CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
DOI: 10.21045/1811-0185-2024-2-114-123 УДК: 614.2
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ НОВЫХ РИСКОВ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ
Е.В. Булычеваа В.В. Булычев ь
а ФГБУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Оренбург, Россия; ь ГБУЗ «Оренбургский областной клинический противотуберкулёзный диспансер», г. Оренбург, Россия.
а https://orcid.org/0000-0002-8215-8674; ь https://orcid.org/0000-0003-4694-0673.
И Автор для корреспонденции: Булычева Е.В.
АННОТАЦИЯ
В соответствии с поручением министра Здравоохранения Российской Федерации от 07.02.2023 № 19 в настоящее время перед специалистами стоит несколько важных задач: в период с 2015 г. к 2025 г. снизить заболеваемость туберкулезом, а также число смертей от туберкулеза на 75%. Для этого необходимо выявить все факторы риска, которые могут создавать трудности в достижении этих задач.
Цель исследования — дать характеристику эпидемиологическим аспектам формирования новых рисков заболеваемости и лечения туберкулеза среди населения.
Материалы и методы. Проведен анализ среди впервые выявленных пациентов больных туберкулёзом молекулярно-гене-тическим (п=1682) и бактериальным (п=1630) методами исследования в период с 2017 по 2020 г.г. по показателям лекарственной устойчивости.
Результаты. Установлено, что в период с 2015 по 2017 г.г. показатели лекарственной устойчивости у больных туберкулезом были практически на одном уровне. Ведущими антимикробными препаратами, пользовавшимися спросом среди населения были цефтриаксон, азитромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Максимальный прирост продаж в 2020 году относительно данных 2019 года до 150% определен среди препаратов производных хинолона моксифлоксацина, левофлоксацина, которые стали использоваться при лечении коронавирусной инфекции. В то же время эти препараты традиционно используются для лечения туберкулеза, но в 2020 году выявлена тревожная тенденция, которая заключалась в том, что у пациентов с туберкулезом на эти препараты выявлялась лекарственная устойчивость. Среди впервые выявленных больных туберкулезом с 2018 по 2020 год установлен прирост доли пациентов с первичной лекарственной устойчивостью к левофлоксацину, мок-сифлоксацину на 189-480%; тогда как к другим антибиотикам прирост составил в среднем до 60,8%.
Выводы. Полученные данные предполагают тревожный сценарий, в котором лекарственная устойчивость развивается в направлении очень вирулентных и высоко резистентных к антибактериальным препаратам генотипов.
Ключевые слова: туберкулез, лекарственная устойчивость, антибиотикорезистентность
Для цитирования: Булычева Е.В., Булычев В.В. Эпидемиологические аспекты формирования новых рисков заболеваемости и лечения туберкулеза среди населения. Менеджер здравоохранения. 2024; 3:114-123. DOI: 10.21045/1811-0185-2024-2-114-123
Введение
Согласно проведенной актуализации глобальных перечней ВОЗ по туберкулезу в 2021 г. Россия исключена из списка стран с высоким бременем туберкулеза, однако туберкулез, по-прежнему, является важной проблемой в здравоохранении [1-3]. Риск развития данной инфекции имеется у четверти населения [4]. Кроме того, согласно данным ВОЗ пандемия COVID-19 продолжает оказывать негативное влияние на бремя туберкулеза. В мире, по данным ВОЗ, количество умерших от туберкулёза выросло
© Булычева Е.В., Булычев В.В, 2024 г.
с 1,4 млн. в 2019 г. до 1,6 млн. в 2021 г. Количество заболевших увеличилось с 10,3 млн. в 2019 г. до 10,6 млн. в 2021 г. [1]. На фоне мировой статистики на территории Россйиской Федерации достигнут исторический минимум показателей заболеваемости и смертности. Российская Федерация занимает лидирующие позиции в мире по темпам снижения. Так, если убыль этих показателей в 2001-2011 г.г. составляла -14,5% по заболеваемости и -29,3% по смертности, то уже за период 2012-2022 гг. убыль по этим показателям составила, соответственно, -54,3% и -68,5%. В настоящее время главной
Мападег №3
2с1гт\/оосЬгвпвп'1в 2024
проблемой для фтизиатрических служб Российской Федерации является снижение множественной лекарственной устойчивости, распространённость которой в 2022 году составляла 15,1 на 100 тыс. населения, поскольку при лечении туберкулеза используются антимикробные препараты1. Эта проблема является традиционной при лечении пациентов с туберкулезом [5]. Известно, что причиной данной резистентности может являться неконтролируемое и избыточное использование антибактериальных препаратов. В последнее время, в связи с пандемией COVID-19, население активно использовало для его лечения различные лекарственные препараты, в том числе антибактериальные, которые могут формировать антибиотикорезистентность и тем самым определять трудности в лечении других инфекций, вызываемых бактериями, в том числе и M.tuberculosis. В этой связи важным является понимание новых потенциальных рисков, которые могли бы повлиять на повышения риска заболеваемости туберкулёзом среди населения [6].
Цель исследования: дать характеристику эпидемиологическим аспектам формирования новых рисков заболеваемости и лечения туберкулеза среди населения.
Материалы и методы
Исследование проведено на базе ГБУЗ «Оренбургский областной клинический противотуберкулёзный диспансер» среди впервые выявленных пациентов больных туберкулёзом молекулярно-генетическими методами исследования (n=1682) и бактериальными методами исследования (n=1630) в период с 2017 по 2020 г.г.
Молекулярно-генетические исследования по определению первичной резистентности к антимикробным препаратам M.tuberculosis проведены с помощью полимеразно-цепной реакции в режиме real-time с использованием наборов АМПЛИТУБ-МЛУ-РВ и АМПЛИТУБ-FQ-PB фирмы «Синтол» (Россиия). В рамках используемого метода в случае наличия мутаций в геноме микобактерии туберкулёза, определяющих резистентность к антимикробным препаратам, выявлялись нарастание флуоресценции по двум зондам: флуорофору и флу-орофору 5'-флуоресцентно-меченого аллель-специфичного праймера. В ходе используемого метода
полимеразно-цепной реакции были выявлены точки мутации и удельный вес устойчивого генетического полиморфизма в гене гроВ, в генах katG и ¡пЬА и в гене дугА, который определял устойчивость к таким антимикробным препаратам, как рифам-пицин, изониазид и фторхинолоны, соответственно.
Для определения резистентности M.tubeгculosis бактериальным методом использовалось два метода: модифицированный метод пропорций на жидкой питательной среде в системе с автоматизированным учётом роста микроорганизмов и методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена. На плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена проводили определение лекарственной чувствительности ми-кобактерии туберкулезного комплекса методом абсолютных концентраций к противотуберкулезным препаратам первого ряда (стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол,) и к противотуберкулезным препаратам второго ряда (канамицин, капреомицин, циклосерин, офлоксацин, этионамид, аминосалициловая кислота, амикацин). На жидких питательных средах проводили определение лекарственной чувствительности к противотуберкулезным препаратам первого ряда (изониазид, ри-фампицин, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид) и к противотуберкулезным препаратам второго ряда (амика-цин, канамицин, офлоксацин, левоф-локсацин, моксифлоксацин, этионамид, протио-намид, капреомицин, аминосалициловая кислота, линезолид)2.
На 21-й день после посева культуры на среды, содержащих антибиотик и без него (контрольная среда) проводился сравнительный анализ количества выросших колоний M.tubeгculosis. В случае, если их количество не превышало 20 на питательной среде с антибактериальным препаратом, а также наблюдался её активный рост на контрольной среде, то исследуемая культура считалась чувствительной к данному антимикробному препарату. При наличии 20 и более колоний в пробирке с препаратом и обильном росте в контрольной пробирке, культура расценивалась как устойчивая [7-8].
Сравнительный анализ данных резистентности пациентов, страдающих туберкулёзом, проведен за 2018-2020 г.г. с использованием пакета прикладных программ «MicrosoftOffice 2013»,
С
#хс
1 Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.12.2023 № 682н «Об утверждении стандарта медицинской помощи взрослым при туберкулезе (диагностика и лечение)».
2 Приказ МЗ РФ № 951 от 29 декабря 2014 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания».
13.0». Сравнение количественных показателей независимых выборок проводилось с использованием 1-критерия Стьюдента. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.
Результаты
Анализ данных результатов генетической идентификации мутаций, ассоциированных с устойчивостью микобактерий туберкулеза к лекарственным препаратам 1-го ряда показал, что в динамике трех лет наблюдения чувствительность к изониази-ду и рифампицину снижалась на 8,9% (рис. 1).
За аналогичный период наблюдения на 27,8% чаще стали встречаться мутации, определяющие резистентность к изониазиду, но сохраняющие чувствительность к рифампицину. При этом наблюдалось незначительное увеличение числа выявляемых мутаций у M.tubeгculosis всего лишь на 1,1%, которые определяли устойчивость культуры к рифампи-цину, но сохраняющие чувствительность к изониа-зиду. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к изониазиду и рифампицину, характеризующие так называемую множественную лекарственную
устойчивость, с 2015 года к 2017 году также незначительно увеличились на 4,3%.
Результаты анализа удельного веса мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью мико-бактерий туберкулеза к фторхинолонам также выявляют динамику роста изучаемых показателей (рис. 2). Так, удельный вес мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью к фторхиноло-нам за исследуемые года имел тенденцию к увеличению с 23,1% в 2015 году до 26,5% в 2017 году. При этом, также отмечалась тенденция увеличения процента мутаций микобактерий туберкулезного комплекса у обследуемых, связанных с широкой лекарственной устойчивостью, определяемая устойчивостью к фторхинолонам, рифампицину и изониазиду с 24,9% в 2015 году до 26,5% в 2017 году.
В структуре типов мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью на протяжении трех лет наблюдений первое место занимали мутации, связанные с устойчивостью к изониазиду и рифампицину (58,3%-64,3%); на втором месте была мутация, связанная с устойчивостью к изониазиду при одновременной чувствительности к рифампицину
100% 90% 80% Н 70% 60% 50% 40% Н 30% 20% 10% 0%
48,2%
0,0% 14,0%
37,8%
50,2%
0,5% 15,1%
34,2%
50,3%
30,7%
2015г
2016г
2017г
□ Устойчивы к изониазиду и рифампицину, множественная лекарственная устойчивость / Resistant to isoniazid and rifampicin, multiple drug resistance
■ Чувствительны к изониазиду и устойчивы к рифампицину / Sensitive to isoniazid and resistant to rifampicin
H Устойчивы к изониазиду и чувствительны к рифампицину / Resistant to isoniazid and sensitive to rifampicin
□ Чувствительны к изониазиду и рифампицину / Sensitive to isoniazid and rifampicin
Рис. 1. Распределение видов мутаций микобактерий туберкулеза в зависимости от типа лекарственной устойчивости к рифампицину и изониазиду
Рис. 2. Распределение видов мутаций микобактерий туберкулеза в зависимости от типа лекарственной устойчивости к препаратам I и II ряда
(19,4-20,8%). На третьем месте в структуре были мутации, детерминирующие устойчивость к фтор-хинолонам (7,8-9,8%) и устойчивость к фторхи-нолонам, изониазиду и рифампицину (7,5-9,9%) (таблица 1).
Структура типов мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза у вновь выявленных больных была такой же, как и общая структура (таблица 1). На 1-м месте были мутации микобактерий туберкулеза, ассоциированные с устойчивостью к изониазиду и рифампицину (59,8% в 2015 г.; 60,6% в 2016 г. и 58,7% в 2017 г.). Второе место занимала мутация микобактерий туберкулеза, детерминирующая устойчивость только к изониазиду (28,1% в 2015 г., 26,9% в 2016 г. и 23,5% в 2017 г.). Третье место занимали мутации, связанные с устойчивостью к фторхинолонам (5,8-8,9%) и мутации, ассоциированные с устойчивостью к фторхинолонам, изониазиду и рифампицину (5,8-8,9%). Помимо этого, отмечено, что к 2017 году уменьшилось число вновь выявленных больных с чувствительностью к препаратам первого ряда с 38,5% в 2015 г. до 35,6% в 2017 г.
Анализ генетических мутаций свидетельствует о том, что большинство из них было выявлено в 531 кодоне с заменой аминокислоты Ser на Leu (92%). Определены мутации в 526 кодоне с заменой аминокислоты His на Asn (2,5%), с заменой His на Leu (0,4%) и His на Tyr (0,4%). В 516 кодоне установлена замена аминокислот Asp на Val (2,7%) и замена
Asp на Tyr (0,2%). В гене katG, отвечающем за образование устойчивости к изониазиду, мутации в 100% случаев были обусловлены заменой Ser на Thr! в 315 кодоне. Выявлены мутации в гене InhA в 15 кодоне с заменой С на Т (29,5%), а в кодоне этого же гена замена Т на А/С (0,4%). Изолированная мутация была определена в 42,8% случаях в гене katG 315 (Ser-Thr1) в сочетании с InhA 15 C-T в 27,4% случаях, а также в 0,4% случаях регистрировалась InhA 8Т-А/С. Изолированная мутация InhA 15 C-T, отвечающего за устойчивость к изониазиду определялась в 2,1% случаях. В гене gyrA было обнаружено 59 мутаций, отвечающих за устойчивость к препаратам группы фторхинолоны. Наибольшее число мутаций при этом выявлено в 94 кодоне с заменой Asp на Gly (42,4%). В этом же кодоне определялись мутации, обусловленные заменой Asp на Ala (11,9%) и Asp на Tyr (6,8%). Определены мутации и в 90 кодоне с заменой Ala на Val (32,2%) и в 91 кодоне с заменой Ser на Pro (6,8%).
К 2020 году с 2018 года увеличилась доля больных туберкулёзом с первичной устойчивостью к антимикробным препаратам на 6%; при этом прирост полирезистентной культуры увеличился на 23,6%. Отмечено, что первичная широкая лекарственная устойчивость, характеризующаяся резистентностью микобактерий туберкулеза к изониазиду, рифампицину, фторхинолонам и одному их антибиотиков инъекционного введения, также увеличилась на 71% (таблица 2). При этом обращает на себя внимание
Таблица 1
Структура типов мутации микобактерий туберкулеза, детерминирующих различные виды лекарственной устойчивости к препаратам, используемым при лечении туберкулеза (%)
Вид мутации / Type of mutation Период наблюдения (год) / Observation period (year)
2015 2016 2017
Устойчивы к изониазиду и чувствительны к рифампицину / А 20,1 19,4 20,8
Resistant to isoniazid and sensitive to rifampicin Б 28,1 26,9 23,5
Чувствительны к изониазиду и устойчивы к рифампицину / А 0,5 0,7 1,2
Sensitive to isoniazid and resistant to rifampicin Б 0,5 0,3 0,6
Устойчивы в изониазиду и рифампицину / А 63,6 64,3 58,3
Resistant to isoniazid and rifampicin Б 59,8 60,6 58,7
Устойчивы к фторхинолонам / А 8,3 7,8 9,8
Resistant to fluoroquinolones Б 5,8 6,1 8,9
Устойчивы к фторхинолонам, изониазиду, рифампицину / А 7,5 7,8 9,9
Resistant to fluoroquinolones, isoniazid, rifampicin Б 5,8 6,1 8,9
Примечание: А - все пациенты; Б - впервые выявленные пациенты Note: A - all patients; B - newly identified patients
максимальный прирост доли больных туберкулёзом с первичной устойчивостью к антибиотикам - лидерам продаж в период пандемии, таким как моксиф-локсацин (+480%), левофлоксацин (+289%); тогда как
прирост доли больных туберкулёзом с первичной лекарственной устойчивостью к другим противотуберкулёзным препаратам таким как изониазид и рифампицин составил лишь 41,6-49,0%.
Таблица 2
Сравнительная характеристика выявленной доли больных туберкулёзом с первичной лекарственной устойчивостью к используемым антимикробным препаратам за 2018-2020 г.г.
Показатели первичной резистентности / Годы наблюдения / Years of observation Прирост относительно 2018 г. / Growth
Indicators of primary resistance 2018 2019 2020 relative to 2018
Первичная устойчивость / Primary stability 66,2 74,5 70,7 +6,0
% монорезистентной культуры / % of monoresistant culture 13,7 8,9 5,8 -58,0
% полирезистентной культуры / % of polyresistant culture 52,5 65,6 64,9 +23,6
Первичная множественная лекарственная устойчивость / Primary multidrug resistance 38,5 54,6 53,4 +37,6
Первичная широкая лекарственная устойчивость / Primary broad drug resistance 5,6 3,8 9,6 +71,0
Резистентность к стрептомицину / Streptomycin resistance 58,7 66,6 67,1 +14,3
Резистентность к изониазиду / Resistance to isoniazid 55,0 67,0 82,2 +49,0
Резистентность к рифампицину / Resistance to rifampicin 39,4 54,9 55,8 +41,6
Резистентность к амикацину / Resistance to amikacin 6,3 2,9 8,7 +38,0
Резистентность к офлоксацину / Resistance to ofloxacin 11,5 12,7 38,8 +237,0
Резистентность к левофлоксацину / Resistance to levofloxacin 6,9 8,9 26,9 +289,0
Резистентность к моксифлоксацину / Resistance to moxifloxacin 0,6 2,7 3,5 +480,0
—.7 7,
Обсуждение
Как отмечается в научных публикациях и официальной статистике здравоохранения, в последнее десятилетие наблюдается относительно благоприятная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости населения туберкулёзом, что подтверждается стабилизацией показателей заболеваемости по данной нозологии. Однако, Россия, в том числе и Оренбургская область, по-прежнему имеет «высокое бремя туберкулеза» [9]. Снижение заболеваемости туберкулезом среди населения является важной задачей здравоохранения, однако ряд объективных причин на фоне повышения качества медицинского обслуживания во фтизиатрической службе не позволяют в настоящее время решить эту задачу. Фтизиатры связывают это со стабильно существующим большим резервуаром туберкулезной инфекции, возбудители которой обладают резистентностью к применяемым при лечении данной нозологии антибактериальным препаратам, что ограничивает эффективность лечения [10]. В этом аспекте создаются определенные риски в эпидемиологическом плане по наличию стабильного количества невылеченных инфицированных туберкулезом пациентов, являющихся источником заболевания для здорового населения [11]. Известно, что резистентность организма человека к антибактериальным препаратам может формироваться в результате их нерационального использования без назначения врача. Установлено, что за последние годы, начиная с 2018 года, резко возросли объемы продаж антимикробных препаратов населению через аптечные учреждения [12-13]. Если в 2019 году лидерами спроса у населения являлись антимикробные препараты группы J01D-Бета-лактамные антимикробные препараты (35,1%); J01F-Макролиды, линкосамиды и стрептомицины (23,5%) и Л01-М - противомикробные препараты производные хинолона (18,6%); то уже в 2020 году на втором месте были препараты группы Л01-М -противомикробные препараты производные хино-лона (35,2%); а на третьем месте J01F-Макролиды, линкосамиды и стрептомицины (18,9%). Изменение структуры продаж антимикробных препаратов, вероятно, объясняется существенным приростом в 2020 году спроса у населения на антимикробные препараты производных хинолона, таких как мок-сифлоксацин и левофлоксацин, который составил 150,7% и 65,8% по сравнению с 2019 годом. Данный факт очень важен с тех позиций, что данные противомикробные препараты используются при
лечении туберкулеза, а неправильное их использование населением может создавать риски развития резистентности микобактерий туберкулеза к данным антибиотикам, которые были рекомендованы для лечения коронавирусной инфекции в 2020 году [14]. Полученные данные о резком росте формирования первичной устойчивости у больных туберкулёзом с 2018 года к 2020 году существенно ограничивают возможности лечения данной нозологической формы препаратами производными фторхинолонов. Уже в ранних исследованиях до пандемии, когда не наблюдался резкий прирост спроса на эти препараты, при лечении других но-зологий фторхинолонов признан риск формирования резистентности M. tuberculosis к данным препаратам [15-16]. В этой связи при ограниченном выборе противотуберкулезных препаратов лечение туберкулеза и сохранение клинической эффективности становится затруднительным при росте лекарственной устойчивости M. tuberculosis [17-18].
О риске формирования первичной резистентности M. tuberculosis в фторхинолонам за счёт неоправданно высокого и бесконтрольного использования населением данных антимикробных препаратов в период пандемии свидетельствует и тот факт, что сам по себе возбудитель туберкулеза характеризуется низким уровнем мутаций [19], с предполагаемой эволюционной скоростью 0,4-0,5 однонуклеотидных полиморфизмов и расхождение редко превышает пять полиморфизмов в 3 года [20-21]. Но, несмотря на этот низкий уровень мутаций, число случаев первичной лекарственной устойчивости, особенно множественной лекарственной устойчивости и широкой лекарственной устойчивости, обусловленной приобретением мутаций, неуклонно растет во всем мире. Помимо врожденных механизмов лекарственной устойчивости [22], хромосомные мутации являются основным механизмом приобретения лекарственной устойчивости у M. tuberculosis [23-24]. Скорость эволюции лекарственной устойчивости к основным препаратам первой и второй линии колеблется от 106 до 1010 мутаций/бактериальная клетка/поколение [25]. До периода пандемии в научных публикациях сложившаяся ситуация объяснялась учеными влияниями на резистентность микобактерий туберкулеза вследствие их мутаций под действием концентрации антимикробных препаратов в объектах окружающей среды [25-26]. Однако, в настоящее время формируются новые риски развития резистентности возбудителя
С
#хс
туберкулеза к антимикробным препаратам из-за бесконтрольного их использования населением для лечения новой коронавирусной инфекции.
Проведенное нами исследование по оценке резистентности микобактерии туберкулеза было ограничено тем, что выборка данных формировалась на базе обследования пациентов, проживающих на территории Оренбургской области, что может определять некоторые особенности полученных данных, обусловленных региональным компонентом. Исследование проведено путем формирования сплошной выборки, тогда как учет других характеристик у пациентов, таких как пол, возраст, тип нозологии может отличать изучаемые показатели. Маркетинговый анализ потребности населения в антибактериальных препаратах был поведен на основании общероссийских данных, что может вероятно несколько отличаться от данных регионов. Ограничения исследования - это четкое ограничение возможностей применения выбранных методов исследования, характеристик объектов исследования, однозначности контекста, границ рассматриваемого предмета эксперимента. Главной задачей данной публикации являлось привлечение внимания к замеченной тенденции одновременного
роста продаж антимикробных препаратов населению в период пандемии и резкого роста выявляемых больных туберкулезом в этот же период, у которых выявляется резистентность к аналогичному ряду антимикробных препаратов, применяемым в лечении туберкулеза. Безусловно, однозначность вывода о прямой связи роста продаж антимикробных препаратов населению и случаев выявления резистентности к антимикробным препаратам M.tuberculosis не представляется возможным в данном исследовании, но является перспективным направлением для дальнейших исследований в выявлении новых факторов риска, влияющих на эпидемическую ситуацию заболеваемости населением туберкулёза в современных условиях.
Заключение
Обеспечение своевременной диагностики лекарственно устойчивого туберкулеза с помощью молекулярно-генетических исследований перед назначением лечения у всех пациентов с туберкулезом и при подозрении на него позволит повысить эффективность выбираемой тактики его лечения в условиях неконтролируемого использования населением антимикробных препаратов при лечении COVID-19.
1. Menzies N.A., Quaife M, Allwood B.W. et al. Lifetime burden of disease due to incident tuberculosis: a global reappraisal including post-tuberculosis sequelae // Lancet Glob Health, 2021. Vol. 12, № 9. P.1679-e1687. DOI: 10.1016/S2214-109X(21)00367-3
2. Аксенова В.А., Леви Д.Т., Александрова Н.В. и др. Современное состояние вопроса заболеваемости детей // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017. Т. 17. № 3. С. 145-151.
3. Шувалова Л.С., Шувалов С.Д., Булудова М.В. и др. Негативное влияние ХОБЛ на течение туберкулеза // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2020. № 5(10). С. 174.
4. Global tuberculosis report 2020. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/ glob-al-tuberculosis-report-2020
5. Алыменко М.А., Валиев Р.Ш., Валиев Н.Р. и др. Прогнозирование эффективности лечения больных туберкулезом легких с помощью нейронных сетей // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2023. № 4 (17). С. 14-18. DOI: 10.24412/2075-4094-2023-4-1-2
6. Багишева Н.В., Мордык А.В., Моисеева М.В. и др. Отдельные аспекты лечения пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью в сочетании и хронической обструктивной болезнью легких: в фокусе ингаляционные глюкокортикостероиды // Вестник современной клинической медицины. 2022. № 15(2). С. 7-14. DOI: 10.20969/VSKM.2022.15(2).7-14
7. Шур К.В., Беккер О.Б., Зайчикова М.В, Маслов Д.А. и др. Генетические аспекты лекарственной устойчивости и вирулентности Mycobacterium tuberculosis // Генетика. 2018. № 12(54). С. 1-13. DOI: 10.1134/S0016675818120147
8. Ejo M, Van Deun A, Nunn A. et al. Effectiveness of GenoType MTBDRsl in excluding TB drug resistance in a clinical trial // Int J Tuberc Lung Dis. 2021;25(10):839-845. DOI: 10.5588/ ijtld.21.0212
9. Цыбикова Э.Б. Заболеваемость туберкулезом в субъектах Российской Федерации в 2020 году // Социальные аспекты здоровья населения [сетевое издание] 2022. № 68(2). С. 10. Доступно по: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1364/30/lang,ru/ DOI: 10.21045/2071-5021-2022-68-2-10
10. Яблонский П.К., Старшинова А.А., Назаренко М.М. и др. Повышение эффективности лечения больных туберкулезом легких с применением новых схем терапии // Вестник современной клинической медицины. 2022. № 2. С. 67-75.
11. Синицы/н М.В., Калинина М.В., Белиловский Е.М., Галстян А.С., Решетников М.Н., Плоткин Д.В. Лечение туберкулеза в современных условиях // Терапевтический архив. 2020. № 8. С. 86-94.
12. Фармацевтический рынок России // DSM Group. 2020. 29 с. - URL: https://dsm.ru/upload/ iblock/c1d/c1dc1d1c95f3b43953e03d1a821b9c20.pdf (Дата обращения: 15.09.22).
13. Исследование: продажи антибиотиков в России в ноябре выросли более чем в 10 раз. ТАСС. 2020. Доступно по: https://www.advis.ru/php/print_news.php?id=573DFB3E-50CE-FF41-9657-747720A98A1E (Дата обращения: 15.09.22).
14. Нечаева Ю. Обзор продаж антибактериальных препаратов по итогам 9 месяцев 2020 года // Ремедиум. 2020. № 10. С. 18-21.
15. Donnellan S, Aljayyoussi G, Moyo E. et al. Intracellular pharmacodynamic modeling is predictive of the clinical activity of fluoroquinolones against tuberculosis // Antimicrob Agents Chemother, 2019. Vol. 64, № 1ю Р. e00989-19. DOI: 10.1128/AAC.00989-19.
16. Pillay S, Steingart K.R., Davies G.R., et al. Expert MTB/XDR for detection of pulmonary tuberculosis and resistance to isoniazid, fluoroquinolones, ethionamide, and amikacin // Cochrane Database Syst Rev. 2022. Vol. 5, № 5ю Р^014841. DOI: 10.1002/14651858.CD014841.pub2.
17. Nguyen Q.H., Contamin L, Nguyen T.V.A., Baculs A.L. Insights into the processes that drive the evolution of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Evol Appl. 2018. Vol. 11. № 9. Р. 14981511. DOI: 10.1111/eva.12654
18. Global tuberculosis report 2023. Geneva: World Health Organization; 2023. Licence: CC BY-NCSA 3.0 IGO https://www.who.int/publications/book-orders
19. Nelson K.N., Talarico S, Poonja S. et al. Mutation of Mycobacterium tuberculosis and implications for using whole-genome sequencing for investigating recent tuberculosis transmission // Front Public Health, 2022. № 9. Р. 790544. DOI: 10.3389/fpubh.2021.790544
20. Ley S.D., de VosM, VanRieA, Warren R.M. Deciphering within-host microevolution of mycobacterium tuberculosis through whole-genome sequencing: the phenotypic impact and way forward // Microbiol Mol Biol Rev, 2019. Vol. 83. № 2. Р. 00062-18. DOI: 10.1128/MMBR.00062-18
21. Hakamata M, Takihara H, Iwamoto T. et al. Higher genome mutation rates of beijing lineage of Mycobacterium tuberculosis during human infection // Sci Rep. 2020. Vol. 10, № 1. Р. 17997. DOI: 10.1038/s41598-020-75028-2
22. Goossens S.N., Sampson S.L., Van Rie A. Mechanisms of drug-induced tolerance in Mycobacterium tuberculosis // Clin Microbiol Rev. 2020. Vol. 34. № 1. Р. e00141-20. DOI: 10.1128/CMR.00141-20
23. Samuels A.N., Wang E.R., Harrison G.A., Valenta J.C., Stallings C.L. Understanding the contribution of metabolism to Mycobacterium tuberculosis drug tolerance // Front Cell Infect Microbiol, 2022. № 12. Р. 958555. DOI: 10.3389/fcimb.2022.958555
24. Eoh H, Liu R, Lim J, Lee J.J., Sell P. Central carbon metabolism remodeling as a mechanism to develop drug tolerance and drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Front Cell Infect Microbiol. 2022. № 12. Р. 958240. DOI: 10.3389/fcimb.2022.958240
25. Castro R.A.D., Borrell S, Gagneux S. The within-host evolution of antimicrobial resistance in Mycobacterium tuberculosis // FEMS Microbiol Rev. 2021. Vol. 45, № 4. Р. fuaa071. DOI: 10.1093/ femsre/fuaa071
26. Allue-Guardia A., Garcia J.I., Torrelles J.B. Evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains and their adaptation to the human lung environment // Front Microbiol, 2021. № 12. Р. 612675. DOI: 10.3389/fmicb.2021.612675
№ 3 Manager /Менеджер
2024 Zdravoochranania / здравоохранения
ORIGINAL PAPER
EPIDEMIOLOGICAL ASPECTS OF THE FORMATION OF NEW RISKS OF MORBIDITY AND TREATMENT OF TUBERCULOSIS AMONG THE POPULATION
E.V. Bulychevaa V.V. Bulychev b
a Orenburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Orenburg, Russia;
b State budgetary institution of health care «Orenburg Regional Clinical Tuberculosis Dispensary», Orenburg, Russia.
a https://orcid.org/0000-0002-8215-8674; b https://orcid.org/0000-0003-4694-0673.
H Corresponding author: Bulycheva E.V.
ABSTRACT
In accordance with the instruction of the Minister of Health of the Russian Federation No. 19 dated 02/07/2023, specialists currently face several important tasks: from 2015 to 2025, to reduce the incidence of tuberculosis, as well as the number of deaths from tuberculosis by 75%. To do this, it is necessary to identify all the risk factors that may create difficulties in achieving these goals.
Purpose of the study is to characterize the epidemiological aspects of the formation of new risks of morbidity and treatment of tuberculosis among the population.
Materials and methods. An analysis was carried out among newly identified patients with tuberculosis by molecular genetic (n=1682) and bacterial (n=1630) research methods in the period from 2017 to 2020 according to drug resistance indicators. Results. It was found that in the period from 2015 to 2017, the indicators of drug resistance in tuberculosis patients were almost at the same level. The leading antimicrobial drugs in demand among the population were ceftriaxone, azithromycin, levofloxacin, moxifloxacin. The maximum increase in sales in 2020 relative to 2019 data to 150% was determined among quinolone derivatives of moxifloxacin and levofloxacin, which began to be used in the treatment of coronavirus infection. At the same time, these drugs are traditionally used to treat tuberculosis, but in 2020, an alarming trend was revealed, which was that drug resistance was detected in patients with tuberculosis to these drugs. Among newly diagnosed tuberculosis patients, from 2018 to 2020, an increase in the proportion of patients with primary drug resistance to levofloxacin and moxifloxacin was established by 189-480%; whereas for other antibiotics, the increase averaged up to 60.8%. Findings. The findings suggest an alarming scenario in which drug resistance develops towards highly virulent and highly resistant to antibacterial drugs genotypes.
Keywords: tuberculosis, drug resistance, antibiotic resistance.
For citation: Bulycheva E.V, Bulychev E.V. Epidemiological aspects of the formation of new risks of morbidity and treatment of tuberculosis among the population. Manager Zdravookhranenia. 2024; 3:114-123. DOI: 10.21045/1811-0185-2024-2-114-123
REFERENCES
1. Menzies N.A., Quaife M, Allwood B.W. et al. Lifetime burden of disease due to incident tuberculosis: a global reappraisal including post-tuberculosis sequelae // Lancet Glob Health, 2021. Vol. 12, № 9. P.1679-e1687. DOI: 10.1016/S2214-109X(21)00367-3
2. Aksenova V.A., Levi D.T., Alexandrova N.V. et al. The current state of the issue of child morbidity // Biopreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie. 2017. Vol. 17. № 3. P. 145-151.
3. Shuvalova L.S., Shuvalov S.D., Buludova M. V. et al. The negative impact of COPD on the course of tuberculosis // Byulleten' meditsinskikh internet-konferentsiy. 2020. № 5(10). P. 174.
4. Global tuberculosis report 2020. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/glob-al-tuberculosis-report-2020
5. Alymenko M.A., Valiev R.S., Valiev N.R. et al. Predicting the effectiveness of treatment of patients with pulmonary tuberculosis using neural networks // Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie. 2023. № 4 (17). P. 14-18. DOI: 10.24412/2075-4094-2023-4-1-2
6. Bagisheva N. V, Mordyk A. V, Moiseeva M. V. et al. Selected aspects of the treatment of patients with newly diagnosed multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in combination with chronic obstructive pulmonary disease: the focus is on inhaled glucocorticosteroids // Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2022. № 15(2). P. 7-14. DOI: 10.20969/VSKM.2022.15(2).7-14
7. Shur K.V., Becker O.B., Zaichikova M.V., Maslov D.A. et al. Genetic aspects of drug resistance and virulence Mycobacterium tuberculosis // Genetika. 2018. № 12(54). P. 1-13. DOI: 10.1134/S0016675818120147
8. Ejo M, Van Deun A, Nunn A. et al. Effectiveness of GenoType MTBDRsl in excluding TB drug resistance in a clinical trial // Int J Tuberc Lung Dis. 2021;25(10):839-845. DOI: 10.5588/ijtld.21.0212
9. Tsybikova E.B. Tuberculosis incidence in the subjects of the Russian Federation in 2020 // Sotsial'nye aspekty zdorov'ya naseleniya [setevoe izdanie]. 2022. № 68(2). P. 10. Accessed: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1364/30/ lang,ru/ DOI: 10.21045/2071-5021-2022-68-2-10
10. Yablonsky P.K., Starshinova A.A., Nazarenko M.M., etc. Improving the effectiveness of treatment of patients with pulmonary tuberculosis with the use of new therapy regimens // Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2022. № 2. P. 67-75.
11. Sinitsyn M. V, Kalinina M. V, Belilovsky EM, Galstyan A.S., Reshetnikov M.N, Plotkin D. V. Tuberculosis treatment in modern conditions // Terapevticheskiy arkhiv. 2020. № 8. P. 86-94.
12. Pharmaceutical market of Russia // DSM Group. 2020. 29 c. - Accessed: https://dsm.ru/upload/iblock/c1d/c1dc 1d1c95f3b43953e03d1a821b9c20.pdf
13. Research: sales of antibiotics in Russia increased more than 10 times in November. TASS. 2020. Accessed: https:// www.advis.ru/php/print_news.php?id=573DFB3E-50CE-FF41-9657-747720A98A1E (Accessed: 15.09.22).
14. Nechaeva Yu. Review of sales of antibacterial drugs for the first 9 months of 2020 // Remedium. 2020. № 10. C. 18-21.
15. Donnellan S, Aljayyoussi G, Moyo E. et al. Intracellular pharmacodynamic modeling is predictive of the clinical activity of fluoroquinolones against tuberculosis // Antimicrob Agents Chemother, 2019. Vol. 64, № 1io P. e00989-19. DOI: 10.1128/AAC.00989-19.
16. Pillay S, Steingart K.R., Davies G.R. et al. Expert MTB/XDR for detection of pulmonary tuberculosis and resistance to isoniazid, fluoroquinolones, ethionamide, and amikacin // Cochrane Database Syst Rev. 2022. Vol.5, № 5o P.CD014841. DOI: 10.1002/14651858.CD014841.pub2.
17. Nguyen Q.H, Contamin L, Nguyen T.V.A., Baculs A.L. Insights into the processes that drive the evolution of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Evol Appl. 2018. Vol. 11. № 9. P. 1498-1511. doi:10.1111/eva.12654
18. Global tuberculosis report 2023. Geneva: World Health Organization; 2023. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO https://www.who.int/publications/book-orders.
19. Nelson K.N., Talarico S, Poonja S. et al. Mutation of Mycobacterium tuberculosis and implications for using whole-genome sequencing for investigating recent tuberculosis transmission // Front Public Health, 2022. № 9. P. 790544. DOI: 10.3389/fpubh.2021.790544
20. Ley S.D., de Vos M, Van Rie A, Warren R.M. Deciphering within-host microevolution of mycobacterium tuberculosis through whole-genome sequencing: the phenotypic impact and way forward // Microbiol Mol Biol Rev, 2019. Vol.83. № 2. P. 00062-18. DOI: 10.1128/MMBR.00062-18
21. Hakamata M., Takihara H, Iwamoto T. et al. Higher genome mutation rates of beijing lineage of Mycobacterium tuberculosis during human infection // Sci Rep. 2020. Vol.10, № 1. P. 17997. DOI: 10.1038/s41598-020-75028-2
22. Goossens S.N., Sampson S.L., Van Rie A. Mechanisms of drug-induced tolerance in Mycobacterium tuberculosis // Clin Microbiol Rev. 2020. Vol. 34. № 1. P. e00141-20. DOI: 10.1128/CMR.00141-20
23. Samuels A.N., Wang E.R., Harrison G.A., Valenta J.C., Stallings C.L. Understanding the contribution of metabolism to Mycobacterium tuberculosis drug tolerance // Front Cell Infect Microbiol, 2022. № 12. P. 958555. DOI: 10.3389/ fcimb.2022.958555
24. Eoh H, Liu R, Lim J., Lee J.J., Sell P. Central carbon metabolism remodeling as a mechanism to develop drug tolerance and drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Front Cell Infect Microbiol. 2022. № 12. P. 958240. DOI: 10.3389/fcimb.2022.958240
25. Castro R.A.D., Borrell S, Gagneux S. The within-host evolution of antimicrobial resistance in Mycobacterium tuberculosis // FEMS Microbiol Rev. 2021. Vol. 45, № 4. P. fuaa071. doi: 10.1093/femsre/fuaa071
26. Allue-Guardia A, Garcia J.I., Torrelles J.B. Evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains and their adaptation to the human lung environment // Front Microbiol, 2021. № 12. P. 612675. DOI: 10.3389/fmicb.2021.612675
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS
Булычева Екатерина Владимировна - канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры сестринского дела ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Оренбург, Россия. Ekaterina V. Bulycheva - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Nursing, Orenburg State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Orenburg, Russia. E-mail: e.v.bulycheva@orgma.ru
Булычев Вячеслав Владимирович - врач-бактериолог центральной бактериологической лаборатории Оренбургского областного клинического противотуберкулезного диспансера, г. Оренбург, Россия.
Vyacheslav V. Bulychev - Bacteriologist of the Central Bacteriological Laboratory of the Orenburg Regional Clinical Tuberculosis Dispensary, Orenburg, Россия. E-mail: vbolychev@yandex.ru
#xc
