CC BY
26
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616.1-097-005
В. Я. Плоткин, В. Л. Воронель, З. А. Зарипова, Е. А. Мурина, М. А. Тимошина,
Н. Н. Хромов-Борисов
энтеровирусы и функция эндотелия в остром периоде инфаркта миокарда. Сообщение 3
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет Научно-исследовательский институт детских инфекций Росздрава Городская клиническая больница св. Георгия, Санкт-Петербург
Дисфункция эндотелия, под которой понимают дисбаланс эндотелиальных компонентов, регулирующих процессы гемостаза, пролиферации и сосудистый тонус, на сегодняшний день признается одним из неблагоприятных факторов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. При этом под влиянием целого ряда факторов (гипертензия, дислипидемия, курение, инфекции и др.) вазодилятация сосудов в ответ на релаксирующие стимулы становится недостаточной и/или сменяется вазоконстрикцией [3].
По мнению ряда авторов, атеросклероз можно отнести к болезням типа медленных инфекций, которые, начинаясь в раннем детстве, продолжаются в течение всей жизни [4, 5]. Существенную роль в повреждении эндотелия сосудов уже на начальных этапах развития атеросклероза могут играть вирусные агенты, в частности энтеровирусы [4-9]. Наряду с этим перенесенная энтеровирусная инфекция является независимым фактором риска развития острого инфаркта миокарда (ИМ) [10]. Результаты наших исследований свидетельствуют о наличии антигенов энтеровирусов в периферической крови 12,9 % больных неосложненным, 36,4 % пациентов осложненным ИМ и в 57,1 % случаев в ткани сердечной мышцы больных ИМ, умерших от кардиогенного шока и разрыва миокарда [11].
В то же время исследований о влиянии вирусов на сосудистую стенку явно недостаточно [12], а работ, посвященных изучению эндотелиальной дисфункции у больных в остром периоде ИМ на фоне энтеровирусной инфекции, в доступной нам литературе мы не нашли.
Цель работы: изучить роль энтеровирусов в развитии дисфункции эндотелия у больных в остром периоде инфаркта миокарда.
Материалы и методы исследования. Функция эндотелия (ФЭ) определялась у 46 больных ИМ в первые дни пребывания в реанимационном отделении. Средний возраст пациентов составил 67 лет в пределах от 50 до 83 лет. Среди больных было 25 женщин (54 %) и 21 мужчина (46 %). Больных перекрестно классифицировали по наличию или отсутствию энтеровирусной инфекции и осложнений (табл. 1).
© В. Я. Плоткин, В. Л. Воронель, З. А. Зарипова и др., 2008
Таблица 1
распределение числа больных по тяжести заболевания и наличию энтеровируса
Категория Энтеровирус Всего
Нет Есть
Осложнения Нет 20 13 33
Есть 8 5 13
Всего 28 18 46
Все больные распределились на следующие подгруппы и группы (табл. 2): подгруппа 1 — 20 человек с неосложненным вирус-негативным ИМ, подгруппа 2 — 8 человек с осложненным вирус-негативным ИМ, подгруппа 3 — 13 человек с неосложненным вирус-позитивным ИМ, подгруппа 4 — 5 человек с осложненным вирус-позитивным ИМ. Соответственно, в группу А были объединены подгруппы 1 и 2, т. е. 28 больных (61 %) с отсутствием антигенов энтеровируса в периферической крови (вирус-негативные). В группу Б были объединены подгруппы 3 и 4, т. е. 18 пациентов (39 %) с наличием антигенов энтеровируса в периферической крови (вирус-позитивные). Группу В составили 33 человека (72 %) с неосложненным ИМ и группу Г — 13 человек (28 %) с осложненным ИМ.
В анализируемых группах больных ИМ статистически значимых различий по возрасту и полу не наблюдалось.
Критериями включения в исследование являлись согласие пациента, наличие острого ИМ и безболевой период в течение как минимум 1 ч. критериями исключения из исследования служили отказ пациента, доказанное заболевание периферических сосудов, сахарный диабет II типа, утолщение ногтевых пластин пальцев кистей рук (грибковое поражение), некоррегируемая гипертензия на момент проведения исследования.
Обследование больных осуществлялось на фоне отмены нитратов как минимум за 12 ч, транквилизаторов и седативных средств — за 24 ч до начала исследования. По этическим соображениям пациентам не отменялись Р-блокаторы. Для исключения влияния гипоксии на функцию эндотелия оксигенация артериальной крови (сатурация) у всех пациентов поддерживалась на уровне 94-99 %.
Измерения проводились с указательного пальца руки обследуемого непрерывно в течение 2 мин в положении лежа после пятиминутного отдыха в стандартных условиях покоя и температурного комфорта. Нами предлагается использовать датчик пульсоксиметрии прикроватного ЭКГ-монитора Kenz-Cardioscope 2016, Suzuken с оценкой кривой фотоплетизмографии (при наличии встроенного регистрирующего устройства в этом качестве может использоваться любой прикроватный ЭКГ-монитор) [13]. Для оценки функции эндотелия проводилась проба с реактивной гиперемией после окклюзии плечевой артерии. Мы рекомендуем изменить временя пережатия манжетой плечевой артерии с 5 до 3 мин и увеличить давление в манжетке до 250-300 мм рт. ст., что повысит переносимость процедуры пациентами, а также позволит избежать ошибок при обследовании пациентов с выраженным атеросклерозом периферических сосудов. Манжета накладывалась на уровне верхней трети плеча, после чего в ней создавалось давление выше систолического как минимум на 50 мм рт. ст. (в среднем 250 мм рт. ст.) Давление сохранялось в течение 3 мин и затем быстро стравливалось.
Амплитуду пульсовой волны (АПВ) оценивали по фотоплетизмограмме через 20 с, 1, 2,
3, 4, 5 и 10 мин после прекращения трехминутной окклюзии плечевой артерии [14]. Поскольку амплитуда пульсовой волны фотоплетизмограммы зависела от усиления сигнала, перед началом пробы был выбран оптимальный уровень усиления (х1/2) и в процессе исследования этот уровень сигнала не менялся. Такое усиление сигнала было выбрано как стандарт для всех обследуемых пациентов. При этом даже при максимальной амплитуде регистрируемая кривая
полностью умещалась в пределах экрана, ^ а вершина пика была не плоской, а окру- в глой. Поскольку максимальный прирост *§ ^
амплитуды наблюдался на первой минуте, ^
в дальнейшем оценка максимальной ^
амплитуды (МА) и резерва капиллярного |
кровотока (РКК) проводились на первой *
минуте после прекращения окклюзии. Нор- с
мальными считались следующие значения: £
для MA—превышение исходных значений §
не менее чем на 20-25 %, а для PKK при- «
рост должен составлять 200-300 %. £
Оценка показателя функции эндо- |
телия (ПФЭ) проводилась на третьей |
минуте после прекращения окклю- ^
зии [14]. Показателем функции эндотелия s
g
является величина снижения индекса я
отражения на третьей минуте (ИО3 мин) ^
по сравнению с исходным значением |
(ИОисх), выраженная в процентах: ’Ц
g
ИО -ИО &
ПФЭ =------исх-Змин х 100 %. g.
ИО *
ХА'-/исх С
&
Функция эндотелия считалась її
сохранной при ПФЭ более 20 %, уме- £
ренно сниженной — при ПФЭ 10-20 % |р
и существенно сниженной — при ПФЭ *
менее 10 %. 1=
За время, которое требовалось для =
восстановления кровотока, была принята £
с
пятая минута после прекращения окклю- |
зии. На пятой минуте по AHB оценивали g
функцию сохранения релаксации ^CP). |
ФCP оценивалась как хорошая при сохра- а
нении AПB выше исходных на 10-15 %, ^
а при возвращении A^B к исходным значе- *
ниям—как удовлетворительная. Если ARB я
становилась ниже исходной, то ФCP счи- §
талась недостаточной (извращенной), что к
S
свидетельствовало о вазоконстрикции. g
Для идентификации различных о
серотипов энтеровирусов (Коксаки B1-B6; ^
ЕСНО 1-32; Энтеро 68-71) была исполь- §
зована модифицированная реакция свя- Ц
зывания комплемента, позволяющая ^
с помощью стандартных диагностических антител к различным серотипам
Наблюдаемые значения о (о S3 ^ о 1 1 m к с^, о" -Н т НН 8 с^, о" -н 5 о, НН 4 +54 +9 154 со CD 1
е вны 1 з о п - с у уир в Б + 8) а «3 1 1 1 1 1 '= ft с с Рч W + ,5 НН 40 ,8 40 НН о ,8 НН 5 9 + 00 1 9 О "Г
Подгруппа 4 («4 = 5), осложнен. ИМ ,2 on" -н О 3 8 40, НН 4 СП -н 4 (N + О Т <N 4 ч
а ), И Ё ^ К одг «(3 сло о ( о Пе н о, НН 40 о, я а\ о, 8 ,2 40 (N (N + in 1 (N (N T
е ы вн ега н - с у уир в A + 8) а «1 2 Ё * 1 '= р«« Рч+ о, НН «1 НН 8 НН 4 со, НН со 40 О + <N + 40 О o +
Подгруппа 2 («2 = 8), осложнен. ИМ со НН ,4 2, -н 2 о, НН ,4 НН 8 (N in + 40 1 (N in +
сЗ ^ ^ Во н-< уп 2н & 1 1 ° одг «(1 сло о ( о Пе н ,2 НН 2 со НН 21 со НН 40 ,4 НН 5 40 00 + on + 40 00 +
ль телза з азк о По о дно дох хис >к о в р е п а н е ут тье е & а н >к ойят а н >К о в р е п а К PC и Є е ут >S о в р ер п а X е ут >s о тье е & а к
< £ < н с о иро £ o4 Э, Ф С
Примечание. АПВ — амплитуда пульсовой волны; ФСР — функция сохранения релаксации; РКК — резерв капиллярного кровотока; ПФЭ — показатель функции эндотелия.
энтеровирусов определить антигены вирусов в крови больных ИМ с наличием энтерови-русной инфекции [15].
В данной работе использован арсенал современных методов описательной и аналитической статистики и адекватных решаемым задачам статистических программ, таких как отечественная программа AtteStat (версия 8.2.6) Игоря Гайдышева [16] и программа StatXact-8, в которой реализованы точные непараметрические методы статистики [17]. Для проверки статистической однородности нескольких выборок были использованы процедуры однофакторного (критерий Фридмана) и двухфакторного (критерий Крускала-Уоллиса) дисперсионного анализа, для сравнения двух независимых выборок — критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, для сравнения парных (связанных) наблюдений — парный (рангово-знаковый) критерий Вилкоксона, для анализа корреляций — ранговый коэффициент корреляции Спирмена [18-20]. В качестве оценок параметров положения и сдвига использовались медианы Ходжеса-Лемана и доверительные интервалы для них. В случаях, когда дисперсионный анализ выявлял статистически значимую неоднородность нескольких выборок, для последующего выявления неоднородных групп (путем их попарных сравнений) применяли процедуры множественных сравнений, реализованные в программах AtteStat [16], Past (версия 1.82b) [21] и в программе StatsDirect (версия 2.6.7) [22].
В соответствии с международными «Едиными требованиями...» (МЕТ) [23-25] в качестве показателей неопределенности или варьирования измерений мы использовали доверительные интервалы (ДИ). Также согласно МЕТ при проверке статистических гипотез мы не только ориентировались на Р-значения, но и находили ДИ для изучаемых различий и оценивали так называемый «размер эффекта» (effect size) [26-28]. Для определения точности получаемых статистических оценок использовали ширину ДИ, т. е. разность границ ДИ (CLD — confidence limit difference) [29].
Для визуализации (графического представления) исходных данных и результатов их анализа использованы программа InStat+ (версия 3.036) [30] и электронная таблица ESCI_JSMS [31, 32]. InStat+ — одна из немногих программ, которая позволяет на одном графике типа «короб с усами» (boxplot или box-and-whisker plot) представлять как исходные значения, наблюдаемые в анализируемых выборках, так и основные результаты их анализа: средние значения, медианы, квартили и ДИ для медиан. Подобным же образом электронная таблица ESCI JSMS.xls дает возможность на одном графике наглядно представить исходные значения для двух сравниваемых выборок, их средние значения, ДИ для средних и ДИ для разности средних (Д = Mx - M2). Как известно, ДИ для разности двух средних позволяет визуализировать проверку нулевой гипотезы об отсутствии различий между ними (Н0: Д = 0). Если (1 - а) х 100 %-ный ДИ для разности средних накрывает значение Д = 0, то у нас нет оснований сомневаться в нулевой гипотезе. Если ДИ для разности средних (Д) не накрывает это (нулевое) значение, то проверяемая нулевая гипотеза Н0 становится сомнительной (нулевая гипотеза Н0 не подтверждается) и между сравниваемыми средними наблюдается статистически значимое различие на уровне значимости а.
Кроме статистической значимости клинически (практически) важным показателем является так называемый «размер эффекта» (effect size) [26-28]. Для его оценки использовали известный показатель dC Коэна (Cohen). Согласно вербальной шкале Коэна (абсолютные) значения dC от 0,2 до 0,5 трактуются как «слабый» эффект, от 0,5 до 0,8 — как «умеренный» эффект и значения dC > 0,8 — как «сильный» эффект. В соответствии с более современной шкалой эффект интерпретируется как «слабый» при dC от 0,2 до 0,6, как «умеренный» — при dC от 0,6 до 1,2, как «сильный» — при dC от 1,2 до 2,0 и как «очень
сильный» — при dC > 2,0 [33]. ДИ для dC вычисляли с помощью электронной таблицы EffectSizeCalculator.xls [34] и программы Effect Size Generator [35]).
Результаты исследования. Колебания показателей AПB в объединенной группе пациентов с острым инфарктом миокарда (n = 46) представлены в табл. 2. Поскольку у каждого пациента измерения производили 4 раза, но объем выборок был мал, то для проверки однородности всех 4-х измерений AПB наиболее надежно было использовать процедуру однофакторного дисперсионного анализа с помощью наилучшим образом зарекомендовавшего себя критерия Фридмана. С использованием программы StatXact-8 для критерия Фридмана в объединенной группе больных ИМ получено асимптотическое значение P = 4,5-Ю-8 (для %2 = 10,1 и v = 3). Таким образом, в сводной группе пациентов ИМ наблюдалась исключительно высоко статистически значимая неоднородность между измерениями AПB в различные промежутки времени.
При этом отмечен достаточный прирост AПB на первой минуте после прекращения окклюзии (+54 %). По истечении пяти минут обследования AПB (ФCP) сохранялась выше исходных значений (+9 %). PKK был ниже нормальных величин (154 %). ПФЭ на третьей минуте также был снижен (-0,13 %).
Bвиду того что дисперсионный анализ выявлял статистически значимую неоднородность AПB в четырех временных промежутках исследования, для последующего выявления неоднородных групп (путем попарных сравнений подгрупп 1-4 и групп B и Г) использовали процедуры множественных сравнений, реализованные в программах AtteStat [16], Past (версия 1.82b) [21] и в программе StatsDirect (версия 2.6.7) [22].
Pезультаты статистической обработки показателей AПB, PR^ ПФЭ и ФCP у больных ИМ в зависимости от наличия или отсутствия вирусной инфекции и осложнений (сердечная недостаточность II-III по Killip) ИМ в подгруппах 1-4 приведены в табл. 2 и на рис. 1-4 (программа InStat+ (версия 3.036); электронная таблица ESCI JSMS.xls). Для наглядного выражения результатов статистической оценки границы доверительных интервалов представлены в табл. 3 в виде подстрочников слева и справа от значений точечных оценок.
На коробочных графиках приводятся одинаковые обозначения: NoNo - группа больных с неосложненным ИМ и без вирусной инфекции; YesNo — группа больных с осложненным ИМ и без вирусной инфекции; NoYes — группа больных без осложнения и с вирусной инфекцией; YesYes — группа больных с осложненным ИМ и с вирусной инфекцией; кружки — значения анализируемого показателя; жирные короткие отрезки внутри коробов — средние значения; пунктирные линии внутри коробов — значения медиан; жирные длинные Т-образные отрезки — границы 95 %-ных доверительных интервалов для медиан.
На рис. 1 представлены изменения значений AПB в четырех подгруппах пациентов ИМ в зависимости от наличия или отсутствия вирусной инфекции и осложнений (сердечная недостаточность II-III по Killip) ИМ. Как видно, значения показателя AПB в четырех подгруппах статистически неоднородны (точное Р = 0,0030; критерий Крускала-Уоллиса, программа StatXact). Последующий ста-
Am, %
150
100
50
0
-50
тистический анализ путем попарных NoNo YesNo NoYes YesYes
множественных сравнений с использова- рис. 1. Значения показателя АПВ в четырех под-нием программ StatsDirect и Past показал, группах (объяснение в тексте)
Таблица 3
5
ю
<я
Е-
=
=
<я
с
=
о:
с
<я
X
а
Е-
=
=
*
=
Е-
=
а
о
3
=
=
<я
а
-
=
|
<я
X
<я
I
g
*
2
х
<я
=
*
с
=
с
и
2
=
с
Е-
“
=
=
О
<я
X
м
rj 1 in 5 6 S К м 23 !§ ей и ей к Всего (п = 46) СП с^4 СП* «Пт in i
ОО W и ей •'Г X к Ё + ^ гГ U II И ( г^4 с^4 in' (N (N^ x o\ !>
4 ей ^ Е in 5^ II о с г^4 40“ Tf СП crC in X 1 o" rB in
СП ей ^ X on С -н & 11 о( С CTs СЛ4 Tf 'П <N^ OO ТГ tT rT (N in
ОО (N < 1 '= м ^ Е + ^ II < ( О4 ОО4 СП o ^o"4 o !> 1
(N ей ^ [3 0^ £ 1= о( с 008 сТ d? o2 Ют 1 (N4 in <N
ей ^ Б о Е <n & 11 Ч sT о( С cs i/T in4 OO СП on 40 О
л 5 й м ей * о с о § X е н >к о и л с ей к 1^ >S о ia е ей К >S Ц ей X е H >S о и a С ей X е H >s о и & с ей X >s о ia е & ей X
< £ H с о & U 0 £^' 0 С
£ что эти данные можно было объединить
й
к в две статистически значимо различаю-
[3 щиеся, но внутренне однородные группы:
| A = 1 + 2 и Б = 3 + 4 (см. табл. 2, табл. 3; рис. 2).
Эти группы различались только отсутствием к (группа А) и наличием (группа Б) у больных
и вирусной инфекции.
5 Различие по показателю АПВ между
9 группами вирус-положительных (и вирус-
Р отрицательных) больных (см. рис. 2) ста-
^ тистически высоко значимо (Р = 0,0010;
g критерий Уилкоксона-Манна-Уитни, прог-
§ рамма StatXact). Графически это выража-
Ц ется в том, что 95 %-ные доверительные
и интервалы для этих групп не перекрываются
§ и 95 %-ный доверительный интервал для раз-
g ности доверительных интервалов не накры-
СЙ А _ и
н вает значение 0, постулируемое нулевой
гипотезой об отсутствии различий. Кроме стас тистической значимости важным показателем
И
§ является так называемый «размер эффекта»
^ (effect size). В данном случае размер эффекта
Ё по Коэну (Cohen) составил dc = 1,1 (с 95 %-ным
* ДИ от 0,4 до 1,7), что обычно интерпретируЙ ется как довольно сильный эффект.
5 Значения показателя РКК в четырех
Цр подгруппах больных ИМ в зависимости
и «1
§ от наличия вирусной инфекции и осложнении
3 ИМ так же, как и значения показателей АПВ
§ (рис. 3), были статистически неоднородны
5^ (Р = 0,0030) и объединялись в две стати-
^ стически значимо различающиеся (точное
а Р = 0,0010), но внутренне однородные группы:
^ A = 1 + 2 и Б = 3 + 4. Эти группы различались
А отсутствием (группа А) и наличием (группа
| Б) у больных вирусной инфекции.
^ Различие по показателю РКК между
g группами вирус-положительных и вирус-
Ц отрицательных больных ИМ (рис. 4) было
! статистически высоко значимо (Р = 0,0010).
| о Размер эффекта по Коэну (Cohen) составлял
^ f d = 1,1.
и * Что касается значений показателей
я | ПФЭ (рис. 5) и ФСР (рис. 6) в четырех
g g подгруппах бальных ИМ в зависимости
£ от наличия или отсутствия вирусной инфек-
С S ции и осложнений ИМ (см. рис. 3), то они
с
В
<
200 -
150
100-
50
-50
-100
о
8
С
§
8
}
.у..
Q
н
Вир(-)
Вир(+) с
Difference
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
-110
-120
-130
Рис. 2. Различие по показателю АПВ между группами вирус-положительных [Вир(+)] и вирус-
отрицательных [Вир(-)] больных ИМ Кружки — значения анализируемого показателя; жирные длинные Т-образные отрезки — границы 95 %-ных доверительных интервалов; треугольник — значение разности доверительных интервалов.
оказались статистически однородными (точные значения Р = 0,22 и Р = 0,31 соответственно) и, таким образом, не зависели от наличия или отсутствия вирусной инфекции и осложнений ИМ.
Обсуждение. При изучении ФЭ с помощью пробы с реактивной гиперемией после окклюзии плечевой артерии в объединенной группе больных ИМ (без учета тяжести состояния и вирусоносительства) дисперсионный анализ показал статистически значимую (Р = 4,5-10 8) неоднородность основного показателя исследования — амплитуды
пульсовой волны в четырех временных промежутках исследования. При этом были получены разнонаправленные данные. При сохранении адекватного прироста АПВ на первой минуте и удовлетворительной функции сохранения релаксации к пятой минуте наблюдалось умеренное снижение резерва капиллярного кровотока и значительное снижение показателя функции эндотелия (-0,13 %).
РКК, % 300 250 200 150 100 50
№э№э YesNo NoYes YesYes Рис. 3. Значения показателя РКК в четырех подгруппах (объяснение в тексте)
0
''ч
%
Р
300
250
200
150
100
50
0
о
О
о
8
о
§
8
о
1
о
о
о
о
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
-110
-120
-130
Difference
Вир(-) Вир(+)
Рис. 4. Различие по показателю РКК между группами вирус-положительных [Вир(+)] и вирус-отрицательных [Вир(-)] больных ИМ Кружки — значения анализируемого показателя; жирные длинные т-образные отрезки — границы 95 %-ных доверительных интервалов; треугольник — значение разности доверительных интервалов.
Как известно, о дисфункции эндотелия свидетельствует ПФЭ менее 10 %, а отрицательные значения ПФЭ позволяют говорить о выраженной дисфункции [36].
Так как изменения показателей АПВ в пробе с реактивной гиперемией после окклюзии плечевой артерии статистически высокозначимо различались между собой, была предпринята
попытка изучить роль энтеровиру-
ПФЭ, %
Рис. 5. Значения показателя ПФЭ в четырех подгруппах больных ИМ (объяснение в тексте)
сов и тяжести течения инфаркта миокарда в развитии дисфункции эндотелия. С этой целью всех больных разделили на четыре подгруппы и четыре группы: подгруппа 1 — пациенты с неосложненным вирус-негативным ИМ, подгруппа 2—пациенты с осложненным вирус-негативным ИМ, подгруппа 3 — пациенты с неосложненным вирус-позитивным ИМ, подгруппа 4 — пациенты
с осложненным вирус-позитивным ФСР %
ИМ. Соответственно, группа А объединяла подгруппы 1 и 2, т. е. больных с отсутствием антигенов энтеровируса в периферической крови (вирус-негативные). В группу Б вошли подгруппы 3 и 4, т. е. пациенты с наличием антигенов энтеровируса в периферической крови (вирус-позитивные). Группу В составили пациенты с неосложненным ИМ и группу Г—пациенты с осложненным ИМ.
Роль инфекции как фактора риска, приводящего к дисфункции эндотелия, изучена недостаточно. В исследованиях на животных был продемонстрирован долипидно-липидный этап атерогенеза под влиянием вируса Коксаки В [7, 37]. В то же время в доступной нам литературе мы не нашли данных о влиянии энтеровирусов на функцию эндотелия у человека в остром периоде инфаркта миокарда.
Статистический анализ изменения значений АПВ, РКК, ПФЭ и ФСР в четырех подгруппах пациентов ИМ в зависимости от наличия или отсутствия вирусной инфекции и осложнений (сердечная недостаточность II—III по Killip) ИМ путем попарных множественных сравнений с использованием программ StatsDirect и Past показал, что по изменениям показателей АПВ и РКК все данные можно было объединить в две статистически значимо различающиеся, но внутренне однородные группы: A = 1 + 2 и Б = 3 + 4 (см. табл. 2, 3; рис. 2). Эти группы различались только отсутствием (группа А) и наличием (группа Б) у больных вирусной инфекции.
Различия по показателям АПВ и РКК между группами вирус-положительных и вирус-отрицательных больных (см. рис. 2, 3) были статистически высоко значимы (Р = 0,0010). Кроме статистической значимости наблюдался сильный размер эффекта (effect size) по Коэну: d = 1,1 c 95 %-ным ДИ от 0,4 до 1,7.
Следовательно, нарушение ФЭ у больных в остром периоде ИМ значимо связано с наличием энтеровирусной инфекции в крови.
В то же время в четырех подгруппах больных ИМ значения показателей ПФЭ (см. рис. 5) и ФСР (см. рис. 6), которые являются производными показателей АПВ, не зависели от наличия или отсутствия вирусной инфекции и осложнений ИМ (точные значения Р = 0,22 и Р = 0,31 соответственно). Не исключено, что отсутствие достоверных различий значений показателей ПФЭ и ФСР было связано с небольшой выборкой пациентов ИМ, что требует дальнейшего продолжения исследований.
наряду с этим при анализе значений показателей ФСР (см. табл. 2) оказалось, что только в группе пациентов с неосложненным ИМ сохранялась хорошая ФСР (+31), в то время как во всех остальных — 2, 3 и 4-й подгруппах значения показателей ФСР становились отрицательными (-6, -5, -17 соответственно). Отрицательные значений показателей функции сохранения релаксации свидетельствовали о значительном снижении способности к расслаблению сосудов и о появлении нового качества — спазма сосудов (вазоспазма).
Следует также подчеркнуть, что показатели значений ПФЭ и ФСР в подгруппах 2 (пациенты с неосложненным ИМ с вирусемией) и 3 (вирус-негативные больные осложненным ИМ)
150 100 50 0
-50
NoNo YesNo NoYes YesYes Рис. 6. Значения ФСР в четырех подгруппах больных ИМ (объяснение в тексте)
статистически не различались между собой. Эти данные позволили предположить, что энтеро-вирусная инфекция у пациентов с неосложненным течением ИМ может нарушать ФЭ в такой же степени, как и сердечная недостаточность на фоне ИМ. И действительно, при наличии двух таких факторов, как сердечная недостаточность и энтеровирусная инфекция (4-я подгруппа), отмечалась наибольшая дисфункция эндотелия: самый маленький показатель функции эндотелия (-24) на 3-ей минуте и наихудшая способность сохранять релаксацию (-17).
Таким образом, энтеровирусная инфекция у больных ИМ является одной из причин развития дисфункции эндотелия и приводит к усилению эндотелиальной дисфункции у больных ИМ вне зависимости от тяжести течения заболевания. Энтеровирусная инфекция у пациентов с неосложненным течением ИМ ухудшает функцию эндотелия в такой же степени, как и сердечная недостаточность (II-III степени по Killip) у больных ИМ без наличия антигенов энтеровирусов в крови. Энтеровирусная инфекция и сердечная недостаточность у больных ИМ действуют на функцию эндотелия однонаправленно, приводя к более выраженной дисфункции эндотелия.
Summary
Plotkin V. Ya., Voronel V. L., Zaripova Z. A., MurinaE. A., TimoshinaM. A., Khromov-BorisovN. N. Enteroviruses and endothelial dysfunctions in myocardial infarction acute phase. Report 3.
The purpose of the present work was to study an enterovirus role in the development of endothelial dysfunctions of patients suffering from myocardial infarctions. Endothelial function (EnF) was studied on the analysis of an (PWA) pulse wave amplitude curve in the test with reactive hyperemia after the humeral artery occlusion in 46 patients with myocardial infarctions who were divided into four subgroups depending on the presence or absence of enterovirus infections and heart failures (Killip II - III). The statistical analysis by paired plural comparisons of PWA value change has revealed two statistically significant differing groups of patients (exact Р = 0,003). These patient groups differed only in absence (group A) and presence (group B) of enterovirus infections (Р = 0,0010; effect size on parameter Cohen dC = 1,1 c 95 %-ДИ from 0,4 up to 1,7).
Thus enterovirus infections are one of the reasons of endothelial dysfunction development in patients suffering from myocardial infarctions. It leads to strengthening endothelial dysfunctions of patients without the dependence on severity.
Key words: enterovirus, endothelial dysfunction, myocardial infarction.
Литература
1. ПетрищевН.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. СПб., 2003. 184 с.
2. Asmar R., Rudnichi A. Pulse pressure and aortic pulse wave velocity are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations // Amеr. J. Hypertens. 2001. Vol. 14. Р. 91-97.
3. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: Методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. № 9. С. 68-78.
4. Burch G.E., Harb J.M., Hiramoto Y. Viral infection of the aorta of men associated with early atherosclerotic changes // Amer. Heart J. 1973. Vol. 86. Р. 523.
5. Жданов В.С. Гиперплазия интимы коронарных артерий у людей молодого возраста как фактор риска ишемической болезни сердца // Кардиология. 1998. № 6. С. 25.
6. GuettaE., Guetta V., Shibutani T., Epstein S.E. Monocytes harboring cytomegalovirus: Interactions with endothelial cells, smooth muscle cells, and oxidized low-density lipoprotein. Possible mechanisms for activating virus delivered by monocytes to sites of vascular injury // Circulati. Res. 1997. Vol. 81. Р 8-16.
7. Iiback N.G., Mohammed A., Fohlman J. et al. Cardiovascular lipid accumulation with Coxsacki B virus infection in mice // Amer. J. Pathol. 1990. № 136. Р 159-167.
8. Morre S.A., Stooker W., Lagrand W.K. et. al. Microorganisms in the etiology of atherosclerosis // J. Clin. Pathol. 2000. № 53. Р 647-654.
9. Sohal R.S., Burch G.E., Chu K.C. et al. Ultrastructural changes in cardiac capillaries of coxsackie virus b4-infected mice // Lab. Invest. 1968. № 19. Р 399-405.
10. Roivainen M., Alfthan G., Jousilahti P. et al. Enterovirus infections as a possible risk factor for myocardial infarction // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 2534-2537.
11. Воронель В.Л., Плоткин В.Я., Павловский В.Ф. и др. Энтеровирусы и острый период инфаркта миокарда. Сообщение 2 // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 4. С. 11-16.
12. Choy J.C., Lui A.H., Moien-Afshari F. et al. Coxsackievirus B3 infection compromises endothelial-dependent vasodilatation of coronary resistance arteries // Cardiovasc. Pharmacol. 2004. № 43 (1). Р. 39-47.
13. Зарипова З.А., Плоткин В.Я. Метод оценки функции эндотелия в остром периоде инфаркта миокарда: Учебно-метод. рекоменд. для врачей и студентов. СПб., 2007. 12 с.
14. ЛебедевП.А., Калакутский Л.И., Власова С.П., ГорловА.П. Диагностика функции сосудистого эндотелия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Метод. указ. Самара, 2004. 18 с.
15. Мурина Е.А. Способ иммунологической экспресс-диагностики энтеровирусных инфекций. Патент № 2034025, 1995.
16. ГайдышевИ.П. Программа анализа данных AtteStat // http://attestatsoft.com/download.htm.
17. StatXact — statistical package for Exact Nonparametric Inference // http://www.cytel.com/Products/ StatXact/.
18.Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н. Биометрия: Учебн. пособие. Л., 1982. 282 с.
19. Гайдышев И.П. Анализ и обработка данных: Специальный справочник. СПб., 2001. 752 с. (см. http://attestatsoft.com/pubs.htm).
20. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика: Для инженеров и научных работников. М., 2006. 816 с.
21. Past. PAlaeontological STatistics // http://folk.uio.no/ohammer/past/.
22. StatsDirect Statistical Software // см. http://www.statsdirect.com/.
23. Международный комитет редакторов медицинских журналов: Единые требования к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы: правила написания и редактирования материалов // Межд. журн. мед. практики. 2005. № 5. С. 10-23 (см. http://www.mediasphera.ru/mjmp/2005/5/10.pdf).
24. Международный комитет редакторов медицинских журналов: Единые требования к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы: написание и редактирование биомедицинских публикаций. Пересмотренная версия. 2006. Февраль (см. http://www.epinorth.org/dav/1E910E8545.pdf).
25. International committee of medical journal editors: Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication. Updated October 2007 (см. http:// www.icmje.org/index.html).
26. KraemerH.C., KupferD.J. Size of Treatment Effects and Their Importance to Clinical Research and Practice // Biol. Psychiat. 2006. Vol. 59. Р. 990-996.
27. Coe R. What is an ‘Effect Size’? A brief introduction. 2000. March (см. http://www.cemcentre.org/ renderpage.asp? linkid=30325016).
28. Coe R. It’s the Effect Size, Stupid. What effect size is and why it is important. 2002. September (см. http://www. leeds.ac.uk/educol/documents/00002182.htm).
29. Poole C. Low P-Values or Narrow Confidence Intervals: Which Are More Durable? // Epidemiology. 2001. Vol. 12. N 3. P. 291-294.
30. Instat+: Statistical services Center // http://www.reading.ac.uk/ssc/software/instat/instat.html.
31. Cumming G. Exploratory Software for Confidence Intervals // см.www.latrobe.edu.au/psy/esci.
32. Wolfe R., Cumming G. Communicating the uncertainty in research findings: Confidence intervals // J. of Sci. and Med. in Sport. 2004. Vol. 7. P. 138-143.
33. Hopkins W.G. A Scale of Magnitudes for Effect Statistics // A New View of Statistics ^м. http:// www.sportsci.org/resource/stats/).
34. Effect Size Calculator // http: //www.cemcentre.org/renderpage.asp? linkID=30325017.
35. Effect Size Generator // http://www.clintools.com/products/esg/effect_size_generator.html.
36. Власова С.П., Лебедев П.А., Калакутский Л.И. Эластичность периферических артерий как показатель эндотелиальной дисфункции у больных с гипертонической болезнью // Человек и лекарство: Матер. X Рос. нац. конгр. М., 2003. С. 243
37. Sohal R.S., Burch G.E., Chu K.C. et al. Ultrastructural changes in cardiac capillaries of coxsackie virus b4-infected mice // Lab. Invest. 1968. № 19. Р. 399-405.
Статья принята к печати 18 июня 2008 г.
