CC BY
33
Эозинофильный эзофагит: редкое аллергическое заболевание ( Часть 2)
Л.А. Разина, Е.Н. Супрун Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКА
Рентгенконтрастное исследование пищевода с бариевой взвесью позволяет выявить следующие характерные для ЭЭ признаки: стриктуры -в 55-70% случаев со средней протяженностью 5,1 см; множественные кольцевидные вдавления -50% наблюдений [17].
ЭНДОСКОПИЯ
Для того, чтобы исключить ГЭРБ у пациентов с подозрением на ЭЭ, перед проведением эндоскопии эмпирически от 6 до 8 недель назначают лечение, направленное на снижение кислотности.
Эндоскопические особенности ЭЭ (таблица 2, рисунок 1) хорошо описаны и включают в себя: линейные гребни или борозды в стенке пищевода, концентрические кольца, белый пятнистый экссудат (эозинофильный абсцесс), Schatzki кольцо, малокалиберный пищевод и линейные повреждения слизистой после введения эндоскопа [13].
При выявлении белого экссудата необходимо исключить наличие кандидоза пищевода.
Таблица 2. Эндоскопические особенности эозинофильного эзофагита [3]
Эндоскопическая картина Описание
Линейные борозды Вертикальные борозды или гребни в стенке пищевода
Концентрические кольца Множественные тонкие кольца (рифленый или кольцевидный пищевод)
Вкрапления экссудата Участки белых папул 1-2 мм в диаметре (напоминает кандидоз пищевода)
8сИа12к1 кольцо Узкое кольцо, расположенное чуть выше соединения пищевода и желудка
Пищевод малых размеров Суженый пищевод с фиксированным внутренним диаметром, плохо расширяющийся при надувании воздухом, ровные неизменные колонны, проксимальный и/или дисталь-ный стеноз
Линейные поверхностные разрывы слизистой Повреждения слизистой, которые возникают при минимальном контакте (например, во время прохождения эндоскопа)
Рисунок 1. Эндоскопические особенности эозинофильного эзофагита [3]
White exudates Linear furrows
Courtesy of Dr. Hien Huynh. Courtesy of Dr. Hien Huyn.
Linear tear plus concentric rings Edema, furrows and exudates
Courtesy of Dr. Adrian Jones_Courtesy of Dr. Adrian Jones
Эндоскопические картины ЭЭ: А) White exudates (вкрапления экссудата). Courtesy of Dr. Hien Huynh; B) Linear furrows (линейные борозды). Courtesy of Dr. Hien Huyn; C) Linear tear plus concentric rings (линейные поверхностные разрывы слизистой). Courtesy of Dr. Adrian Jones; D) Edema, furrows and exudates (отек, борозды и экссудат). Courtesy of Dr. Adrian Jones.
Всем пациентам с подозрением на ЭЭ при проведении эндоскопии обязательно проводят биопсию слизистой оболочки пищевода для уточнения диагноза. У некоторых пациентов слизистая пищевода при эндоскопическом исследовании может быть нормальной.
БИОПСИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА
В настоящее время биопсия при эндоскопии слизистой желудка остается наиболее важным диагностическим тестом для выявления ЭЭ. Образцы для биопсии должны быть получены независимо от состояния слизистой оболочки. Образцы забирают из проксимального и дисталь-ного отделов пищевода, а также из пораженных участков [18]. Для получения достоверных результатов рекомендуется 5-6 биопсий [13]. Несмотря на то, что нет единого узаконенного критерия, большинство исследователей признают, что содержание эозинофилов более 15 в поле зрения (HPF) является диагностическим признаком ЭЭ. Эозинофилы концентрируются в интраэпителиальном слое. ГЭРБ может увеличить эозинофильную инфильтрацию в дисталь-ной части пищевода, однако содержание эозино-филов при ГЭРБ обычно менее 10 в поле зрения (т.е. <10/HPF) [5, 19].
При подтвержденном ЭЭ биопсии слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки показывают нормальное содержание эозинофилов [8]. Другие отличительные признаки, такие как зональная гиперплазия, увеличение сосочков, поверхностное расположение эозинофилов в скоплениях, наличие микроабсцессов (скопление четырех или более смежных эозинофилов) дают полезную информацию о процессе, но не являются основой для верификации диагноза.
АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
ЭЭ представляет собой ^Е и не-^Е-опосре-дованную аллергическую реакцию на продукты питания и воздействие окружающей среды [20, 21]. ^Е-опосредованная реакция гиперчувствительности немедленного типа происходит в течение нескольких минут после контакта с аллергеном. Не-^Е-опосредованное течение заболевания характеризуется поздним началом (несколь-
ко часов или дней после контакта с антигеном). У большинства пациентов с ЭЭ были обнаружены положительные прик- и patch-тесты на продукты питания и/или аэроаллергены. Однако независимо от установленной сенсибилизации (положительное тестирование с аллергенами) ее роль в развитии ЭЭ остается неясной.
Тщательный сбор анамнеза жизни, уточнение наследственности по атопии рекомендуется для всех больных с ЭЭ. Аллергологическое обследование включает в себя постановку прик-тестов или сдачу анализа крови на специфические ^Е, реже -постановку патч-теста. Тем не менее важно помнить, что выявленный спектр сенсибилизации не является достоверной причиной ЭЭ.
Роль данного обследования как причины ЭЭ до конца не изучена, что не позволяет сделать его стандартной рекомендацией.
Примерно две трети пациентов с ЭЭ имеют положительные кожные пробы, чаще на пищевые аллергены (молочные продукты, яйца, пшеница, соя и арахис) [18].
Уточнение аллергии методом патч-теста представляет собой новый подход в диагностике ЭЭ. Проведение его позволяет выявить не-^Е-опо-средованные реакции (IV тип). Методика подобна проведению патч-теста для диагностики контактных дерматитов и включает в себя размещение небольшого количества аллергена непосредственно на кожу и оценку местных реакций по истечении установленного времени. Этот тип тестирования не стандартизован. Необходимы дополнительные исследования для оценки надежности и достоверности аллергологического обследования методом патч-теста, прежде чем он может быть рекомендован для широкого использования в диагностике и мониторинге ЭЭ.
ЛЕЧЕНИЕ
Эозинофильный эзофагит - болезнь, сходная по клинике с ГЭРБ, но отличная по этиологии и патогенезу, требующая совершенно иного подхода к лечению.
Стратегия лечения ЭЭ:
1) избегать контакта с аллергенами путем соблюдения гипоаллергенной диеты;
2) фармакологическое лечение (кортикостерои-ды, антилейкотриеновые препараты);
3) механическое расширение пищевода.
Важно отметить, что по данным методикам лечения не проведено рандомизированных двойных плацебоконтролируемых исследований.
ДИЕТА
За последнее десятилетие появились три основных подхода к диете для управления течением ЭЭ:
1) основная диета (удаление всех источников потенциально аллергенных белков);
2) эмпирическая диета (исключение шести наиболее распространенных аллергических продуктов независимо от результатов аллергологиче-ского обследования: молочные продукты, яйца, пшеница, соя, арахис, рыба/моллюски);
3) элиминационная диета.
Элементарная диета приводит к резкому улучшению клинической и гистологической картины у взрослых и детей (до 90%), но симптомы часто возобновляются после нормализации питания пациента [21], поэтому рекомендуют вводить каждый новый продукт питания 1 раз в 5 дней с оценкой клинических симптомов. Улучшение эндоскопической картины при соблюдении элементарной основной диеты наблюдается в 90% случаев, эмпирической в 75% и элиминационной в 70-80% [21, 22].
Не всегда данные аллергологического обследования клинически значимы: иногда прием продуктов питания, на которые подтверждена сенсибилизация, не дают проявлений эзофагита, а продукты, на которые получены отрицательные результаты, могут провоцировать ухудшение. Это усложняет подбор диеты, поэтому необходимо проводить дальнейшие исследования по изучению прогностического значения положительных и отрицательных проб с целью подбора диеты при ЭЭ. При всех диетических подходах остается неясным, как долго следует исключать из рациона конкретный продукт, и сможет ли действительно диета нормализовать с течением времени состояние пациента. Очевидно, что дальнейшие исследования будут направлены на изучение качества жизни пациентов с учетом большого спектра диетических ограничений, в который входит много "основных" продуктов. Кроме того, если несколько продуктов должны быть устранены одновременно, необходима помощь диетолога, особенно в педиатрической практике. Данный специалист поможет подобрать рацион питания, необходимый для нормального роста и развития пациента.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
В лечении ЭЭ используют кортикостероиды, антилейкотриеновые препараты. Системные (пероральные) кортикостероиды были одним из первых вариантов лечения, которые показали свою эффективность у пациентов с ЭЭ. У 95% пациентов с ЭЭ, получавших в лечении системные кортикостероиды, отмечалось клиническое и гистологическое улучшение, однако после прекращения терапии у 90% больных наступает рецидив [23]. Кроме того, учитывая, что длительное применение системных кортикостероидов связано с известными и потенциально серьезными побочными эффектами, их длительное применение не рекомендуется. Системные кортикостероиды должны быть средствами выбора у пациентов в случае развития дисфагии, требующей госпитализации, или у пациентов, испытывающих значительные потери веса или обезвоживание из-за нарушения глотания [18].
Местные кортикостероиды имеют значительное преимущество по профилю безопасности в сравнении с пероральными формами, поэтому они стали основой фармакотерапии у пациентов с ЭЭ за рубежом. Доказана эффективность в управлении заболеванием для флутиказона про-пионата (500-1000 мкг/сут) и будесонида (500-1000 мкг/сут). Флутиказона пропианат доставляется через дозированный ингалятор (PMDI), который активизируется в рот без глубокого вдоха и проглатывается. Будесонид применяется перорально после того, как содержимое флакона для распыления смешивается с искусственным подсластителем для увеличения вязкости, который, теоретически, замедляет его транзит по пищеводу [13].
Рандомизированные клинические исследования лечения флутиказоном пропионатом показали гистологическое и симптоматическое улучшение у 50-80% пациентов с ЭЭ [24, 25]. Наиболее частыми осложнениями при использовании флу-тиказона пропионата являются поверхностный кандидоз ротоглотки и пищевода. Эффективность применения будесонида недостаточно изучена [26, 27]. Использование будесонида связано с более низким риском развития кандидоза с учетом вязкости раствора, что обеспечивает лучшую доставку вещества по всей поверхности пищевода, чем проглатывание флутиказона. Тем не менее биодо-
ступность будесонида, по сравнению с флутиказо-ном, немного выше и, следовательно, выше риск побочных системных эффектов.
Пациентам, использующим местные кортико-стероиды, следует рекомендовать в течение 20-30 минут после использования препарата не есть, не пить и не полоскать рот [13]. Через 6-8 недель от начала местной терапии необходимо провести повторное эндоскопическое исследование пищевода с биопсией для оценки ответа на терапию. Если подтвердится положительный эффект, лечение должно быть сокращено до минимально эффективной дозы. Важно отметить, что клинические и патологические изменения часто возобновляются после отмены местных кортикостероидов. Таким образом, многие пациенты с ЭЭ требуют длительного лечения.
У больных с ЭЭ теоретически играют роль в воспалении медиаторы воспаления лейкотриены, поэтому антилейкотриеновые препараты, возмож-
но, позволят контролировать течение заболевания [18]. В небольшом исследовании на восьми пациентах с ЭЭ рассмотрена эффективность антилей-котриеновых препаратов (монтелукаст) и обнаружено значительное улучшение симптомов в большинстве случаев, но не выявлено никаких улучшений в гистологии [28]. Учитывая, что монтелукаст, как правило, переносится хорошо и эффективен при использовании у пациентов с различными аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, аллергический ринит), его можно использовать при сочетании у пациента ЭЭ с бронхиальной астмой.
Учитывая, что ^-5 и ^Е, играют роль в патогенезе ЭЭ, гуманизированные моноклональные антитела против ^-5 (гез^ишаЬ, шеро^ишаЬ) и ^Е (оша^ишаЬ) также могут быть использованы для лечения этого заболевания. Результаты единичных случаев использования анти-^-5 антител у пациентов с ЭЭ показали, что эти биопрепараты хорошо
Рисунок 2. Возможный алгоритм для диагностики и лечения ЭЭ [3]
Отсутствие дополнительных симптомов, нормальная гистология или менее 10 эозинофилов/HPF
ГЭРБ
X
Наличие дополнительных симптомов и более 15 эозинофилов/HPF
Подтвержден диагноз ЭЭ
I
Аллергологическое обследование
Сохранение выраженных персистирующих патологических симптомов
Эндоскопическая дилатация
14
переносятся и могут улучшить клинические симптомы, гистологию и качество жизни [29]. В настоящее время за рубежом проводят два крупных клинических исследования в педиатрии с целью изучения эффективности и безопасности применения анти-^-5 антител в управлении ЭЭ. Анти-^Е антитела (омализумаб) в настоящее время используют для лечения тяжелой атопической бронхиальной астмы. Опыт применения омализумаба у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, показал снижение уровня эозинофилов в крови и легких [30]; это может стать перспективным направлением в лечении ЭЭ. Несмотря на отсутствие клинических исследований, опыт использования омализу-маба у пациентов с ЭЭ, приведенный в отдельных докладах, подтверждает эффективность данного препарата в лечении пациентов с ЭЭ.
ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ ДИЛАТАЦИЯ
Эндоскопическая дилатация пищевода является наиболее распространенным методом лечения взрослых со стриктурами пищевода (рисунок 2). Несмотря на расширение пищевода, позволяющее свободно проходить пище, дилатация пищевода при ЭЭ не решает основной проблемы - уменьшения воспаления, и, следовательно, у большинства пациентов, перенесших эту процедуру, через 3-8 месяцев симптомы дисфагии возобновляются [11, 28]. Кроме того, у пациентов с ЭЭ эндоскопическая дилатация связана с большим количеством разрывов слизистых и перфораций, поэтому ее используют при неэффективности фармакологической и диетической терапии [9, 13, 18].
ПРОГНОЗ
Долгосрочный прогноз для пациентов с ЭЭ неизвестен. У некоторых пациентов заболевание имеет волнообразный характер, эпизоды обострений сменяются ремиссией, для части больных характерна спонтанная ремиссия болезни, однако риск рецидива у этих пациентов неизвестен. Вполне возможно, что длительно протекающая своевременно не диагностированная болезнь может привести к реконструкции пищевода, что приводит в конечном итоге к ахалазии. В настоящее время по-прежнему нет достоверных доказательств, будет соблюдение диеты или фармакотерапия изменять естественное течение заболевания, или нет [5].
Перспективой дальнейшего изучения ЭЭ является исследование механизма развития заболевания и повреждения ткани, что позволит правильно подобрать терапию и контролировать течение заболевания.
ВЫВОДЫ:
• ЭЭ - аллергическое заболевание пищевода. Данная теория в последнее десятилетие пользуется все большим признанием.
• ЭЭ зачастую не диагностируется при эндоскопическом исследовании вследствие отказа от биопсии нормальной или незначительно измененной слизистой пищевода у пациентов с дис-фагией.
• Наиболее важным диагностическим тестом для ЭЭ является наличие более 15 эозинофилов/ HPF в одном или нескольких образцах биопсии слизистой пищевода.
• Клинические проявления ЭЭ имеют свои возрастные особенности.
• Пациенты с ЭЭ, в отличие от больных ГЭРБ, не отвечают на лечение, направленное на подавление кислотности, имеют нормальные показатели рН-метрии.
• Пациентам с ЭЭ необходимо обращаться к аллергологу, чтобы уточнить причину начала развития заболевания, оптимизировать лечение, а также контролировать течение заболевания.
• Пациентам рекомендуют придерживаться одного из видов диеты (элементарная, эмпирическая, элиминационная) с учетом высокого уровня эффективности по данным клинической и гистологической картины.
• Местные кортикостероиды являются основой фармакотерапии у пациентов с ЭЭ.
• Дилатация пищевода должна быть дополнительным методом лечения для той категории пациентов, у которых дието- и фармакотерапия неэффективны.
• Пациенты с эозинофильным эзофагитом для оптимального управления за течением заболевания должны наблюдаться аллергологом, гастроэнтерологом, диетологом.
ЛИТЕРАТУРА
17.Feczko P.J., Halpert R.D., Zonca M. Radiographic abnormalities in eosinophilic esophagitis. // Gastrointest. Radiol.1985. 10:321-324.
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 4 (31), декабрь 2012
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ АЛЛЕРГОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ/ CLINICAL PHARMACOLOGY IN PEDIATRIC
ALLERGOLOGY AND IMMUNOLOGY
18.Furuta G.T., Liacouras C.A., Collins M.H., Gupta S.K., Justinich C., Putnam P.E., Bonis P., Hassall E., Straumann A., Rothenberg M.E. First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FIGERS Subcommittees. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. //Gastroenterology. 2007;133:1342-1363.
19. MarkowitzJ.E., Liacouras CA. Eosinophilic esophagitis. // Gastroenterol. Clin. North Am.2003;32: 949-966.
20. Straumann A., Spichtin H.P., Grize L. et al. Natural history of primary eosinophilic esophagitis: afollo-wup of 30 adult patients for up to 11.5 years. // Gastroenterology. 2003. 125:1660 1669
21.Swoger J.M., Weiler C.R., Arora A.S. Eosinophilic esophagitis: is it all allergies? // Mayo Clin. Proc. 2007; 82:1541-1549.
22. Kagalwalla A.F., Sentongo T.A., Ritz S., Hess T., Nelson S.P., Emerick K.M., Melin-Aldana H., Li BU. Effect of six-food elimination diet on clinical and histologic outcomes in eosinophilic esophagitis. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006;4:1097-1102.
23. Liacouras C.A., Wenner WJ, Brown K., Ruchelli E. Primary eosinophilic esophagitis in children: successful treatment with oral corticosteroids. //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998;26:380-5.
24. Konikoff M.R., Noel RJ., Blanchard C., Kirby C., Jameson S.C., BuckmeierB.K., Akers R., Cohen M.B., Collins M. H., Assa 'ad A. H., Aceves S. S., Putnam P. E., RothenbergM. E. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fluticasone propionate
for pediatric eosinophilic esophagitis. // Gastroenterology. 2006;131:1381-1391.
25. Spergel J.M., Andrews T., Brown-Whitehorn T.F., Beausoleil J.L., Liacouras C.A. Treatment of eosinophilic esophagitis with specific food elimination diet directed by a combination of skin prick and patch tests. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005;95:336-43.
26. Aceves S.S., Dohil R., Newbury R.O., Bastian J.F. Topical viscous budesonide suspension for treatment of eosinophilic esophagitis. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005;116:705-706.
27. Aceves S.S., Bastian J.F., Newbury R.O., Dohil R. Oral viscous budesonide: a potential new therapy for eosinophilic esophagitis in children. // Am. J. Gastroenterol. 2007;102:2271-2279.
28. Bonis P.A. Putting the puzzle together: epidemiologi-cal and clinical clues in the etiology of eosinophilic esophagitis. // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009; 29:41-52.
29. Schaefer E.T., Fitzgerald J.F., Molleston J.P., Croffie J.M., Pfefferkorn M.D., Corkins M.R., Lim J.D., Steiner SJ., Gupta S.K.. Comparison of oralpredni-sone and topical fluticasone in the treatment of eosinophilic esophagitis: a randomized trial in children. // Clin. Gastroenterol. Hepatol.2008;6:165-73.
30. Holgate S., Casale T., Wenzel S., Bousquet J., Deniz Y., Reisner C. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation. //J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115:459-65. ■
Неаллергические риниты: клиника, основы патогенеза, подход к терапии
Е.Н. Супрун, Е.М. Павлюшина, Ю.С. Смолкин Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
Non-allergic rhinitis: clinical, basic pathogenesis and approach to therapy
E.N. Suprun, E.M. Pavlyushina, Yu.S. Smolkin
In this article we will focus on options for non-allergic rhinitis, have tried to reveal the current view on the pathogenesis, to reflect the principles of treatment of rhinitis in each case.
В начале осенне-зимнего сезона нам представляется актуальным напомнить возможные причины наиболее распространенной проблемы, с которой обращаются к врачам различных специальностей - педиатрам, отоларингологам, аллергологам-иммунологам - заложенность носа.
