CC BY
100
УДК 612.017
ЗУБАТКИНА Ирина Сергеевна, медицинский физик лечебно-диагностического центра Международного института биологических систем имени С.М. Березина (Санкт-Петербург). Автор 3 научных публикаций
ДОБРОДЕЕВА Лилия Константиновна, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора по научно-исследовательской работе Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук (г. Архангельск). Автор боле 300 научных публикаций
ПОПОВ Андрей Александрович, кандидат биологических наук, доцент кафедры биомедицинской химии Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск). Автор 23 научных публикации
КРЫЖАНОВСКИЙ Эдвард Владимирович,
кандидат технических наук, доцент, руководитель центра телеметрии и биомедицинских технологий при Санкт-Петербургском государственном университете телекоммуникаций имени М.А. Бонч-Бруевича. Автор 37 научных публикаций
ЭНТРОПИЙНАЯ МОДЕЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ УСТОЙЧИВОСТИ
Дана количественная оценка величины энтропии по показателям иммунного статуса. Установлена прогностическая значимость величины энтропии в отношении направления развития процесса иммунной защиты. Выведена статистически значимая модель расчета энтропии, включающая наименьшее число иммунологических показателей. Определена зависимость продукции энтропии от содержания трансферрина.
Энергоэмиссионные процессы, энтропия, иммунологические показатели
Введение. Все биологические системы, пока они функционируют, никогда не достигают состояния термодинамического равновесия. Это связано с тем, что биосистемы, в том числе и организм человека, являются не изолированными, а открытыми системами [3]. Энергетический обмен открытых биологических систем обладает качественным своеобразием, а общее направление необратимых процессов в открытой системе можно предсказать по изменению ее энтропии [2]. Во всех реальных случаях внутренняя энтропия системы всегда больше нуля и скорость образования внутри системы
положительной энтропии в ходе необратимого химического процесса прямо пропорциональна его движущей силе и скорости [4]. Так, в митохондриях скорость окисления субстрата связана с отношением АДФ/АТФ, т.е. движущей силой. Как в свое время отметил известный биофизик А. Качальский: «Жизнь - это постоянная борьба против тенденции к возрастанию энтропии» [5]. Она возможна за счет компенсации внутренних деструктивных процессов и парирования роста энтропии реакциями метаболизма, направленными на трансформацию энергии, например, образование макромолекул
© Зубаткина И.С., Добродеева Л.К., Попов А.А., Крыжановский Э.В., 2011
и сложных клеточных структур, и возвращающими систему к устойчивому стационарному состоянию.
Иммунная система обладает способностью воспринимать сигналы из внешней среды и обеспечивает возможность выживания, отвечая за постоянство внутренней среды организма и сохранение его гомеостаза. Энтропия дает наиболее полную и в тоже время обобщенную характеристику такой сложной, обладающей большим многообразием процессов системы, так как может указывать какие из них возможны в данных условиях и до какого предела они могут идти. Поэтому иммунная система была взята нами для построения энтропийной модели, позволяющей количественно оценить величину энтропии.
Цель. Получить статистически значимую модель расчета величины энтропии по минимально возможному числу иммунологических параметров для прогноза сохранения стабильности иммунной защиты.
Материалы и методы исследования. Были обследованы две группы волонтеров обоего пола, разного возраста (от 19 до 70 лет) в количестве 64 человек. Первую группу составили 30 человек, которые не имели отклонений от референтных значений иммунологических показателей. Во вторую группу вошли 34 человека, имеющие те или иные отличные от референтных значений показатели иммунитета.
Анализировались полученные абсолютные значения лейкоцитов, моноцитов, эози-нофилов, лимфоцитов, фагоцитов, фенотипов клеток с рецептором CD3+, CD4+, cD5+, CD8+, CD10+, CD16+, CD23+, CD25+, CD71+, CD95+, ^А DR, содержание ^А, ^М, IgG, ^Е, транс-
феррина, а-фетопротеина, у-интерферона, интерлейкинов ГЬ-6 и IL-10. Также у каждого из обследованных определялись числовые характеристики кроунограмм пальцев обеих рук. Регистрация кроунограмм проводилась непосредственно перед забором крови на аппаратно-программном комплексе «Кроуноскоп», при работе которого под действием газового разряда вокруг пальца возникает короноразрядное свечение, преобразующееся системой видеонаблюдения и последующей цифровой обработкой в двумерное динамическое распределение газоразрядной эмиссии с пальца руки - кроунограмму [1]. Количественные показатели кроунограмм (энтропия, площадь засветки изображения, изрезанность контура изображения, симметрия) определялись с помощью прикладных программ модуля «Кро-ун-лаборатория». Статистическая обработка данных проводилась в программе «^ТА’ПЗ’П-СА 6.0». В модуле «описательная статистика» вычислялись средние значения определяемых показателей и стандартная ошибка среднего. В модуле «множественная регрессия» строились регрессионные уравнения с использованием способа пошагового включения предикторов. Оценка адекватности регрессионной модели проводилась по анализу остатков с использованием критерия Дарбина-Уотсона. Факторные модели строились с применением вращения по методу нормализованного варимакса.
Результаты и их обсуждение. После проведения статистического анализа полученных результатов были выявлены достоверные отличия между группами обследованных по отдельным показателям иммунной защиты (см. таблицу).
СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ОБСЛЕДОВАННЫХ (M±M)
Показатели (*109кл/л) моноциты фагоциты CD 3+ CD 10+ CD 25+ CD 71+ CD 8+
I группа (п=30) 0,19±0,02 4,10±0,27 0,68±0,06 0,55±0,04 0,49±0,03 0,48±0,04 0,63±0,05
II группа (п=34) 0,47±0,08 9,52±0,47 1,15±0,08 0,29±0,02 0,73±0,03 0,38±0,02 0,45±0,02
р 0,002 0,005 0,001 0,001 0,001 0,01 0,01
Как видно из таблицы, между группами обследованных имеет место высокий уровень различий по ряду показателей клеточного иммунитета. Так количество Т-лимфоцитов, способных к бласттрансформации (ОТ 10+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD 8+), активированных Т-лимфоцитов с рецептором к трансферрину (CD 71+) во второй группе ниже, чем в первой. В то же время количество моноцитов, фагоцитов, лимфоцитов готовых к пролиферации (CD3+) и активированных Т-лимфоцитов с рецептором к ГЬ-2 (CD 25+) у обследованных второй группы выше, что можно рассматривать как вариант компенсации снижения иммунной защиты.
Первоначально для обеих групп обследованных были построены факторные модели, чтобы выявить значимость параметра энтропии. Факторный анализ с ротацией методом
лейкоциты
11 площадь засветки
нормализованного варимакса и пошаговым исключением анализируемых параметров позволил построить факторные модели с минимальным числом определяемых показателей, которые удовлетворительно описывали взаимосвязь всех компонентов. Модель для первой группы состояла из четырех факторов. В первый фактор вошли показатели абсолютных значений лейкоцитов и лимфоцитов, активированные лимфоциты (HLADR) и лимфоциты, меченные к апоптозу (CD95+). Во втором факторе определяющими были симметрия, площадь засветки и изрезанность контура кро-унограммы. Третий фактор включал Т-клеточ-ное звено иммунитета (CD3+), цитотоксичес-кие Т-лимфоциты (CD8+) и цитокин 0Ъ-1О). Четвертый фактор представлен показателем энтропии, имеющим наибольшее значение факторного веса (см. рисунок).
площадь засветки энтропия — \ изрезанность контура
%
фагоцитарное число------- ----"СО 16
^ СБ 95
Структура факторных моделей: а - для I группы, б - для II группы
Построенная модель для второй группы также оказалась четырехфакторной. Первый фактор в ней был представлен числовыми характеристиками кроунограммы с наибольшими факторными нагрузками у площади засветки изображения и изрезанности контура. Во втором факторе определяющими являлись иммунологические показатели: цитотоксичес-кие Т-лимфоциты (CD8+), натуральные киллеры (CD16+), активированные Т-лимфоциты с рецептором к трансферрину (CD71+) и лимфоциты, меченные к апоптозу (CD95+). Третий
фактор включал Т-лимфоциты (CD3+), активированные лимфоциты с рецептором к ГЬ-2 (CD25+) и число фагоцитов. Четвертый фактор был представлен только показателем энтропии (рисунок, Б).
Структура факторных моделей: а - для I группы, б - для II группы
Таким образом, обе факторные модели вне зависимости от ротационных преобразований имеют в своей структуре четко выделенное звено, которым является однокомпонентный фактор, представленный показателем энтропии.
Регрессионный анализ, проведенный способом пошагового включения переменных, помог получить уравнение регрессии, по которому фактор энтропии может быть вычислен количественно по минимальному числу предикторов - иммунологических показателей. Для первой группы обследованных регрессионное уравнение имело вид:
Y= 1,51 - 0,48 CD10 + 0,33 CD8 - 0,43 CD71 +
0,37 HAL DR
Модель регрессии информационно способна (R2=0,81) и значима (p<0,001; F=3,78). Гистограмма остатков имеет нормальное распределение, значение критерия Дарби-на-Уотсона лежит в допустимом интервале (1,31<d=2,34<2,79), что подтверждает адекватность регрессионной модели.
Это означает, что рост энтропии обусловлен увеличением цитотоксических Т-клеток (CD8+) и активированных лимфоцитов с рецептором антигенов ассоциированных с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости (HAL DR), а падение энтропии связано с содержанием лимфоцитов, способных к пролиферации (CD10+) и активированных Т-лимфоцитов с рецептором к трансферрину (CD71+). Другими словами, продукция энтропии лимитирована, с одной стороны, процессом презентации антигена и накоплением продуктов его деградации, а с другой - процессом бласттрансформации Т-лимфоцитов и активностью гемопоэза.
Для второй группы обследованных регрессионное уравнение имело вид:
Y= 1,39 - 0,24 CD16 - 0,1 IgM + 0,1 [транс-феррин];
Регрессионная модель информативна и статистически значима (R2 = 0,67, F= 4,03, p < 0,003). Гистограмма остатков имеет нормальное распределение, а значение критерия Дарби-на-Уотсона находится в допустимом интервале (1,42<d=2,14<2,53), что указывает на адекватность модели. Как видно из уравнения регрессии для второй группы обследованных, имеющих какое-либо нарушение показателей иммунитета, фактором сдерживающим прирост энтропии является генетически детерминированное количество нату-
ральных киллеров (CD16+) и иммуноглобулинов М класса, решающим же фактором ее нарастания служит содержание трансферрина. Дальнейшее преобразование регрессионного уравнения позволило получить его в виде, включающем всего один показатель:
Y= 1,19 + 0,08[трансферрин]; (Я2 = 0,68, F = 3,67, р < 0,009)
Построенная регрессионная модель с минимально возможным числом предикторов информативна и статистически значима. Адекватность ее подтверждается критерием Дарби-на-Уотсона, находящимся в коридоре допустимых значений (1,23^=1,89<2,77) и характером гистограммы остатков, имеющей нормальное распределение. Следовательно, можно заключить, что при нарушении иммунной защиты главенствующий вклад в величину энтропии вносит концентрация сывороточного транс-феррина, которая косвенно отражает интенсивность окислительных процессов в тканях. При высоком уровне трансферрина величина энтропии растет и это дестабилизирует систему, так как известно, что для нахождения системы в устойчивом состоянии динамического равновесия, необходимо, чтобы ее энтропия была положительной по знаку и минимальной по величине [3]. Таким образом, иммунологическая устойчивость соотносится с уровнем трансферрина, который не только характеризует состояние тканевой гипоксии, но и служит лимитирующим величину энтропии фактором.
Заключение. Энтропию можно рассматривать как результирующую величину, дающую обобщенную характеристику системы, расчет которой возможен по минимальному числу иммунологических показателей. В случае практического здоровья величина энтропии зависит от уровня реагирования системы и определяется степенью функционирования иммунной защиты. В случае имеющихся нарушений иммунитета определяющей является концентрация трансферрина, которая должна стремиться к диапазону референтных значений, чтобы соответствовать наименьшей продукции энтропии для сохранения иммунологической устойчивости организма.
Список литературы
1. Крыжановский Э.В. Основы кроуноскопии. Анализ энергетических и адаптационных резервов организма. СПб., 2008.
2. Опритов В.А. Энтропия биосистем // Соросов. образоват. журнал. 1999. № б. С. 33-38.
3. Пригожин И., Стингерс И. Порядок из хаоса. М., 1986.
4. Самойлов В.О. Медицинская биофизика. СПб., 2004.
5. KatchalskyA., Curran P. Nonequilibrium Thermodynamics in Biophysics. Harvard, 1967.
Zubatkina Irina, Dobrodeeva Liliya, Popov Andrey, Krizhanovsky Edward
ENTROPIC MODEL OF IMMUNOLOGICAL STABILITY
The entropy value has been estimated by the indices of the immune status. Prognostic importance of the entropy value with regards to the direction of the immune protection process development has been revealed. The statistically significant model for entropy value calculation consisting of the minimal number of immunological indices has been developed. Dependence of the entropy production on the transferrin concentration has also been determined.
Контактная информация: Зубаткина Ирина Сергеевна e-mail, zubatkinaov@nsmu.ru Добродеева Лилия Константиновна e-mail: dobrodeevalk@mail.ru Попов Андрей Александрович e-mail: popovaa@nsmu.ru Крыжановский Эдвард Владимирович e-mail: edwardk@bioentech.ru
Рецензент - Соколова Л.В., доктор биологических наук, профессор кафедры биологии и экологии человека Северного (Арктического) федерального университета имени М.В. Ломоносова
