CC BY
53
УДК 616.155-006.6:616.36-002]-022.6-092(479.24)
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕПАТИТОВ В И С В ДЕТСКИХ ОТДЕЛЕНИЯХ ГЕМАТОЛОГИИ И ОНКОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
А. А. Еналеева, Л. В. Сидоренко, А. Ф. Карелин
ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
Ключевые слова: вирусные гепатиты, гепатит В, гепатит С, детская онкология и гематология
EPIDEMIOLOGICAL ASPECTS OF HEPATITIS B AND C IN THE PEDIATRIC CLINICS OF HEMATOLOGY AND ONCOLOGY (THE LITERATURE REVIEW)
A. A. Enaleeva, L. V. Sidorenko, A. F. Karelin
FSCC CHOI named after Dmitry Rogachev, Moscow, Russia
Keywords: viral hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, Pediatric Oncology and Hematology
Актуальность. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2013 г. вирусные гепатиты стали седьмой по значимости причиной смертности во всем мире, они насчитывают 1,4 миллиона смертей в год от острой инфекции и гепатита, связанного с раком печени и циррозом печени. Эти потери сопоставимы со смертностью от ВИЧ и туберкулеза.
Из всех случаев смертей от вирусных гепатитов приблизительно 47 % обусловлено вирусом гепатита В (ВГВ), 48 % — вирусом гепатита С. Удельный вес случаев смерти, связанных с вирусом гепатита А и вирусом гепатита Е, — незначителен [1].
ВОЗ рассматривает вирусные гепатиты как серьезную угрозу для здоровья населения. Целевые ориентиры направлены на снижение уровня заболеваемости хроническим гепатитом С с нынешних 6-10 млн случаев хронического инфекционного процесса до 0,9 млн инфекций к 2030 г. Это позволит снизить ежегодную смертность от хронического вирусного гепатита С (ВГС) с 1,4 млн до менее чем 0,5 млн к 2030 г. Достижение этих целей потребует радикальных изменений в области лечения и профилактики гемоконтактных гепатитов.
Большая часть территории России относится к регионам со средней и высокой интенсивностью циркуляции ВГВ, причем в регионах с высоким уровнем эндемичности HBsAg с наибольшей частотой определяется у детей раннего возраста, а в регионах с низким уровнем носи-тельства — у взрослых [2, 3].
Распространенность парентеральных гепатитов варьирует в широких пределах не только в разных географических регионах, но и в разных группах населения. Высокий риск инфицирования гемоконтактными гепатитами и/или развития хронического носительства в определенных группах лиц связан с ослаблением иммунной реакции организма на возбудитель инфекции. Представляет интерес вертикальный путь передачи ВГС от серопозитивных матерей новорожденным. Общий показатель вертикальной передачи составляет 6 %, риск передачи инфекции НСУ ограничивается степенью репликации вируса. Однако это практически единственный источник передачи вируса гепатита С для детей в большинстве стран [4, 5].
Актуальность вирусных гепатитов определяется значительным уровнем заболеваемости и носительства, наличием тяжелых клинических форм, высокой вероятностью летальных исходов и частотой хронизации этих инфекций [6].
Одна из примет нашего времени — неуклонный рост числа больных, у которых одновременно выявляются маркеры двух-трех типов вирусных гепатитов. По данным Н. А. Сергеевой с соавт. (2002), в настоящее время у 68,5 % больных, у которых установлена смешанная этиология вирусного гепатита, имеет место сочетание маркеров ГВ и ГС [30].
Вирусные частицы возбудителя ВГВ имеют достаточно сложное строение, включающее 4 антигена: поверхностный (HBsAg); сердцевинный,
или ядерный (HBcAg); антиген инфекционно-сти (HBeAg) и предположительно обладающий онкогенными свойствами (HBxAg). Антигены (кроме сердцевинного, присутствующего только в печеночных клетках) и соответствующие им антитела (анти-ИБ8, анти-ИБе суммарные и ^М, анти-ИБе) выявляются в сыворотке крови лиц, инфицированных ВГВ, что имеет диагностическое и прогностическое значение [7].
Отличительной особенностью вируса гепатита В (НВУ), возбудителя ВГВ, является неоднородность его антигенных, иммунологических, морфологических и физико-химических характеристик. Известно несколько основных серологических подтипов HBsAg (не менее восьми), отличающихся субдетерминантами: <^г», «adw», «ау^>, «ауг» и т. д. Детерминанта «а» является общей для всех подтипов и обладает наиболее выраженным иммуногенным эффектом. Эпидемиологический анализ носительства HBsAg показывает неоднородность географического распределения различных его подтипов: «ayw» превалирует в Восточной и Южной Европе, на Ближнем Востоке; «adw» чаще выявляется в Северной и Центральной Америке; «^г» и «ауг» тестируют редко, в основном в Японии. На территории России циркулируют преимущественно штаммы ВГВ с субдетерминантой «ау». Подтипы HBsAg могут служить своеобразным демографическим маркером, так как являются отражением миграции населения (иммигранты сохраняют субдетерминанты HBsAg, свойственные стране, откуда они прибыли). Из-за полиморфизма антигенной структуры НВУ иммунный ответ при ВГВ сложен и вызывается по крайней мере тремя антигенными системами: ИБ8, ИБе, ИБе. Первичный гуморальный иммунный ответ заключается в образовании специфических антител класса ^М, наличие которых в высоких титрах, как правило, является доказательством острой инфекции. Далее их сменяют антитела класса IgG, которые обычно определяются в крови длительное время.
Установлено, что вирус гепатита С (НСУ) циркулирует в организме человека в виде смеси мутантных штаммов, генетически отличаемых друг от друга и получивших название «квазивидов». Особенность строения генома НСУ — его
высокая мутационная изменчивость, способность постоянно изменять свою антигенную структуру, что позволяет вирусу избегать иммунной элиминации и длительно персистиро-вать в организме человека. Согласно наиболее распространенной классификации, выделяют шесть генотипов и свыше ста субтипов НСУ. В различных регионах Земли циркулируют разные генотипы вируса. Так, в России распространены преимущественно генотипы 1в и 3а. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет предсказать эффективность лечения и во многих случаях определяет его длительность. Пациенты, инфицированные генотипами 1 и 4, хуже отвечают на противовирусную терапию [8].
В условиях ЛПУ наибольшее значение имеет артифициальный механизм передачи возбудителя инфекции, реализующийся при переливании крови и ее компонентов, использовании инфицированных игл, медицинских приборов и инструментов [9].
Заражение вирусными гепатитами возможно при различных инвазивных медицинских (в том числе эндоскопии) и немедицинских манипуляциях, если манипуляции проводились инструментами, контаминированными кровью, содержащей возбудителей парентеральных гепатитов В и С.
Частое проведение инвазивных лечебно-диагностических вмешательств, прежде всего регулярных сеансов гемодиализа, наличие общих аппаратов для гемодиализа, не поддающихся полноценной стерилизации, гемотрансфузии, иммунодепрессивная терапия определяют высокий уровень распространения инфекции.
У пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями риск активной инфекции, помимо вышеперечисленных факторов, связан с числом переливаний [9-11].
Внутрибольничному инфицированию пациентов способствуют длительное носительство возбудителя больными хронической инфекцией, многообразие путей передачи возбудителя инфекции и возможностей их реализации в условиях стационаров, малая инфицирующая доза при парентеральном заражении, высокая устойчивость вируса во внешней среде, резистентность возбудителя к действию физических
факторов и целого ряда дезинфектантов. Одним из решающих условий, определяющих высокую степень заражения, является крайне низкая инфицирующая доза, эквивалентная 10-7 мл вирус-содержащей крови для ВГВ.
ВГВ характеризуется множественностью путей передачи (естественных и искусственных). В настоящее время риск заражения при переливании крови резко снизился, так как всю донорскую кровь проверяют высокочувствительными лабораторными методами на наличие вирусных гепатитов В и С. Парентеральный путь передачи и существование длительного скрыто протекающего эпидемического процесса в стационарных условиях обусловливают необходимость выделения в системе профилактики вирусных гепатитов среди медицинских работников следующих основных направлений:
- соблюдение медицинским персоналом требований противоэпидемического режима, обеспечивающих эпидемиологическую безопасность пациентов;
- соблюдение правил отбора доноров крови;
- тщательное и эффективное тестирование крови доноров с использованием современных видов исследований, высокочувствительных и высокоспецифичных тест-систем;
- профилактика посттрансфузионных гепатитов;
- предупреждение внутрибольничных заражений при проведении инвазивных лечебно-диагностических манипуляций;
- соблюдение правил ношения рабочей одежды (индивидуальные средства защиты — использование перчаток, масок, защитных очков);
- соблюдение правил обращения с медицинскими отходами;
- тщательная дезинфекция и стерилизация изделий медицинского назначения, включая дез-средства последних поколений [12, 13].
Вместе с тем следует признать, что лица, имеющие большую «парентеральную нагрузку» (пациенты отделений гемодиализа, онкологических, гематологических и ряда других отделений), по-прежнему составляют группу высокого риска инфицирования вирусами гепатитов В и С [14, 15]. Даже использование высокочувствительного метода ИФА для тестирования до-
норской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи инфекции, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрен метод карантинизации препаратов крови. Не менее 20 % педиатрических пациентов с ЗН, которые получили продукты крови почти два десятилетия назад, инфицированы ВГС [16].
В. Seviшr и соавт. обратили внимание на растущую роль инфицированности НВУ и НСУ в развитии хронического гепатита у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями и определили сроки его формирования: 13 месяцев при ВГВ и 5 месяцев при ВГС.
В связи с широким применением цитостати-ческой и гормональной терапии по поводу онкологического гематологического заболевания (ОГЗ), оказывающей выраженное иммуносу-прессивное действие, пациенты этой категории крайне подвержены инфекционным заболеваниям. Следовательно, гепатиты у этих больных также могут быть обусловлены широким спектром инфекционных агентов: неспецифическими поражениями в рамках генерализованных инфекций, абсцессами печени, грибковыми заболеваниями (кандидоз, аспергиллез, крипто-коккоз) и вирусными гепатитами, в том числе обусловленными цитомегаловирусами, вирусами простого и опоясывающего герпеса, аденовирусами.
От гепатитов В и С, развивающихся на подобном фоне, можно ожидать необычного течения и своеобразия клинико-лабораторных проявлений, имеющих большое значение для распознавания и лечения этих заболеваний.
При лечении злокачественных новообразований у детей создаются условия, в которых запрограммировано первично-хроническое течение гепатитов В и С [17].
Важно также течение самого онкологического/гематологического заболевания в условиях наслоения вирусного гепатита. В ряде случаев присоединение гепатитов В и С заставляет прервать терапию основного заболевания (угроза печеночной недостаточности). Следствием вынужденных перерывов и нарушений протокола лечения является более высокая частота рецидивов (56,5 % против 40,4 %). S. Dibenedetto и соавт. (2008) сообщили о достоверно большем чис-
ле вынужденных перерывов поддерживающей терапии в группе инфицированных вирусом гепатита С детей с острым лимфобластным лейкозом по сравнению с не инфицированными [32].
Онкологические и гематологические заболеваниями являются фоном, на котором происходит развитие гепатитов В и С, появляется широкий спектр поражений печени различного происхождения. Печень пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями подвержена воздействию многих патогенных факторов. В первую очередь следует отметить поражение печени в рамках различных онкологических заболеваний. Наиболее часто при этом выявляется диффузная или фокальная инфильтрация печени опухолевыми клетками, затрагивающая портальные тракты и синусоиды.
Часто гепатотоксическое воздействие оказывают противоопухолевые препараты и антибиотики. Спектр наблюдаемых при этом кли-нико-морфологических вариантов патологии печени очень широк. Редкой патологией печени, которая может развиться в связи с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний, является нодулярная регенеративная гиперплазия [18, 19].
Вирусные гепатиты В и С, помимо осложнений на этапе интенсивного лечения злокачественных новообразований у детей, могут стать причиной хронической печеночной дисфункции. Гепатит В, как правило, имеет более агрессивное острое клиническое течение и низкую частоту хронической инфекции. Гепатит С характеризуется мягким течением острой инфекции и высокой частотой хронизации процесса [20, 21].
При вирусных гепатитах у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями корреляция между репликацией вируса и активностью печеночных ферментов в большинстве случаев отсутствует, что наряду с невыраженностью клинических признаков существенно затрудняет выявление инфицированных. Главным методом остается генная диагностика с использованием ПЦР [20, 21].
В то время как серологический скрининг гепатита С идентифицирует более чем 70 % пациентов с текущей инфекцией, реальная инфек-
ция может присутствовать даже в отсутствие детектируемого гуморального иммунного ответа на вирус. На основании этого наблюдения определение HCV-PHK с помощью ПЦР следует рекомендовать даже пациентам с гепатитом С, находящимся в длительной ремиссии. Нормальный уровень АЛТ также не исключает наличия гепатита С, поскольку более чем в половине случаев у пациентов с виремией данный показатель не превышает нормы [22].
Хронический ВГС является одной из ведущих причин хронического заболевания печени, примерно 170 миллионов человек во всем мире инфицированы. Тяжесть заболевания варьирует от бессимптомной хронической инфекции до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [23, 24].
При обследовании 122 пациентов с трансфу-зионно-приобретенным HCV, получавших в детском возрасте лечение от ЗН в St. Jude Children's Research Hospital, хроническую инфекцию продемонстрировали 81,1 % пациентов. По данным биопсии печени, в среднем через 12,4 года после окончания лечения, исходом длительной циркуляции вируса гепатита С у 60 пациентов явились фиброз умеренной (28,8 %) или средней (35,6 %) степени проявлений и цирроз (13,6 %) печени [25].
При увеличении срока ремиссии у пациентов, излеченных от злокачественного новообразования в детском возрасте, накопительная заболеваемость циррозом увеличивается в каждом 10-летнем интервале от 0 до 13 % при продолжительности наблюдения 30 лет [26].
Предполагается, что 25 % гепатоцеллюляр-ной карциномы во всем мире связано с ВГС. Являясь основной причиной в Западной Европе, Северной Америке и Японии, ВГС может быть вовлечен в развитие ГЦК косвенным образом через индукцию хронического воспаления или непосредственно с помощью вирусных белков, активирующих нескольких сигнальных путей [27-29].
Заключение. Учитывая высокие показатели частоты обнаружения серологических признаков гемоконтактных вирусных гепатитов среди стационарных больных, значительную длительность персистирования вирусов, большие их
концентрации в крови и отсутствие четко регламентированных мероприятий в отношении лиц с антигенемией, можно считать существенной эпидемиологическую роль этих клинических форм в распространении вирусных гепатитов в лечебных учреждениях. Несмотря на высокий уровень биобезопасности при проведении трансфузионной терапии, сохраняется риск распространения вирусных гепатитов у детей и подростков с иммунодефицитными состояниями, с гематологическими и онкологическими заболеваниями.
Литература
1. Инфекционные болезни : национальное руководство / под ред. Н. Д. Ющенко, Ю. Я. Вен-герова. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. -1040 с. — (Сер. «Национальные руководства»).
2. Рябикова Т. Ф., Ефимов Е. И., Княгина О. Н. и др. Эпидемиологическая характеристика гепатита в Приволжском федеральном округе (1996-2003 гг.) // Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний : науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию Нижегородского НИИЭМ : сб. материалов. — Нижний Новгород, 2004. — С. 22-27.
3. Hardikar W. Hepatitis C in childhood // J. Gastroenterol Hepatol. — 2002. — Vol. 17, № 4. — P. 476-481.
4. DiDomenico C., Di Giacomo C., Marinucci G., Di Paolo A. Vertical transmission of HCVinfection: prospective study in infants born to HIV-1 seronegative women // Ig Sanita Pubbl. — 2006. — Vol. 62, № 2. — P. 129-142.
5. Чередниченко Т. В., Московская И. А. Вирусные гепатиты у детей первого года жизни // Детские инфекции. — 2003. — № 3. — С. 11-13.
6. Болезни печени и желчевыводящих путей / под общ. ред. В. Т. Ивашкина. — Москва : Вести, 2005. — 536 с.
7. Басистова А. А. Актуальные вопросы деятельности научно-практического центра детской гепатологии // Современные проблемы профилактической педиатрии : VIII Конгресс педиатров России. — Москва, 2001. — С. 10-12.
8. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Ду детей : науч.-практ. программа для врачей. — Москва, 2002. — 60 с.
9. Учайкин В. Ф., Чередниченко Т. В. Острый гепатит С у детей // Детский доктор. — 2000.
— № 3. — С. 12-14.
10. Zhukovskaya E., Spichak I., Peshikova M. Maintenance of immunological safety at children with acute leukemia, receiving accompanying haemotrnsfusion therapy //Pediatric Blood Cancer.
— 2010. — Vol. 55, Is. 5. — P. R004.
11. Kelly D. A. Hepatitis C infection after blood product transfusion // Arch. Dis. Child. — 1996. — Vol. 75, № 5. — P. 363-365.
12. Сигарева И. А., Демихов В. Г., Желудко-ва О. Г., Морщакова Е. Ф. Хронический вирусный гепатит / под общ. ред. В. В. Серова, З. Г. Апро-синой. — Москва : Медицина, 2002. — 383 с.
13. Гаврилов А. О., Спичак И. И., Жуковская Е. В., Рудакова Г. А. Биологическая безопасность — один из главных критериев качества трансфузионной помощи // Вестн. службы крови России. — 2009. — № 2. — С. 11-17.
14. СеминаН. А., КовалеваЕ. П., АкимкинВ. Г. и др. Профилактика внутрибольничного инфицирования медицинских работников : практ. руководство. — Москва : Изд-во РАМН, 2006. —140 с.
15. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Они-щенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). — Москва : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.
— 383 с.
16. Randall R. J. Hepatitis C virus infection and long-term survivors of childhood cancer: issues for the pediatric oncology nurse // J. Pediatr. Oncol. Nurs. — 2001. — Vol. 18, № 1. — P. 4-15.
17. Zhukovskaya E. V., Spichak I. I., Peshikova M. V. Biomonitoring of the donor's blood irradiation efficiency // Pediatric Blood Cancer. — 2009. — Vol. 53, № 1. — P. 862-863.
18. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей : практ. Руководство : пер. с англ. — Москва : Гэотар Медицина, 1999. — 864 с.
19. Minola E., Prati D. Age at infection affects tie long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C // Blood. — 2002. — № 99. — P. 4588-4591.
20. Lok A. S. F., McMahon B. J. AASLD Practice Guidelines Chronic Hepatitis B // Hepatology. — 2007. — Vol. 45, № 2. — P. 34-37.
21. Stallings-Smith S., Krull K. R., Brinkman T.M. et al. Long-term follow-up for incident cirrhosis among pediatric cancer survivors with hepatitis C virus infection // J. Clin.Virol. — 2015. — № 71. — P. 18-21.
22. Aricd M., Maggiore G., Silini E. et al. Hepatitis C virus infection in children treated for acute lymphoblastic leukemia // Blood. — 1994. — Vol. 84, № 9. — P. 2919-2922.
23. Castellino S., Lensing S., Riely C. et al. The epidemiology of chronic hepatitis C infection in survivors of childhood cancer: an update of the St Jude Children's Research Hospital hepatitis C seropositive cohort // Blood. — 2004. — Vol. 103, № 7. — P. 2460-2466.
24. Karnsakul W., Alford M. K., Schwarz K. B. Managing pediatric hepatitis C: current and emerging treatment options // Ther. Clin. Risk Manag. — 2009. — Vol. 5, № 3. — P. 651-660.
25. Asselah T., Marcellin P. New direct-acting antivirals' combination for the treatment of chronic hepatitis C // Liver Int. — 2011. — Suppl. 1. — P. 68-77.
26. Lee M. H., Yoo S. Y., Kim J. H. et al. Hypervascular hepatic nodules in childhood cancer survivors: clinical and imaging features // Clin. Imaging. — 2012. — Vol. 36, № 4. — P. 301-307. — URL: 10.1016/j.clinimag.2011.11.004.
27. Michielsen P., Ho E., Francque S. Does antiviral therapy reduce the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C? //
Minerva Gastroenterol. Dietol. — 2012. — № 58, № 1. — P. 65-79.
28. Tajiri H., Tanaka H., Brooks S., Takano T. Reduction of hepatocellular carcinoma in childhood after introduction of selective vaccination against hepatitis B virus for infants born to HBV carrier mothers // Cancer Causes Control. — 2011. — Vol. 22, № 3. — P. 523-527. — URL: 10.1007/ s10552-010-9721-4.
29. Mohammadi Bonehi S. S., Vahedi H., Saberifiroozi M. et al. An 18-year-old man with hepatitis B virus infection and hepatoblastoma // Middle East J. Dig. Dis. — 2012. — Vol. 4, № 3. -P. 173-176.
30. Шахгильдян И. В., МихайловМ. И., Хухло-вич П. А. и др. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита В [Электронный ресурс] // Лечащий врач: электронный журнал. — URL: http://www.medcentre.com.ua/ articles/Sovremennaya-epidemiologicheskaya-harakteristika-gepatita-16490.
31. Течение гепатитов В и С у гематологических больных — критерии оценки [Электронный ресурс] // MedUniver [Сайт]. - URL: http:// meduniver.com/Medical/gematologia/techenie_ gepatitov_b_i_c.html.
32. Течение гепатитов В и С у гематологических больных — критерии оценки [Электронный ресурс] // MedUniver [Сайт]. - URL: http:// meduniver.com/Medical/gematologia/techenie_ gepatitov_b_i_c.html.
