CC BY
97
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом в практике врача-пульмонолога
О.Н. Бродская
К.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) — мультисис-темное заболевание, характеризующееся развитием хронического риносинусита, бронхиальной астмы (БА), выраженной эозинофи-лии, васкулита с поражением сосудов среднего и мелкого калибра. В 1951 г. J. Churg и L. Strauss впервые описали диссеминирован-ный некротизирующий васкулит с экстравазальными гранулемами, наблюдающийся исключительно у пациентов с БА и тканевой эозинофилией. Так как J. Churg и L. Strauss в основном использовали аутопсийные данные, они описали крайне тяжелую форму заболевания. В течение многих лет это заболевание называлось синдромом Черджа—Стросс, в 2012 г. номенклатура васкулитов была пересмотрена на Chapel Hill Conference и рекомендован к использованию термин ЭГП. Кроме того, на момент описания синдрома отсутствовала терапия системными глюкокорти-костероидами, таким образом, заболевание представлялось жизне-угрожающим и неизлечимым [1].
Эозинофильный гранулема-тоз с полиангиитом — самый редкий из ANCA-ассоциированных
(ANCA — антитела к цитоплазме нейтрофилов) васкулитов [2]. Заболеваемость составляет 2,3 случая на 1 млн. населения, распространенность — 23 случая на 1 млн. населения. Болеют с равной частотой люди обоих полов, любого возраста, но чаще системные проявления заболевания развертываются в возрасте 40—50 лет [3].
Хотя эозинофильный гранулематоз с полиангиитом относится к ANCA-ассоциированным васкули-там, непосредственно ANCA обнаруживаются лишь у 40-60% пациентов.
Вероятно, существует генетическая предрасположенность к развитию ЭГП. Болезнь чаще встречается у носителей HLA-DRB1*07 и HLA-DRB4. Известны также некоторые варианты полиморфизма в генах, кодирующих интерлей-кин-10 (ИЛ-10), которые ассоциированы с развитием ЭГП [1]. Имеются свидетельства развития ЭГП на фоне применения некоторых антиастматических препаратов, прежде всего антагонистов рецепторов лейкотриенов (АРЛ), но также ингаляционных глюкокортикостерои-
дов и омализумаба. Хотя большинство исследователей считают, что эти факты не свидетельствуют о причинно-следственной связи между АРЛ и ЭГП, а объясняются манифестацией ЭГП на фоне снижения дозы системных глюкокор-тикостероидов (СГКС) [4—6].
Несмотря на то что, согласно классификациям, ЭГП рассматривают как ANCA-ассоциированный васкулит, непосредственно ANCA обнаруживаются лишь у 40—60% пациентов с ЭГП. В большинстве случаев ANCA при ЭГП имеют антимиелопероксидазную специфичность и перинуклеарный тип свечения [1, 7, 8]. Фенотипы заболевания, ассоциированные с ANCA, характеризуются более выраженными проявлениями васку-лита, поражением почек, мононевритами и пурпурой. Фенотипы, при которых ANCA не определяется, имеют эозинофильно-гранулема-тозную природу и характеризуются большим вовлечением респираторной системы и сердца.
Патоморфология ЭГП
Патоморфологическая картина ЭГП зависит от стадии болезни. На ранних стадиях наблюдается
эозинофильная инфильтрация органов и тканей. В стадию развития васкулита отмечается гранулема-тозное недеструктивное поражение стенок средних и преимущественно мелких артерий и вен. Гранулемы в сосудах содержат гигантские клетки, гистиоциты и эозинофи-лы. В постваскулитную фазу могут быть организующиеся тромбы, разрушение эластической оболочки сосудов, нередко в отсутствие инфильтрации эозинофилами.
^ Тяжелая, требующая назначения повторных курсов системных стероидов эозинофильная бронхиальная астма является показанием к проведению компьютерной томографии органов грудной клетки.
Чаще всего наблюдается поражение легких и кожи, реже в процесс вовлекаются сердце, желудочно-кишечный тракт, почки, центральная нервная система, потенциально возможно поражение любых органов и тканей. Морфологически изменения в легких могут проявляться эозинофильным бронхитом, эозинофильной пневмонией, экст-раваскулярными и сосудистыми гранулемами, редко наблюдаются диффузные легочные альвеолярные геморрагии [1, 9].
Клиническая картина
Клинически, как и морфологически ЭГП характеризуется стадийностью. Продромальная стадия заболевания длится месяцы и годы. Бронхиальная астма в эту стадию наблюдается у большинства пациентов (96—100%). Симптомы поражения верхних дыхательных путей
(ринит, полипы, синусит) регистрируются также у большинства пациентов (47-93%) [1].
Системность впервые проявляется на эозинофильной стадии заболевания, которая сопровождается эозинофилией периферической крови (более 1500 клеток/мкл или более 10% от всех лейкоцитов в крови). Обычно при ЭГП концентрация эозинофилов колеблется в пределах 5000-9000 клеток/мкл. В эту стадию развивается эозинофильная инфильтрация органов: чаще легких, иногда сердца, реже желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие периферических инфильтратов, мигрирующих инфильтратов, очаговых образований, участков "матового стекла", бронхоэктазов, плеврального выпота, увеличение внутригрудных лимфатических узлов.
Следует отметить, что эози-нофильную фазу не всегда легко дифференцировать от тяжелого течения БА с эозинофилией крови. Рентгенограмма грудной клетки способна выявить изменения лишь в 64% случаев, поэтому тяжелая, требующая назначения повторных курсов СГКС эозинофильная БА является показанием к проведению компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки [10].
В сердце возможно поражение всех трех оболочек, но чаще миокарда. Клинически это проявляется аритмиями и иногда сердечной недостаточностью. Возможно развитие инфаркта миокарда вследствие воспалительной обструкции коронарных артерий.
В фазу васкулита обычно присутствуют такие общие симптомы, как лихорадка, слабость, похудание.
По данным ряда авторов, в эту фазу возможно некоторое улучшение течения БА. Основным симптомом стадии является развитие множественных мононевритов или сенсо-моторной периферической невропатии. Обычно страдают функции стоп и ладоней, диагноз может быть подтвержден электромиографией или биопсией нерва. В 25% случаев имеется поражение центральной нервной системы, могут быть ишемические и геморрагические инсульты.
В 25% случаев наблюдается поражение почек, чаще по типу гло-мерулонефрита, реже тубулоинтер-стициального нефрита. Для вас-кулитной стадии ЭГП характерны поражения кожи по типу пурпуры, но возможны и другие виды сыпей: многоформная эритема, папулы, пустулы, сетчатое ливедо и т.д. [1, 11].
На фоне комбинированной терапии системными стероидами и иммунодепрессантами, несмотря на достижение ремиссии васкулита, у многих больных эозинофиль-ным гранулематозом с полиангии-том сохраняются симптомы тяжелой бронхиальной астмы.
Характеристике БА на фоне ЭГП посвящены специальные исследования. Так, в одном из исследований показано, что БА предшествовала развитию системных симптомов на 11,81 ± 18,18 года, за 3-6 мес до развернутой стадии наблюдалось утяжеление симптомов [10]. Эозинофилия периферической крови регистрировалась за 1,4 ± 8,4 года до диагностики ЭГП. Примерно у 25% имелись респира-
торные аллергены, из сопутствующих ЛОР-заболеваний преобладал неаллергический персистирующий ринит. Важно отметить, что даже на фоне терапии сочетанием СГКС и иммунодепрессантов и достижения ремиссии васкулита симптомы тяжелой БА сохраняются у многих пациентов (80%), у трети пациентов формируется фиксированная необратимая обструкция. Рецидивы ЭГП, напротив, могут происходить на фоне достижения полного контроля БА.
Диагностика
Несмотря на наличие Европейских рекомендаций по ведению ANCA-ассоциированных васкули-тов, четких рекомендаций по необходимым обследованиям и критериям диагноза нет. Единственная однозначная рекомендация в области диагностики касается необходимости проведения биопсии для диагностики ANCA-ас-социированных васкулитов [12].
Для дифференциальной диагностики с другими эозинофилиями рекомендуется проводить следующие исследования: антитела к токсокарам, анализ на вирус иммунодефицита человека, иммуноглобулин Е (IgE) и IgG к Aspergillus, выделение Aspergillus spp. из мокроты и жидкости бронхоальвеоляр-ного лаважа, КТ грудной клетки, клинический анализ крови и исследование уровня В12 и триптазы (два последних — для исключения гематологической природы эози-нофилии) [13].
Единых всемирных критериев ЭГП не существует. В табл. 1 представлены различные диагностические критерии в хронологическом
Таблица 1. Критерии диагностики ЭГП [1]
J. Churg, L. Strauss, 1951 Гистологический материал получен при аутопсии J.G. ЬимИнт et 8!., 1984 Клинические данные с патогистологическим исследованием или без него American College of Rheumatology, 1990 Клинические данные с патогистологическим исследованием или без него Диагноз возможен при наличии 4 из 6 критериев
БА в анамнезе Тканевая эозинофилия Системный васкулит Экстравазальные гранулемы Фибриноидный некроз соединительной ткани БА Эозинофилия крови >1,5 х 109/л Наличие васкулита с вовлечением как минимум двух органов БА Эозинофилия >10% Невропатия, мононевропатия, полиневропатия Легочные инфильтраты Поражение параназальных синусов Экстраваскулярная инфильтрация эозинофилами при биопсии
Таблица 2. Проект номенклатуры, разделяющий ЭГП и гиперэозинофильную БА с системными проявлениями [14]
БА и эозинофилия (>1,5 x 109/л или >10%)
эозинофильный гранулематоз с полиангиитом гиперэозинофильная БА с системными проявлениями
Определенные признаки васкулита Доказанный биопсией некротический васкулит любого органа Доказанный биопсией гломерулонефрит с некрозом или с полулуниями Альвеолярные геморрагии Пурпура Инфаркт миокарда вследствие доказанного васкулита коронарных артерий Любые системные проявления, кроме определенного полиангиита и мононеврита, отсутствие ANCA
Определенные суррогаты васкулита Гематурия с эритроцитарными цилиндрами >10% измененных эритроцитов или гематурия в сочетании с протеинурией Капиллярит или эозинофильная инфильтрация стенок артерий при биопсии
Мононеврит или множественный мононеврит -
ANCA или системные проявления -
порядке, начиная с критериев, предложенных J. Churg и L. Strauss [1].
Вследствие того что не у всех пациентов определяются ANCA и имеются признаки васкулита, некоторые авторы предполагают, что речь идет не о разных стадиях и фенотипах ЭГП, а вообще о различных заболеваниях. В настоящее время научным сообществом рас-
сматривается вопрос о выделении из ЭГП в самостоятельное заболевание гиперэозинофильной БА с системными проявлениями. Проект номенклатуры с разделением ЭГП и гиперэозинофильной БА с системными проявлениями представлен в табл. 2.
Дискуссия по номенклатуре и критериям диагностики ЭГП в на-
Таблица 3. Шкала определения тяжести ЭГП [15]
Фактор Балл
Возраст >65 лет 1
Вовлечение сердца 1
Вовлечение желудочно-кишечного тракта 1
Уровень креатинина >150 мкмоль/л 1
Отсутствие поражения ЛОР-органов 1
стоящее время не завершена, а активно продолжается. На практике чаще используются критерии J.G. Lanham и American College of Rheumatology.
Лечение ЭГП
Для выбора стартовой терапии следует определить тяжесть заболевания по шкале FFS (шкала 5 факторов) (табл. 3).
Если пациент набирает >1 балла, то ЭГП считается тяжелым (ряд авторов считают ЭГП тяжелым при >2 балла или >1 балла с вовлечением сердца и ЦНС [16]). Для лечения тяжелого ЭГП обычно используется комбинация СГКС и циклофос-фамида. Такая терапия при условии достижения ремиссии продолжается 3—6 мес. Затем производится замена циклофосфамида на азатио-прин или метотрексат в сочетании с меньшими дозами СГКС в течение 12—18 мес или дольше при наличии клинических показаний. Комбинация СГКС с азатиоприном или метотрексатом недостаточно эффективна для индукции ремиссии, но адекватна для ее поддержания. В случае резистентных форм заболевания могут быть применены плазмаферез (показания — гломе-рулонефрит и легочные кровоте-
чения), ритуксимаб, иммуноглобулины, интерферон-а. В отношении этих препаратов и методов лечения имеются небольшие исследования с невысокой степенью доказательности.
Для нетяжелого ЭГП возможна терапия только СГКС, при FFS <2 при неэффективности СГКС или желании использовать меньшие дозы СГКС возможна комбинация с меполизумабом (антитела к ИЛ-5). Но следует отметить, что меполизумаб эффективен не у всех пациентов и дозы меполизу-маба для лечения ЭГП в три раза превосходят дозы для лечения тяжелой БА. Нередко возникает ситуация, когда на фоне достижения ремиссии васкулита не достигается контроль Б А. В этих случаях используются продолженный курс СГКС, добавление ингаляционных стероидов, назначение АРЛ и ома-лизумаба, несмотря на опасения, что последние два препарата могут провоцировать развитие васкулита [12, 15, 16].
На фоне адекватного лечения ЭГП имеет неплохой прогноз: 90% пациентов достигают ремиссии. Летальность при 50-месячном наблюдении составила 11,7%. Факторами плохого прогноза, по данным одних авторов, были вовлечение сердца и желудочно-кишечного тракта, по данным других - только возраст старше 65 лет. Интересно, что исходная тяжесть заболевания не оказывала влияния на прогноз [16].
Заключение
На сегодняшний день крайне актуальной остается проблема отсутствия единых критериев и подходов к диагностике ЭГП. Детально
изученный патогенез и четко сформулированные подходы к терапии определяют хороший прогноз данного заболевания, возможность достижения ремиссии васкулита. В то же время ремиссия васкулита не всегда коррелирует с достижением контроля БА, что требует назначения дополнительных противоаст-матических лекарств.
Список литературы
1. Greco A, Rizzo MI, De Virgilio A, Gallo A, Fusconi M, Ruoppolo G, Altissi-mi G, De Vincentiis M. Churg—Strauss syndrome. Autoimmunity Reviews 2014;14(4):341-8.
2. Watts RA, Mahr A, Mohammad AJ, Gatenby P, Basu N, Flores-Suârez LF. Classification, epidemiology and clinical subgrouping of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2015;30(Suppl 1):i14-22.
3. Watts RA, Lane SE, Scott DG, Koldingsnes W, Nossent H, Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrua C, Ben-tham GA. Epidemiology of vasculitis in Europe. Annals of Rheumatic Diseases 2001;60(12):1156-7.
4. Keogh KA. Leukotriene receptor antagonists and Churg—Strauss syndrome: cause, trigger or merely an association? Drug Safety 2007;30(10):837-43.
5. Le Gall C, Pham S, Vignes S, Garcia G, Nunes H, Fichet D, Simonneau G, Duroux P, Humbert M. Inhaled corticosteroids and Churg—Strauss syndrome: a report of five cases. The European Respiratory Journal 2000;15(5):978-81.
6. Wechsler ME, Wong DA, Miller MK, Lawrence-Miyasaki L. Churg—Strauss syndrome in patients treated with omali-zumab. Chest 2009;136(2):507-18.
7. Navarro-Mendoza EP, Tobôn GJ. Eosinophilic granulomatosis with polyangii-tis: newer therapies. Current Rheumatology Reports 2018;20(5):23.
8. Pagnoux C, Guillevin L. Churg—Strauss syndrome: evidence for disease subtypes? Current Opinion in Rheumatology 2010;22(1):21-8.
9. Churg A. Recent advances in the diagnosis of Churg—Strauss syndrome. Modern Pathology 2001;14(12):1284-93.
10. Cottin V, Bel E, Bottero P, Dalhoff K, Humbert M, Lazor R, Sinico RA, Sivasothy P, Wechsler ME, Groh M, Marchand-Adam S, Khouatra C, Wal-laert B, Taillé C, Delaval P, Cadranel J, Bonniaud P, Prévot G, Hirschi S, Gondouin A, Dunogué B, Chatté G, Briault A, Jayne D, Guillevin L, Cord-ier JF; the Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM"O"P). Respiratory manifestations of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg—Strauss). The European Respiratory Journal 2016;48(5):1429-41.
11. King TE Jr. Clinical features and diagnosis of eosinophilic granulomatosis with
polyangiitis (Churg—Strauss). UpToDate 2018.
12. Yates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC, Crestani B, Hauser T, Hellmich B, Holle JU, Laudien M, Little MA, Luqm-ani RA, Mahr A, Merkel PA, Mills J, Mooney J, Segelmark M, Tesar V, West-man K, Vaglio A, Yalçindag N, Jayne DR, Mukhtyar C. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Annals of Rheumatic Diseases 2016;75(9):1583-94.
13. Groh M, Pagnoux C, Baldini C, Bel E, Bottero P, Cottin V, Dalhoff K, Dunogué B, Gross W, Holle J, Humbert M, Jayne D, Jennette JC, Lazor R, Mahr A, Merkel PA, Mouthon L, Sinico RA, Specks U, Vaglio A, Wechsler ME,
Cordier JF, Guillevin L. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg—Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. European Journal of Internal Medicine 2015;26(7):545-53.
14. Nasser M, Cottin V. The respiratory system in autoimmune vascular diseases. Respiration 2018;96(1):12-28.
15. Raffray L, Guillevin L. Treatment of eosi-nophilic granulomatosis with polyangi-itis: a review. Drugs 2018 May 15. doi: 10.1007/s40265-018-0920-8.
16. King TE Jr. Treatment and prognosis of eosinophilic granulomatosis with poly-angiitis (Churg—Strauss). UpToDate 2018.
ЛЕГОЧНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ
Новые монографии издательства "Атмосфера1
Болезни плевры. Авторы А.Г. Чучалин, Я.Н. Шойхет, М.М. Абакумов (Серия Российского респираторного общества; гл. ред. серии А.Г. Чучалин)
В монографии фундаментальной серии Российского респираторного общества представлены актуальные аспекты диагностики и лечения поражений плевры, в частности плевральных выпотов различной этиологии. Наряду с данными физиологии, патофизиологии, патоморфоло-гии и клиническими проявлениями описаны рентгенологические и биохимические показатели, представлена дифференциальная диагностика транссудативных и экссудативных выпотов при разных заболеваниях, в том числе хилотораксе, гемотораксе. Изложены диагностические и терапевтические методики, особенности систем дренирования плевральной полости. Для терапевтов, пульмонологов, фтизиатров, хирургов, онкологов, реаниматологов.
Легочная реабилитация / Под ред. А.С. Белевского, И.И. Мещеряковой (Серия Российского респираторного общества; гл. ред. серии А.Г. Чучалин)
В монографии фундаментальной серии Российского респираторного общества представлены основные понятия и методы реабилитации пациентов с заболеваниями органов дыхания. Особого внимания заслуживают главы, посвященные психосоциальной реабилитации, программам легочной реабилитации и подходам в зависимости от патологии, а также обучению больных методам физических тренировок.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, специалистов по физической реабилитации и адаптивной физкультуре.
Эти и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru
или по телефону: (495) 730-63-51
