CC BY
405
Эозинофильный бронхит
Б.А. Черняк, И.И. Воржева
Впервые неастматический эозинофильный бронхит (ЭБ) как заболевание, являющееся причиной хронического кашля и отличное от бронхиальной астмы (БА), описали PG. Gibson et al. в 1989 г [1]. За прошедшие два десятилетия накоплен значительный фактический материал, касающийся различных аспектов данной патологии. В настоящее время ЭБ рассматривается как заболевание, обусловленное эозинофильным воспалением слизистой оболочки бронхов, основным клиническим проявлением которого служит длительный, умеренной интенсивности, преимущественно сухой или малопродуктивный кашель, ассоциированный с эозинофилией мокроты. Эозинофилия периферической крови не является обязательным симптомом. Для ЭБ характерно отсутствие признаков бронхиальной обструкции в виде свистящего дыхания, вариабельности пиковой скорости выдоха при пикфлоуметрическом мониторинге и бронхиальной гиперреактивности (БГР) [2, 3]. Поскольку эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является облигатным признаком ЭБ, то цитологическое исследование мокроты (в том числе индуцированной) служит основным методом идентификации заболевания.
Эпидемиологические данные о распространенности ЭБ отсутствуют. Тем не менее судить о его частоте хотя бы ориентировочно позволяют результаты двухлетнего проспективного исследования, в котором показано, что частота ЭБ среди взрослых некурящих пациентов, обратившихся к врачам в связи с хроническим кашлем, составляет 13% [4]. С этими данными хорошо согласуется мнение о том, что 10-30% пациентов с синдромом хронического кашля нуждаются в обследовании по поводу возможного ЭБ [5]. Таким образом, хотя ЭБ едва ли можно отнести к редким заболеваниям, опыт свидетельствует, что ЭБ диагностируется реже, чем встречается. Это в первую очередь связано с недостаточным использованием цитологического исследования мокроты и гипердиагностикой кашлевого варианта БА.
Этиологические факторы ЭБ могут быть различными. У большинства больных они не определяются, что позволяет отнести эти случаи к идиопатической (эндогенной) форме заболевания. Реже в качестве причинного фактора выступает респираторная сенсибилизация, которая подтверждается с помощью обычного аллергологического тестирования, включающего кожные пробы или определение уровня in vitro специфических иммуноглобулинов E в плаз-
Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, кафедра пульмонологии и аллергологии. Борис Анатольевич Черняк - профессор, зав. кафедрой.
Ирина Ивановна Воржева - канд. мед. наук, доцент кафедры.
ме. Спектр аллергии у больных ЭБ не отличается от такового при БА, однако частота атопии среди пациентов с ЭБ не превышает популяционный уровень, тогда как при БА она существенно повышена [2].
ЭБ, как и БА, может носить профессиональный характер. Каких-либо специфических клинико-функциональных признаков профессиональный ЭБ не имеет и характеризуется теми же симптомами, что и непрофессиональный: кашель, эозинофилия мокроты, отсутствие вариабельной бронхиальной обструкции и БГР В качестве единственного доказательства профессионального характера заболевания выступает причинная связь кашля и эозинофилии мокроты с теми сенсибилизаторами, влиянию которых пациент подвергается на рабочем месте [6, 7]. Профессиональный ЭБ в последнее десятилетие описан у представителей различных специальностей: пекарей (сенсибилизаторами являются аллергены амбарных клещей, пшеничной муки, грибковая а-амила-за), работников химической промышленности (латекс, эпоксидная смола, акрилат), сельского хозяйства (споры грибов), литейного производства (изоцианат) [7-13].
Ключевым фактором патогенеза ЭБ служит хроническое воспаление, при котором ведущую эффекторную роль играют эозинофилы, приводящие к тканевому повреждению респираторного тракта. Вместе с тем возникает очевидный вопрос: почему сходный механизм воспаления в бронхиальном дереве, основным биомаркером которого является эозинофил, обусловливает разные патофизиологические и клинические эффекты. При БА эозинофильное воспаление ассоциируется с БГР и вариабельной обструкцией, клиническими эквивалентами которых служат одышка, удушье и кашель, тогда как ЭБ характеризуется отсутствием БГР и вариабельной обструкции, а кашель становится основным симптомом.
При компьютерной томографии высокого разрешения, с помощью которой анализировались толщина стенок бронхов и выраженность феномена “воздушных ловушек” в легких, не выявлены какие-либо различия между больными ЭБ и БА [14]. Также отсутствовали различия между этими заболеваниями при сравнении уровней интерлейкина-5, лейкотриенов и эозинофильного катионного белка в индуцированной мокроте и жидкости бронхоальвеолярного ла-важа, оксида азота в выдыхаемом воздухе, толщины базальной мембраны, содержания эозинофилов и Т-лимфо-цитов в слизистой оболочке бронхов [2,15]. Концентрация гистамина и простагландина Э2 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа была повышена только в группе больных ЭБ. На основании полученных данных было высказано предположение о том, что при ЭБ в отличие от БА характерна активация тучных клеток (ТК), локализующихся преиму-
N
2 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2011 www.atmosphere-ph.ru
Болезнь
__________ ч.
щественно в поверхностных слоях бронхиальной стенки. Благодаря исследованию биопсийного материала была получена ценная информация о роли ТК при ЭБ. Оказалось, что локализация ТК в стенке бронхов у больных БА и ЭБ различается: содержание ТК в эпителии и слизистой оболочке при ЭБ значительно больше, чем при БА, а у больных БА увеличено количество ТК в гладких мышцах (в отличие от показателя при ЭБ) [4]. Для понимания патогенетических и клинических различий БА и ЭБ важным представляется тот факт, что между количеством ТК в гладких мышцах бронхов и выраженностью БГР при БА имеется достоверная корреляция. Таким образом, в качестве ключевой особенности воспаления, обусловливающей клинико-функциональные различия ЭБ и БА, может рассматриваться микролокализация ТК. Преобладание ТК в гладких мышцах бронхов при БА сопровождается БГР и вариабельной обструкцией с соответствующей клинической картиной, а преимущественное проникновение ТК в респираторный эпителий (но не в мышцы бронхов) способствует формированию необструктивно-го бронхита и хронического кашля.
Отсутствие БГР в условиях эозинофильного воспаления у пациентов с ЭБ заставляет по-новому взглянуть на значение эозинофилов при БА и, возможно, пересмотреть распространенную точку зрения на их ведущую роль в формировании БГР С такими представлениями хорошо согласуются результаты клинического исследования, в котором лечение БА препаратом антител к интерлейкину-5 сопровождалось уменьшением содержания эозинофилов в периферической крови и мокроте, но при этом не снижался уровень БГР [16]. Наконец, следует отметить еще один аспект изучения взаимосвязи эозинофилов и БГР, который активно развивается в последнее время. Речь идет об анализе возможного участия геномных факторов при различных фенотипах эозинофильного воспаления, в том числе ЭБ и БА [15].
Диагностика ЭБ, как правило, не вызывает затруднений, если врач помнит о существовании этой нозологии. Как уже отмечалось, наиболее часто этот диагноз устанавливается у пациентов с синдромом хронического кашля. Особенно оправдан поиск ЭБ, когда очевидные причины для хронического кашля отсутствуют или предполагаются, но соответствующее лечение малоэффективно. Чтобы подчеркнуть самостоятельность ЭБ, в литературе его часто называют неастматическим эозинофильным бронхитом. Хотя нозологическая самостоятельность ЭБ признается не всеми клиницистами, тем не менее его диагностические критерии четко очерчены [2, 3]:
• содержание эозинофилов в мокроте >3% (при необходимости исследуется индуцированная мокрота) или в бронхоальвеолярном лаваже >1%;
• нормальные показатели спирометрии;
• отсутствие БГР по данным бронхопровокационного теста;
• отсутствие эозинофильной пневмонии.
Предпринимались попытки в качестве альтернативного метода диагностики ЭБ использовать измерение оксида азота в выдыхаемом воздухе [17]. Был показан повышенный
Дифференциально-диагностические признаки БА и ЭБ [2]
Признаки “Классиче- Кашлевой ЭБ
ская” БА вариант БА
Атопия Часто Часто Как в популяции
Симптомы Одышка, кашель, свистящее дыхание Кашель Кашель
Ответ на бронхолитик + + -
Бронхиальная гиперреактивность + + -
Чувствительность кашлевого рефлекса (тест с капсаицином) +/- +/- +
Эозинофилия мокроты Часто Часто Всегда
Ответ на терапию ГКС +* +* +
Эозинофилия в биоптате бронхов + + ++
Тучные клетки в мышцах бронхов + + -
* В зависимости от выраженности эозинофилии мокроты.
уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе при ЭБ, однако его диагностическая ценность оказалась небольшой.
В клинической ситуации, когда предполагается ЭБ, необходимо исключить кашлевой вариант БА (следует отметить нередкую гипердиагностику этого фенотипа БА). Дифференциально-диагностические признаки ЭБ и БА представлены в таблице. Резюмируя эти сведения, еще раз подчеркнем, что принципиальные отличия ЭБ от БА на клиническом уровне заключаются в отсутствии при ЭБ вариабельной бронхиальной обструкции, БГР и эффекта от бронхолитических препаратов.
В лечении ЭБ ведущее значение имеет противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) наряду с профилактическими мероприятиями, направленными на устранение причинно-значимых аллергенов и триггеров (бытовых и профессиональных). Показано, что на фоне приема ИГКС уменьшается не только выраженность симптомов, но и число эозинофилов в мокроте [18]. При оценке выраженности кашлевого рефлекса в тесте с капсаицином отмечалось ее снижение на фоне 4-недельного лечения будесонидом в дозе 400 мкг/сут, причем этот эффект коррелировал со снижением содержания эозинофилов в мокроте [19]. Эффективность ИГКС именно при ЭБ подтверждают результаты рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, в котором не выявлено положительного влияния будесонида на хронический кашель при неэозинофильном бронхите [20].
В настоящее время отсутствуют высокодоказательные рекомендации по дозам ИГКС и продолжительности их использования при ЭБ. Согласно рекомендациям экспертов эффективность лечения следует оценивать с учетом симптомов и выраженности эозинофилии мокроты. Стартовая терапия ИГКС, как правило, начинается со средних доз, а ее продолжительность должна составлять не менее 4-8 нед.
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 3
www. atmosphere- ph.ru
-»■ Группа с нерецидивирующим течением ЭБ Г руппа с рецидивирующим течением ЭБ
Динамика ОФВ1 у пациентов с ЭБ [21]. * - различия
между группами достоверны, р < 0,05.
Могут потребоваться и более высокие дозы ИГКС, а в ряде случаев и пероральные формы глюкокортикостероидов (ГКС) [2, 3]. Только мониторинг эффективности лечения с учетом выраженности кашля, эозинофилии мокроты и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) позволяет в каждом конкретном случае определить адекватную продолжительность лечения и дозы ИГКС. Так, клинический эффект от ИГКС в виде исчезновения симптомов и эозинофилии мокроты был достигнут у 75% пациентов с ЭБ в течение 2 мес, а у остальных - только через 4 мес [21]. Отсутствие ответа на терапию ГКС делает диагноз ЭБ сомнительным [3].
Следует остановиться на таком важном аспекте, как особенности течения и эволюции ЭБ. Ограниченное число исследований, выполненных к настоящему времени, затрудняет данную задачу. Тем не менее помимо отдельных наблюдений, свидетельствующих о возможности как “мягкого” течения ЭБ, так и трансформации его в бронхооб-структивные заболевания, выполнено несколько продолжительных исследований, сделавших возможным обсуждение этой темы на основании серьезного фактического материала. В проспективное 48-месячное исследование было включено 36 пациентов с ЭБ, диагностированным по строгим критериям: кашель длительностью более 4 нед, отсутствие признаков патологии при рентгенографии легких, ОФВ1 >75% от должного и отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких >0,7, отрицательный ответ на брон-ходилататор короткого действия, отсутствие БГР в тесте с метахолином и эозинофилия мокроты >3% [21]. Всем пациентам назначался будесонид 800 мкг/сут или флутиказона пропионат в эквивалентной дозе. Терапия ИГКС продолжалась до полного прекращения кашля, а при его рецидиве ИГКС назначали повторно. Функциональные и лабораторные исследования проводились на протяжении 4 лет. У большинства больных (79%) после лечения ИГКС кашель в дальнейшем отсутствовал на всем протяжении исследования (хотя у 10 человек эпизодически определялась бессимптомная эозинофилия мокроты), не снижался ОФВ1 и не развива-
лась БГР. У 21% больных через 4-6 мес после первого курса лечения ИГКС эпизоды кашля и эозинофилии мокроты повторялись, что позволило отнести их к группе рецидивирующего течения ЭБ. В этой группе отмечалась отчетливая тенденция к снижению ОФВ1 (рисунок), у 3 человек в течение 1 года ОФВ1 снизился более чем на 20% от исходного уровня, а у 1 пациента развилась БА с типичной симптоматикой и БГР На основании этих данных высказано предположение о том, что рецидивирующее течение ЭБ может рассматриваться как фактор риска формирования бронхо-обструктивной патологии, включая БА.
В другом исследовании на протяжении от 1 года до 7 лет (в среднем 3,1 года) наблюдались 32 пациента с ЭБ [22]. Только у 1 пациента после первого курса лечения ИГКС полностью исчезли кашель и эозинофилы в мокроте. В 66% случаев у пациентов периодически появлялись симптомы и/или эозинофилия мокроты, но ОФВ1 при этом не снижался и БГР не развивалась. У 3 человек (9%) появились типичные симптомы БА и БГР, а еще у 5 больных (15%) сформировалась стабильная бронхиальная обструкция, соответствующая критериям хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Проведение многофакторного регрессионного анализа позволило идентифицировать в качестве предикторов формирования стойкой бронхиальной обструкции у больных ЭБ курение, женский пол и высокий уровень эозинофилии мокроты.
Таким образом, проведенные исследования демонстрируют, что при естественном течении ЭБ способен к трансформации в бронхообструктивные заболевания - БА и ХОБЛ. В этом контексте заслуживает внимания высказанная C.E. Brightling [2] гипотеза о том, что ЭБ может рассматриваться как предшественник ХОБЛ с эозинофильным фенотипом, который выделяется в последние годы многими авторами.
Список литературы
1. Gibson PG. et al. // Lancet. 1989. V. 345. P. 1346.
2. Brightling C.E. // Chest. 2006. V. 129. Suppl. P 116.
3. Oxford Handbook of Respiratory Medicine / Ed. by St. Chapman et al. Oxford, 2009.
4. Brightling C.E. et al. // N. Engl. J. Med. 2002. V. 346. P 1699.
5. Ayik S.O. et al. // Respir. Med. 2003. V. 97. P 695.
6. Quirce S. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 4. P 87.
7. Stefano F. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P 368.
8. Pala G. et al. // G. Ital. Med. Lav. Ergon. 2010. V. 32. P 145.
9. Barranco P et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2008. V. 18. P. 494.
10. Quirce S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 10. P 81.
11. Lemiere C. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. P 852.
12. Kobayashi O. // Arerugi. 1994. V. 43. P 660.
13. Tanaka H. et al. // Chest. 2002. V. 122. P 1080.
14. Park S.W. et al. // Thorax. 2006. V. 61. P 41.
15. Park C.S. // Allergy Asthma Immunol. Res. 2010. V. 2. P 188.
16. Leckie M.J. et al. // Lancet. 2000. V. 356. P 2144.
17. Berlyne G.S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 106. P 638.
18. Gibson PG. et al. // Clin. Exp. Allergy. 1995. V. 25. P 127.
19. Brightling C.E. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 15. P 682.
20. Pizzichini M.M. et al. // Can. Respir. J. 1999. V. 6. P 323.
21. Park S.W. et al. // Chest. 2004. V. 125. P 1998.
22. Berry M.A. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005. V. 35. P 598. >
N
4 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2011 www.atmosphere-ph.ru
