Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

К^ш!ребёнка

¡нфекцп в д1тей / Infections in Children

УДК 616.831-002:616-097:612.81 БОГААЕЛЬНИКОВ И.В., БОБРЫШЕВА A.B., ВЯЛЬЦЕВА Ю.В., ЧЕРНЯЕВА Е.С.

Государственное учреждение «Крымский медицинский университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь

энцефалит, вызванный антителами к nmda-рецепторам нейронов

Резюме. Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецеnторам нейронов, это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов. В статье представлены патогенез, эпидемиология, клинические проявления, диагностика и подходы к лечению этого типа энцефалита. Ключевые слова: энцефалит, антитела, NMDA-рецепторы.

Это относительно недавно установленная острая и тяжелая форма энцефалита, развитие которой связано с выработкой антител к NR1- и NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов [3, 23].

Этиология. В 2003 году Джозеп Далмау ^08ер Dalmau) с коллегами, работая в отделе интенсивной терапии, обратил внимание на случаи энцефалитов, протекающих с появлением антител к NMDA-рецепторам нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) [4—6]. Как правило, это были молодые женщины, заболевание энцефалитом у которых сочеталось с тератомами яичников. В связи с этим было высказано предположение, что раковые клетки в организме человека заставляют иммунную систему вырабатывать антитела, направленные против NMDA-рецепторов, находящихся в головном мозге. В дальнейшем было установлено, что такое воздействие негативно влияет на мозговую деятельность. В 90 % случаев эта патология была обнаружена у женщин [20, 21, 23].

Так впервые была установлена этиология заболевания и дано нынешнее название [5, 6], хотя на наличие нейроиммунного конфликта при патологии нервной системы, обусловленной неопластическим процессом (при консультировании больных как во взрослой, так и в детской неврологической клинике), было обращено внимание еще в 90-х годах прошлого столетия [2].

На сегодняшний день известно около 30 пара-неопластических антигенов, которые имеют отношение к антителообразующей функции у онкологических больных и ассоциированы с поражением нервной системы [1, 8, 14, 15].

Позже оказалось, что, несмотря на однотипную клиническую картину энцефалита, опухоли вы-

являются примерно у 60 % пациентов. Более того, описаны случаи развития подострого анти-NMDA-рецепторного энцефалита у детей, не связанного с тератомой или другой опухолью, как это обычно бывает у взрослых [22, 23]. Усовершенно здоровых детей любого возраста могут спонтанно развиться антитела, которые связываются с определенными структурами в мозге, так называемыми NMDA-рецепторами. Закрепление этих антител блокирует рецепторы и вызывает медленно развивающиеся психические нарушения, двигательные нарушения и приступы, считает доктор Сьюзен М. Бенслер (Susanne M. Benseler) [22].

Все это свидетельствует о том, что на сегодняшний день многие стороны этиологии анти-NMDA-энцефалита остаются неизученными.

Заболевание было известно и раньше, поскольку клиническая картина энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам, по мнению японских исследователей [18], имеет полное фенотипическое соответствие с описанными ранее энцефалитами неизвестной этиологии, которым давали различные наименования:

— острый диффузный лимфоцитарный ме-нингоэнцефалит — англ. acute diffuse lymphocytic meningoencephalitis;

— острый преходящий лимбический энцефалит — англ. acute reversible limbic encephalitis;

— острый ранний женский негерпетический энцефалит — англ. acute juvenile female nonherpetic encephalitis;

© Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

¡нфекцм в дггей / Infections in Children

— острый негерпетический энцефалит молодых — англ. juvenile acute nonherpetic encephalitis.

У детей этот клинический фенотип NMDA-R-энцефалита ранее трактовался как дискинетиче-ский летаргический энцефалит или синдром иммунной хореической энцефалопатии [20].

Эпидемиология. Достоверно установлено, что заболевание чаще встречается у женщин, в то время как у мужчин описаны лишь единичные случаи. Преимущественно болеют люди молодого возраста, средний возраст которых составляет 23—25 лет [5, 16]. Так, в исследовании 2009 года говорится о том, что из 81 человека 32 (40 %) были моложе 18 лет, причем у более молодых пациентов и у пациентов мужского пола чаще не обнаруживаются опухоли [5].

Патогенез. О патогенетической роли анти-NMDA-рецепторных антител в развитии этого энцефалита свидетельствуют следующие данные:

1. Наличие во всех случаях заболевания энцефалитом антител к NMDA-рецепторам нейронов в ЦНС, ликворе и сыворотке крови в остром периоде и уменьшение их количества в восстановительной стадии болезни. Кроме того, между титром антител к NMDA-рецепторам и неврологическими исходами заболевания имеется прямая корреляционная зависимость.

2. Способность ряда антагонистов NMDA-рецепторов (МК801, кетамин, фенциклидин) вызывать симптомы, сходные с таковыми при анти-NMDA-рецепторном энцефалите, в том числе психотические [9, 11], а также не только признаки вовлечения в процесс дофаминергических структур (ригидность, дистония, орофациальные движения, тремор) [10—12], но и автономную дисфункцию (кар-диальные аритмии, гипертензия, гиперсаливация) [13, 16, 17]. Для большинства случаев анти-NMDA-рецепторного энцефалита закономерно развитие центральной гиповентиляции. Это объясняется тем, что основные мишени аутоиммунного ответа — NR1/NR2В-гетеромеры NMDA-рецепторов — преимущественно экспрессируются в переднем мозге взрослых лиц, включая префронтальную кору, гип-покамп, амигдалу и гипоталамус, то есть именно в тех структурах, которые, по данным Т. Iizuka et al. [18], наиболее часто вовлекаются в процесс при развитии анти-NMDA-рецепторного энцефалита.

Подтверждением предыдущего тезиса является и тот факт, что животные после выключения NR1 умирают от гиповентиляции [19]. То есть именно выработка антител к NR1-субъединице NMDA-рецепторов объясняет частое развитие дыхательных нарушений в разгар болезни.

Гиперкинезы при анти-NMDA-рецепторном энцефалите имеют неэпилептическую природу, поскольку они резистентны к противоэпилептиче-ским и седативным средствам, о чем свидетельствовали данные длительного ЭЭГ-мониторинга, проводимого у них [5, 6, 18].

Во всех разбираемых случаях энцефалита вирусный патогенез болезни был исключен на основании

получения отрицательных результатов исследований на обнаружение вирусных агентов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и мозговых биоптатах при аутопсиях [5, 6].

Клиника. Заболевание начинается исподволь. Продромальный период характеризуется неспецифическими ОРВИ-подобными симптомами (повышенная утомляемость, головные боли, лихорадка), которые определяются у 86 % больных и длятся до 5 дней [3]. Возникновение явных клинических признаков связано с появлением психопатологических расстройств, поэтому заподозрить органическое поражение мозга на этом этапе чрезвычайно сложно. Основные клинические симптомы у взрослых включают нарушение сна и поведения, психоз, галлюцинации, расстройства памяти и речи. В случае развития энцефалита наблюдается усугубление тяжести болезни, что проявляется судорогами, нарушением сознания. Возможно также появление таких симптомов, как дискинезии, дистония, дизавтономия (гиповентиляция, нарушения ритма сердца, тахи-или брадикардия), тревожность, кататония. При гиповентиляции и гемодинамических нарушениях, развивающихся практически у всех пациентов, необходимо проведение интенсивной терапии. Вместе с тем, несмотря на тяжесть заболевания, около 75 % лиц выздоравливают полностью или остается незначительный остаточный неврологический деффект.

Важно понимать, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит зачастую представляет собой первое проявление, указывающее на наличие возможного опухолевого процесса в организме. Поэтому онкологический скрининг должен быть важнейшей составляющей диагностического алгоритма этого энцефалита даже у детей [3, 23].

Лабораторная диагностика

1. Анализ ЦСЖ. При исследовании ЦСЖ выявляются неспецифические изменения практически у всех (95 %) больных в виде незначительного лим-фоцитарного плеоцитоза (до 480 клеток в 1 мл), увеличения концентрации белка (49—213 мг/дл) и повышенного содержания иммуноглобулинов G [5, 7].

2. Серологическое исследование. Специфическим тестом для установления диагноза заболевания является определение титра антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ и сыворотке крови [5]. На специфичность данного метода указывают следующие факты: уровень антител в ЦСЖ выше, чем в сыворотке крови, что указывает на интратекальный синтез антител. Кроме того, у пациентов, умерших от неврологических осложнений энцефалита, была наибольшая концентрация антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ, а у больных с незначительными неврологическими нарушениями титры антител были низкими. У лиц с регрессированием клинической симптоматики параллельно снижались титры сывороточных антител, в то время как у больных без клинического улучшения титры антител оставались высокими как в ЦСЖ, так и в сыворотке [5].

№ 3 (46) • 2013

www.mif-ua.com

129

¡нфекцм в дгтей / Infections in Children

3. Магнитно-резонансная томография. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) в стандартных режимах, диффузно-взвешенном и при усилении изображений с помощью введения гадолиния изменений в ЦНС выявлено не было [7, 18]. При использовании МРТ в режиме FLAIR очаги изменения сигнала преимущественно выявлялись в глубоких отделах височных долей [3].

В ряде наблюдений лицам с энцефалитом с антителами к NMDA-рецепторам выполняли позитрон-ную эмиссионную томографию с флюородезокси-глюкозой (SPECT и FDG-PET) головного мозга [18].

Морфологические исследования. Dalmau et al. (2008) приводят результаты биопсии головного мозга у 14 пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом: из них у 2 больных изменений вещества мозга не обнаружено, у 12 выявлены периваскуляр-ные лимфоцитарные инфильтраты, у 10 — активация микроглии. Во всех случаях вирусологическое обследование дало отрицательные результаты [5].

Лечение. Лечение анти-NMDA-рецепторного энцефалита предусматривает как воздействие на патогенез заболевания, так и терапию отдельных его синдромов. При этом обязательным является оказание помощи таким больным в отделении (блоке) интенсивной терапии, что обусловлено частотой развития у них осложнений, опасных для жизни, проявляющихся дыхательными и гемодинамиче-скими нарушениями [5, 18].

Патогенетическая терапия предусматривает назначение глюкокортикоидов (метилпреднизолон) и внутривенных иммуноглобулинов [5, 18], реже используют плазмаферез и введение моноклональных антител (ритуксимаб), в единичных случаях — ци-тостатики (циклофосфамид, азатиоприн) [5].

При наличии опухоли необходимо ее раннее удаление как источника, запускающего выработку антител, перекрестно поражающих нервную ткань, что является прямым патогенетическим воздействием на патологический процесс. В пользу этого свидетельствуют данные, указывающие, что ранняя остановка опухолевого процесса способствует укорочению сроков лечения энцефалита [5].

При лечении судорожного синдрома используют препараты с антиконвульсивной активностью

Богадельнков I.B., Бобришева A.B., Вяльцева Ю.В., Черняева О.С.

Державна установа «Кримський медичний унверситет iм. C.I. Георпевського», м. Симферополь

ЕНЦЕФАЛЛ, ВИКЛИКАНИЙ АНТИПЛАМИ ДО NMDA-PEÖEnTOPiB НЕЙРОЖВ

Резюме. Енцефали, викликаний антитшами до NMDA-рецептс^в нейрошв, це вщносно недавно встановлена го-стра i тяжка форма енцефалпу, розвиток яко1 пов'язаний з продукщею антитш до NR1- i NR2-гетеромерiв NMDA-рецепторiв. У статп наведено патогенез, епiдемiологiю, клiнiчнi прояви, дiагностику та пiдходи до лшування цьо-го типу енцефалiту.

Kro40Bi слова: енцефалiт, антитiла, NMDA-рецептори.

(фенитоин, фенобарбитал, клобазам, клоназепам), для контроля дискинезий — типичные и атипичные нейролептики. В отношении лечения дискинезий ни один из традиционных подходов не был эффективен, их контроль достигается дополнительным введением пропофола и мидазолама [18].

Следует отметить, что, несмотря на отрицательные результаты исследований по определению вирусных антигенов, учитывая схожесть некоторых проявлений анти-NMDA-рецепторного и герпетического энцефалитов, особенно принимая во внимание результаты исходов последнего, целесообразно назначать ацикловир до установления окончательного диагноза [7, 18].

Исходы заболевания. Согласно имеющимся литературным данным, после перенесенного взрослыми анти-NMDA-рецепторного энцефалита [5] 47 % больных полностью выздоровели, у 28 % остался легкий стабильный остаточный дефицит, у 18 % — тяжелый дефицит, 7 % умерли в результате неврологических нарушений. Причем больные, у которых опухоль была обнаружена и удалена в первые 4 месяца от развития энцефалита, имели лучший исход, чем остальные. Средняя продолжительность госпитализации больных с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом составила 2,5 месяца (с колебаниями от 1 до 14) [5, 18].

После выписки большинство (85 %) пациентов либо имели легкий психоневрологический дефицит в виде симптомов лобной дисфункции (ослабление внимания, нарушение планирования, импульсивность, несдержанность), либо в конечном итоге полностью выздоравливали. Около 20 % лиц имели выраженные расстройства сна: гиперсомнию и инверсию состояния сон — бодрствование [5, 18, 23].

Таким образом, установлена новая клиническая форма поражения нервной системы, клинически определяемая как энцефалит, вызываемый антителами к NMDA-рецепторам. Накопление и анализ клинических случаев новой формы энцефалита позволит уточнить многие стороны этого заболевания, что даст возможность улучшить диагностику и лечение.

Список литературы находится в редакции Получено 14.02.13 □

BogadelnikovI.V., Bobrysheva A.V., Vyaltseva Yu.V., Chernyaeva Ye.S.

State Institution «Crimean State Medical University named after S.I. Georgiyevsky», Simferopol, Ukraine

ENCEPHALITIS, CAUSED BY NMDA-RECEPTORS ANTIBODIES OF NEURONS

Summary. Encephalitis caused by NMDA-receptors antibodies of neurons is a recently determined acute and severe form of encephalitis. Its development is associated with production of antibodies to NR1- and NR2-heteromers of NMDA-receptors. The article deals with the pathogenesis, epidemiology, clinical presentation, diagnosis and approaches to treatment of this type of encephalitis.

Key words: encephalitis, antibodies, NMDA-receptors.