейской части России составила 0,004 %, в Сибирском федеральном округе - 0,01 %, что позволило включить его в рутинный анализ вариантов CFTR у российских больных [23].
А. Х. Аюпова с соавт. в республике Башкортостан описали новорожденного с генотипом L138ins/ F508del [24], а в Приморском крае данное сочетание выявлялось в 3 % случаев [25].
При обследовании 2557 мужчин с бесплодием патогенные варианты в гене CFTR отмечены в 127 случаях, причем у двух мужчин с азооспермией регистрировались генотипы L138ins/N1303K и L138ins/ L138ins [26].
Описан случай поздней диагностики муковисцидоза у женщины 35 лет с генотипом L138ins/ CFTRdele2,3(21kb), имевшей бронхоэктазы, сниженную функцию внешнего дыхания, полипозный синусит и двукратное повышение хлоридов в потовой жидкости. У больной отмечались снижение индекса массы тела, мелкие кисты в уменьшенной поджелудочной железе. Первые проявления болезни начались в школьном возрасте в виде дыхательного дискомфорта при физической нагрузке, в возрасте 15 лет выявлены рентгенологические изменения в легких, ошибочно принятые за проявления туберкулёза [27].
Данные Национального регистра 2014 года позволили выявить асимметричность распределения в L138ins в России: низкую частоту в Северно-Западном регионе на фоне большей встречаемости в При-уралье [28].
По данным Национального регистра больных муковисцидозом за 2014-2015 годы, в 52 случаях определялся вариант L138ins генотипа. У всех пациентов, помимо данного варианта, выявлялись другие мутации, в основном F508del (67,3 %). Показатели хлоридов потовой жидкости гомозиготных по F508del пациентов были выше, чем в случаях генотипа F508de/L138ins, что свидетельствует о меньшей тяжести нарушений хлорных каналов при L138ins. Лица с L138ins чаще имели сохранную функцию поджелудочной железы, лучшие показатели нутритивного статуса и функции внешнего дыхания, что подчеркивает относительно мягкое течение МВ при наличии варианта L138ins [29].
По данным Национального регистра 2017 года [19], L138ins чаще встречался у пациентов Пермского края (5,4 %), Челябинской (4,1 %) и Свердловской (3,3 %) областей. Самая высокая аллельная частота L138ins отмечена в Республике Мордовия, Курганской и Кировской областях, в остальных регионах РФ он регистрировался реже (рис. 2).
tmd1
Lass
Рис. 2. Аллельная частота варианта L138ins в регионах РФ
Обработка корректором CFTR люмакафтором культуры клеток носового эпителия от 25-летней женщины с генотипом F508del/L138ins, имевшей хлориды пота 53 мэкв/л, сохранную функцию поджелудочной железы и сниженную функцию легких, увеличивало работу CFTR в 4,5 раза [30]. Добавление потенциатора CFTR ивакаф-тора к культуре клеток с F508del/L138ins вызывало лишь небольшое дополнительное увеличение тока. По мнению авторов, сомнительный потовый тест и нормальная функция поджелудочной железы были связаны с сохранной остаточной функцией CFTR при L138ins, однако недостаточной для работы легких. Также был получен ответ на тезакафтор при исследовании носовых эпителиальных клеточных культур пациента с L138ins [31]. Высказывается точка зрения о необходимости использования корректоров CFTR у больных с патогенным вариантом L138ins [30].
В ряде работ оценена функция CFTR в клетках бронхиального эпителия больных с L138ins на фоне стимуляции форсколином [32]. Остаточная функция белка CFTR не превышала 1,6±0,2 от условной нормы, стимулированная остаточная функция после инкубации с потенциатором CFTR ивакаф-тором увеличивалась умеренно (2,2±0,2), тогда как инкубация клеток с корректором CFTR люмакафтором (16,1±0,9) или с комбинацией ивакафтора и люмакаф-тора (29,8±1,1) приводила к выраженному ответу [32]. Вероятно, хороший ответ на люмакафтор связан с локализацией патогенного варианта L138ins около первой внутриклеточной петли (intracellular loop 1 (ICL1)) - одного из мест действия люмакафтора, улучшающего структуру белка CFTR между ICL1 и нуклеотид-связывающим доменом 1 (nucleotide-bindingdomain 1 (NBD1)) [33].
В последние годы детально изучена структура CFTR. Установлено, что белок CFTR состоит из двух трансмембранных доменов (transmembrane domain
(TMD: TMD1 и TMD2)), которые формируют пору канала (рис. 3а). В каждом из доменов имеются шесть трансмембранных сегментов (transmembrane segment (TM: TM1-TM6 и TM7-TM12)). За доменами располагаются NBD1 и NBD2, управляющие строби-рованием канала. Уникальный регуляторный домен (regulatory domain (RD)), локализованный между комплексами NBD1 и TMD2, контролирует активность канала. Трансмембранные сегменты соединены между собой четырьмя внутриклеточными петлями (intracellular loops (ICL)), расположенными на поверхности клетки, и шестью внеклеточными петлями (extracellular loops (ECL)), находящимися снаружи клетки [33].
Моделирование пространственной структуры CFTR позволило раскрыть механизмы, ответственные за структурные дефекты. На рисунке 3б представлена сеть взаимодействия участков ICL1 и NBD1 [34] - одного из мест воздействия люмакафтора.
tmd2
ECL4
ICL4
NBD1
Рис. 3. Структура CFTR (а) и сеть взаимодействия участков ICL1 и NBD1 (б) [32, 34]
Таким образом, в связи с редкой встречаемостью в популяции патогенный вариант L138ins является наименее изученным, что требует проведения дальнейших экспериментальных исследований [35].
Заключение. Патогенный вариант нуклеотидной последовательности L138ins в гене CFTR встречается в мире редко. В России он преимущественно обнаруживается в регионах Среднего Урала. L138ins ассоциирован с менее выраженным нарушением функции хлорных каналов, а также с развитием случаев мужского бесплодия.
Широкое внедрение в практику ДНК-диагностики и включение данного варианта в панель частых мутаций позволило значительно увеличить частоту его обнаружения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
б
Литература/References
1. Online Mendelian Inheritance in Man®. Available at: https://www.omim.org/. Accessed January 12, 2020.
2. Elborn J. S. Cystic fibrosis. Lancet. 2016;388(10059):2519-2531. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00576-6
3. Castells Martínez E. M., González E. C., Tejeda Y., Frómeta A., Martín O. [et al.] An enzyme immunoassay for determining immunoreactive trypsinogen (IRT) in dried blood spots on filter paper using an ultra-microanalytical system. App. Bioche. Biotechnol. 2018;186(4):1034-1046. https://doi.org/10.1007/s12010-018-2785-4
4. Красовский С. А., Черняк А. В., Каширская Н. Ю., Кондратьева Е. И., Амелина Е. Л. [и др.]. Муковисцидоз
в России: создание национального регистра. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2014;93(4):44-55. [Krasovsky S. A., Chernyak A. V., Kashirskaya N. Yu., Kondratyeva E. I., Amelina E. L. [et al.]. Cystic fibrosis in Russia: the establishment of a national registry. Pediatriya. Zhurnal im. G. N. Speranskogo. - Pediatría Journal named after G. N. Speransky. 2014;93(4):44-55. (In Russ.)].
5. Sermet-Gaudelus I., Brouard J., Audrézet M. P., Couderc Kohen L., Weiss L. [et al.]. Guidelines for the clinical management and follow-up of infants with inconclusive cystic fibrosis diagnosis through newborn screening. Archives de Pédiatrie. 2017;24(12):e1-e14.
6. Vernooij-van Langen A., Dompeling E., Yntema J. B., Arets B., Tiddens H. [et al.]. Clinical evaluation of the Na-
noduct sweat test system in the diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening. Eur. J. Pediatr. 2015;174(8):1025-1034. https://doi.org/10.1007/s00431-015-2501-0
7. Кусова З. А. Эффективность программы массового обследования новорожденных на муковисцидоз. Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. 2011. [Kusova Z. A. Efficiency of the program of newborns screening for cystic fibrosis. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. 2011. (In Russ.)].
8. Красовский С. А., Амелина Е. Л., Усачева М. В., Степанова А. А., Поляков А. В. [и др.]. Фенотипические особенности взрослых больных муковисцидозом -носителей мутации 3849+10kbC>T. Пульмонология. 2014;1:71-76. [Krasovsky S. A., Amelina E. L., Usache-va M. V., Stepanova A. A., Polyakov A. V. [et al.]. Phe-notypic features of adult patients with cystic fibrosis with mutation 3849+10kbC>T. Pulmonologiya. - Pulmonology. 2014;1:71-76. (In Russ.)].
9. Macedo A. N., Mathiaparanam S., Brick L., Keenan K., Gonska T. [et al.]. The sweat metabolome of screen-positive cystic fibrosis infants: revealing mechanisms beyond impaired chloride transport. ACS Cent. Sci. 2017;3(8):904-913. https://doi.org/10.1021/acscentsci.7b00299
10. Wiencek J. R., Lo S. F. Advances in the diagnosis and management of cystic fibrosis in the genomic era. Clin. Chem. 2018;64(6):898-908. https://doi.org/10.1373/clinchem.2017.274670
11. Cabrini G. Innovative therapies for cystic fibrosis: the road from treatment to cure. Mol. Diagn. Ther. 2019;23(2):263-279. https://doi.org/10.1007/s40291-018-0372-6
12. Dechecchi M. C., Tamanini A., Cabrini G. Molecular basis of cystic fibrosis: from bench to bedside. Ann. Transl. Med. 2018;6(17):334. https://doi.org/10.21037/atm
13. Graeber S. Y., Dopfer C., Naehrlich L., Gyulumyan L., Scheuermann H. [et al.]. Effects of lumacaftor-ivacaftor therapy on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function in phe508del homozygous patients with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018;197(11):1433-1442. https://doi.org/10.1164/rccm.201710-19830C
14. Southern K. W., Patel S., Sinha I. P., Nevitt S. J. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018;8:CD010966. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010966.pub2
15. Кондратьева Е. И., Петрова Н. В., Красовский С. А., Поляков А. В., Шерман В. Д. [и др.]. Характеристика пациентов - носителей варианта E92K в гене CFTR. Актуальные проблемы муковисцидоза: сборник тезисов XIV национального конгресса. Красноярск, 2019:26-27. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/doc/kongress/ kongress-tezis-2019.pdf. Ссылка активна на 12.01.2020. [Kondratyeva E. I., Petrova N. V., Krasovsky S. A., Polyakov A. V., Sherman V. D. [et al.]. Characterization of patients with variant E92K in the CFTR gene. Actual Problems of Cystic Fibrosis: abstracts of the XIV National Congress. Krasnoyarsk, 2019:26-27. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/kongress/kongress-tezis-2019. pdf. Accessed January 12, 2020. (In Russ.)].
16. Голубцова О. И., Красовский С. А., Кожевникова С. Л., Капранов Н. И. Клинические особенности поражения органов дыхания у детей с муковисцидозом в Чувашской республике. Вопросы современной педиатрии. 2012;11(4):54-59. [Golubtsova O. I., Krasovsky S. A., Kozhevnikova S. L., Kapranov N. I. Clinical features of respiratory damage in children with cystic fibrosis in the Chuvash Republic. Voprosy Sovremennoi Pediatrii. - Current Pediatrics. 2012;11(4):54-59. (In Russ.)].
17. The clinical and functional translation of CFTR (CFTR2) Available at: https://www.cftr2.org. Accessed January 12, 2020.
18. Sosnay P. R., Siklosi K. R., Van Goor F., Kaniecki K., Yu H. [et al.]. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013;45(10):1160-1167.
19. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2017 год. Под ред. А. Ю. Воронковой, Е. Л. Амелиной, Н. Ю. Каширской, Е. И. Кондратьевой, С. А. Красовского [и др.]. Москва: 2019. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=40869338. Ссылка активна на 12.01.2020. [Register of cystic fibrosis patients in Russian Federation. 2017. Edited by Voronkova A., Ame-lina E., Kashirskaya N., Kondratyeva E., Krasovsky S. [et al.]. Moscow: 2019. Available at: https://elibrary.ru/item.as-p?id=40869338. Accessed January 12, 2020. (In Russ.)].
20. Шадрина В. В., Мерзлова Н. Б. Особенности течения мутации L138ins при муковисцидозе у ребенка, проживающего в Пермском крае. Актуальные проблемы со-
временной педиатрии: материалы российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 95-летию пермской педиатрической школы. Пермь: ПГМУ, 2017. Режим доступа: https://elibrary. ru/item.asp?id=30704209. Ссылка активна на 12.01.2020. [Shadrina V. V., Merzlova N. B. Osobennosti techeniya mutacii L138ins pri mukoviscidoze u rebenka, prozhivayush-hego v Permskom krae. Aktualnye problemy sovremennoj pediatrii: materially rossijskoj nauchno-prakticheskoj kon-ferencii s mezhdunarodnym uchastiem, posvyashhennoj 95-letiyu permskoj pediatricheskoj shkoly. Perm: PGMU, 2017. Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=30704209. Accessed January 12, 2020. (In Russ.)].
21. Муковисцидоз (современные достижения и актуальные проблемы). Методические рекомендации под ред. Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. Москва, 2005. [Mu-koviscidoz (sovremennye dostizheniya I aktualnye proble-my). Metodicheskie rekomendacii pod red. Kapranova N. I., Kashirskoj N. Yu. Moscow, 2005. (In Russ.)].
22. Рукавичкин Д. В. Клинико-генотипический полиморфизм муковисцидоза среди населения Краснодарского края. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2007. [Rukav-ichkin D. V. Kliniko-genotipicheskij polimorfizm mukovisci-doza sredi naseleniya Krasnodarskogo kraya. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Moscow, 2007. (In Russ.)].
23. Петрова Н. В. Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях. Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. Москва, 2009. [Petrova N. V. Molekulyarno-geneticheskie i kliniko-genotipicheskie osobennosti mukoviscidoza v rossijskix populyaciyax. Avtoref. dis. ... d-ra biol. nauk. Moscow, 2009. (In Russ.)].
24. Аюпова А. Х., Караванова Е. А., Марданова А. К., Ах-метова В. Л., Бермишева М. А. [и др.]. Молекулярно-ге-нетическая диагностика наследственных заболеваний в медико-генетической консультации Республиканского перинатального центра Республики Башкортостан. Актуальные проблемы акушерства, гинекологии, медицинской генетики: сборник научных статей, посвященных 10-летию Республиканского перинатального центра. Уфа, 2013. Режим доступа: https://elibrary.ru/ item.asp?id=23026743. Ссылка активна на 12.01.2020. [Ayupova A. X., Karavanova E. A., Mardanova A. K., Ax-metova V. L., Bermisheva M. A. [et al.]. Molekulyarno-ge-neticheskaya diagnostika nasledstvennyx zabolevanij v mediko-geneticheskoj konsul'tacii Respublikanskogo pe-rinatalnogo centra Respubliki Bashkortostan. Aktualnye problemy akusherstva, ginekologii, medicinskoj genetiki: sbornik nauchnyx statej, posvyashhennyx 10-letiyu Respublikanskogo perinatalnogo centra. Ufa, 2013. Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=23026743. Accessed January 12, 2020. (In Russ.)].
25. Васильева Т. Г., Шишацкая С. Н., Ни А. Н. Некоторые аспекты поражения органов дыхания и пищеварения при муковисцидозе у детей. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(1):162-165. [Vasilieva T. G., Shishats-kaya S. N., Ni A. N. Certain aspects of respiratory and digestive tract involvement in cystic fibrosis in children. Voprosy sovremennoj pediatrii. - Current Pediatrics. 2013;12(1):162-165. (In Russ.)].
26. Черных В. Б., Степанова А. А., Бескоровайная Т. С., Красовский С. А., Амелина Е. Л. [и др.]. Сравнительный анализ частоты CFTR мутаций и генотипов у российских пациентов с муковисцидозом и мужчин с бесплодием. Муковисцидоз у детей и взрослых. Взгляд в будущее: сборник тезисов XI Национального конгресса. Москва, 2013. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/doc/ tezis-kongress-11.pdf. Ссылка активна на 12.01.2020. [Chernyx V. B., Stepanova A. A., Beskorovajnaya T. S., Krasovskij S. A., Amelina E. L. [et al.]. Sravnitelnyj analiz chastoty CFTR mutacij I genotipov u rossijskix pacientov s mukoviscidozom I muzhchin s besplodiem. Mukoviscidoz u detej I vzroslyx. Vzglyad v budushhee: sbornik tezisov XI Nacionalnogo kongressa. Moscow, 2013. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/tezis-kongress-11.pdf. Accessed January 12, 2020. (In Russ.)].
27. Зинченко А. В. Трудный случай поздней диагностики легочной формы муковисцидоза у больной Р., 35 лет, матери двух здоровых детей. Инновационные достижения в диагностике и терапии муковисцидоза: материалы XIII Национального конгресса. Сергиев Посад, 2017. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/ doc/kongress/2017/dopolnenie-tezis.pdf. Ссылка активна на 12.01.2020. [Zinchenko A. V. Trudnyj sluchaj pozdnej diagnosticki legochnoj formy mukoviscidoza
u bolnoj r., 35 let, materi dvux zdorovyx detej. Innova-cionnye dostizheniya v diagnostike I terapii mukovisci-doza: materialy XIII Nacionalnogo kongressa. Sergiev Posad, 2017. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/ kongress/2017/dopolnenie-tezis.pdf. Accessed January 31. 12, 2020. (In Russ.)].
28. Красовский С. А., Каширская Н. Ю., Черняк А. В., Амелина Е. Л., Петрова Н. В. [и др.]. Генетическая характеристика больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным национального Регистра (2014 г.). Пульмонология. 2016;26(2):133-151. [Krasovsky S. A., Kashirskaya N. Yu., Chernyak A. V., Amelina E. L., Petrova N. V. [et al.]. Genetic characterization of cystic fibrosis patients in Russian Federation 32. according to the National Register, 2014. Pulmonolo-
giya. - Pulmonology. 2016;26(2):133-151. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-2-133-151
29. Петрова Н. В., Каширская Н. Ю., Васильева Т. А., Воронкова Н. Ю., Кондратьева Е. И. [и др.]. Фено- 33. типические особенности у больных муковисцидо-
зом с мутацией L138ins (p.Leu138dup). Педиатрия. 2017;96(6):64-72. [Petrova N. V., Kashirskaya N. Yu., Vasilyeva T. A., Voronkova N. Yu., Kondratyeva E. I. [et 34. al.]. Phenotypic features in patients with cystic fibrosis with L138ins (p.Leu138dup) mutation. Pediatriya. - Pediatrics. 2017;96(6):64-72. (In Russ.)]. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-6-64-72
30. Cotton C., Rezaee M., Wilson M., Parsons A., Chmiel J. 35. Identification of an Uncommon CFTR Mutation that Responds to Correctors. Available at: https://www.atsjour-nals.org/na101/home/literatum/publisher/thoracic/books/ content/ajrccm сonference/2018/ajrccmconference.2018.
b25/ajrccmconference.2018.197.1_meetingabstracts. a2838/20180430/ajrccm-conference.2018.197.1_meet-ingabstracts.a2838.fp.png_v01. Accessed January 12, 2020.
Cotton C., Rezaee M., Chmiel J., McBennett K., Roesch E. Primary human nasal epithelial cell air/liquid interface cultures: an in vitro model system for assessing CFTR function. European Cystic Fibrosis Society 16th ECFS Basic Science Conference. Conference Programme& Abstract Book. Dubrovnik, Croatia, 2019. Available at: https:// www.ecfs.eu/sites/default/files/conferences/basic-sci-ence-meetings/Final_Asbtract_Web_version.pdf. Accessed January 12, 2020.
Han S. T., Rab A., Pellicore M. J., Davis E. F., McCague A. F. [et al.]. Residual function of cystic fibrosis mutants predicts response to small molecule CFTR modulators. JCI Insight. 2018;3(14):e121159. https://doi.org/10.1172/jci.insight.121159 Loo T. W., Clarke D. M. Corrector VX-809 promotes interactions between cytoplasmic loop one and the first nu-cleotide-binding domain of CFTR. Biochem. Pharmacol. 2017;136:24-31. https://doi.org/10.1016Zj.bcp.2017.03.020 Odera M., Furuta T., Sohma Y., Sakurai M. Molecular dynamics simulation study on the structural instability of the most common cystic fibrosis-associated mutant AF508-CFTR. Biophys. Physicobiol. 2018;15:33-44. https://doi.org/10.2142/biophysico.15.0_33 Hwang T. C., Yeh J. T., Zhang J., Yu Y. C., Yeh H. I. [et al.]. Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J. Gen. Physiol. 2018;150(4):539-570. https://doi.org/10.1085/jgp.201711946
Сведения об авторах:
Шадрина Вера Владиславовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии; тел.: (342)2218615; e-mail: verashadrina@mail.ru
Красовский Станислав Александрович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории муковисцидоза; тел.: (495)4657415; e-mail: sa_krasovsky@mail.ru
Кондратьева Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза; тел.: (495)5873366; e-mail: elenafpk@mail.ru
Фурман Евгений Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской и госпитальной педиатрии; тел.: (342)2218615; e-mail: furman1@yandex.ru
© Коллектив авторов, 2020 УДК 616.36-002.2
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15070 ISSN - 2073-8137
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ
Я. В. Киселева \ Ю. О. Жариков \ Р. В. Масленников \ Ч. С. Павлов \ В. Н. Николенко 1 2
1 Первый Московский государственный медицинский университет
им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Российская Федерация
2 Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Российская Федерация
MOLECULAR ASPECTS OF ALCOHOLIC LIVER FIBROSIS PROGRESSION
Kiseleva Ya. V. 1, Zharikov Yu. O. 1, Maslennikov R. V. 1, Pavlov Ch. S. 1, Nikolenko V. N. 1 2
1 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation
2 M. V. Lomonosov Moscow State University, Russian Federation
Фиброз печени представляет собой патологический процесс, возникающий на фоне длительного хронического повреждения печени различной этиологии и характеризующийся избыточным синтезом соединительной ткани, активированными звездчатыми клетками печени. Среди многочисленных факторов фиброгенеза токсический эффект алкоголя является одним из наиболее значимых и распространенных. Активация звездчатых клеток является
