CC BY
198https://doi.org/10.26442/20751753.2019.8.190504
Клиническое наблюдение
Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения и ребамипид
А.И. Парфенов^, С.В. Быкова, Е.А. Сабельникова, Н.И. Белостоцкий, С.Г. Хомерики, О.В. Ахмадуллина, М.Ю. Звяглова, С.Р. Дбар
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия easfold@mail.ru
Аннотация
В статье описана энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения (ЭНМП). В ее основе лежит снижение активности дисахаридаз и других мембранных ферментов слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК). Причиной могут быть генетически детерминированные и приобретенные повреждения энтероцитов. Клинические симптомы ЭНМП связаны с пищевыми интолерантностями (боли и дискомфорт в животе, нарушения стула, метеоризм). Диагностика основана на биохимическом исследовании ферментов в СОТК. Дифференциальный диагноз следует проводить с функциональными заболеваниями кишечника, среди которых ЭНМП встречается особенно часто. Основу лечения составляют диеты с ограничением плохо переносимых продуктов, цитопротектор ребамипид, повышающий активность ферментов, и кишечные антисептики, подавляющие рост бактерий в тонкой кишке.
Ключевые слова: мембранное пищеварение, энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения, дисахаридазы, дисахаридазная недостаточность, цитопротекторы, кишечные антисептики, ребамипид, Ребагит, пробиотики.
Для цитирования: Парфенов А.И., Быкова С.В., Сабельникова Е.А. и др. Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения и ребамипид. Consilium Medicum. 2019; 21 (8): 49-57. DOI: 10.26442/20751753.2019.8.190504
Clinical Case
Enteropathy with impaired membrane digestion and rebamipide
Asfold I. Parfenov^, Svetlana V. Bykova, Elena A. Sabelnikova, Nikolai I. Belostotskii, Sergei G. Khomeriki, Olga V. Akhmadullina, M.Iu. Zviaglova, Saria R. Dbar
Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia easfold@mail.ru
Abstract
The article describes enteropathy with membrane digestion disturbance (EMDD). At the basis of the disorder underlies a decrease of disaccharides and other membrane enzymes of small intestine mucous membrane (SIMM) activity. It can be caused by genetically determined and acquired enterocyte damage. EMDD clinical symptoms are presented with alimentary intolerances (stomach discomfort and pain, stool disturbances, and bloating). The diagnosis is based on SIMM enzymes biochemical study. Differential diagnosis should be performed between intestinal tract functional disorders, among which EMDD occurs frequently. The treatment is based at dieting with limitation of badly tolerated foods, the use of cytoprotector rebamipide that increases enzymes activity and intestinal antiseptics that inhibit bacteria growth in small intestine.
Key words: membrane digestion, enteropathy with membrane digestion disturbance, disaccharides, disaccharides insufficiency, cytoprotectors, intestinal antiseptics, rebamipide, Rebagit, probiotics.
For citation: Parfenov A.I., Bykova S.V., Sabelnikova E.A. et al. Enteropathy with impaired membrane digestion and rebamipide. Consilium Medicum. 2019; 21 (8): 49-57. DOI: 10.26442/20751753.2019.8.190504
По мере углубления наших знаний об ультраструктуре энтероцита стала понятной необходимость исключительно сложной архитектоники его апикальной мембраны (щеточной каймы), обеспечивающей ассимиляцию пищевых веществ в кишке. Этот процесс академик А.М. Уголев сравнивал с конвейером, так как скорости расщепления пищевых веществ и всасывания образующихся мономеров строго сопряжены. Центральное место в нем занимает мембранное пищеварение, осуществляемое ферментами тонкой кишки (ТК).
Апикальная мембрана (щеточная кайма) энтероцитов
Эпителиальные клетки, выстилающие поверхность ТК, в процессе филогенеза достигли максимально эффективной ассимиляции пищевых веществ. Она обеспечивается фер-ментно-транспортными комплексами, осуществляющими гидролиз и всасывание нутриентов на апикальной поверхности энтероцитов, представленной протоплазматически-ми пальцевидными выростами (микроворсинками). На одной клетке находится приблизительно 36 тыс. (±450) микроворсинок [1]. Микроворсинки увеличивают площадь поверхности ТК до 200 м2 [2].
По мере созревания энтероциты перемещаются из крипт на ворсинки. В них начинают вырабатываться собственно кишечные ферменты - дисахаридазы, пептида-зы и липазы, обеспечивающие мембранное пищеварение.
Таким образом, поверхность ТК представляет собой «резервуар», обеспечивающий высокую эффективность мембранного пищеварения и всасывания, а также защиту организма от токсинов и антигенов пищевого и микробного происхождения.
Ферменты ТК
Переваривание олигомеров, дипептидов и дисахаридов, образующихся в полости ТК, осуществляется кишечными карбогидразами: мальтазой, у-амилазой, изомальтазой, са-харазой, лактазой, трегалазой, пептидазами и липазами. Некоторые карбогидразы обладают перекрестной специфичностью, и их объединяют в виде макромолекулярных комплексов: сахараза-изомальтаза, мальтаза-глюкоамила-за, мальтаза-у-амилаза, мальтаза-сахараза, мальтаза-изо-мальтаза.
Мальтаза-глюкоамилаза имеет а-1,4-глюкозидазную активность и способна переваривать мальтозу и мальтооли-госахариды. Лактаза-флоризингидролаза с ее Р-галактози-дазной активностью является единственным ферментом, предназначенным для гидролиза лактозы. Эти многофункциональные дисахаридазы располагаются вдоль кишки на апикальной мембране эпителиальных клеток, прикрепляясь к ней «якорями» - Н- и О-гликозилированными белками [3].
Уровни экспрессии дисахаридаз в норме колеблются в широких пределах у разных людей. Установлено, что сахара-
Рис. 1. Барьерная функция ТК [6]. Fig. 1. Small intestine barrier function [6].
Кишечный Диета с высоким просвет содержанием жира
т ш
~ E. coli
Глиадин
Комменсальные Пищевые бактерии аллергены
Бутират
- W
LPS
1 аХА
- V-
Окклюдин Клаудин
ш - - шш ^шршш
Лимфоциты
Актин М-клетка
I f I« J • I (I
э
Парацеллюлярный путь
Цитокины
Дендритная клетка
Макрофаг
Трансцеллюлярный путь
Собственная пластинка
Konig J, Wells J, Cani P et al. Human Intestinal Barrier Function In Health and Disease. Clin Translat Gastroenterol 2016; 7: e196.
Плазмоцит
за-изомальтаза, мальтаза-глюкоамилаза и лактаза-флори-зингидролаза имеют оптимальную активность при рН=6 и сохраняют более 50% своей активности при рН<7, что согласуется с интралюминальным рН в ТК [4]. Извлечение ферментов из мембраны влияет на их функциональную способность, что следует учитывать при сравнении значений активности из различных исследований. Тем не менее показатели среднего содержания дисахаридаз можно использовать для обоснования дисахаридазной недостаточности.
Заключительный гидролиз олигопептидов осуществляется собственно кишечными ферментами - аминопеп-тидазами М, А и другими дипептидазами, находящимися на мембране щеточной каймы. К собственно кишечным пептидазам относится также у-глутамилтранспептидаза, которая участвует в транспорте пептидов. Отсутствие в щеточной кайме пептидаз, субстратная специфичность которых не дублируется другими пептидазами, приводит к нарушению мембранного пищеварения. Многочисленные пептидазы, осуществляющие переваривание белков, играют важную роль в обеспечении барьерной функции ТК по отношению к многочисленным антигенам и аллергенам пищевого происхождения.
Процесс переваривания жира заключается в его эмульгировании желчью, последующем расщеплении длинноце-почечных триглицеридов на свободные жирные кислоты, моноглицериды и свободный глицерин. Среднецепочеч-ные триглицериды расщепляются панкреатической липазой до свободных жирных кислот. Значительная часть мо-ноглицеридов подвергается дальнейшему гидролизу на мембране щеточной каемки под действием кишечной мо-ноглицеридлипазы.
Барьерная функция желудочно-кишечного тракта
В процессе эволюции в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) сформировалась мощная система защиты. При ухудшении мембранного пищеварения в просвете ТК создаются условия для бактериального метаболизма пищи и формирования антигенов пищевого и микробного происхождения. В норме целостность слизистой оболочки ТК (СОТК) и желудка обеспечивают 5 компонентов барьера: 1. Предэпителиальный барьер - муко-бикарбонатно-фос-
фолипидный слой.
2. Эпителиальный барьер - поверхностные эпителиальные клетки, связанные посредством белков плотных контактов, бикарбонаты, слизь, фосфолипиды, пептиды, про-стагландины и белки теплового шока; постоянное обновление клеток путем пролиферации клеток-предшественников, регулируемых факторами роста, проста-гландином Е2.
3. Субэпителиальный барьер - непрерывный кровоток через микрососуды СО.
4. Эндотелиальный барьер - сенсорная иннервация, про-стагландины и оксид азота.
5. Слизисто-бикарбонатный барьер - нерастворимый высокоэластичный гель на поверхности покровного эпителия, поддерживающий рН нейтральной среды [5].
На рис. 1, 2 представлены схематические изображения барьерной функции кишечника и ее нарушений.
Замыкающие плотные контакты расположены на апикальных поверхностях клеток, состоят из непрерывных цепочек белковых молекул (окклюдины и клаудины), «сшивающих» мембраны соседних клеток. Есть два пути межклеточных связей, трансцеллюлярный и парацеллю-лярный, по которым вещества проходят через эпителиальные мембраны. Трансцеллюлярный путь позволяет молекулам посредством эндоцитоза войти со стороны энтеро-цита, обращенной к просвету кишки, и выйти на стороне, обращенной к серозной оболочке. Парацеллюлярный путь контролируется главным образом прядями плотных контактов, динамические структуры которых легко адаптируются к различным вариантам развития, физиологическим и патологическим обстоятельствам. На молекулярном уровне они выполняют несколько основных функций, две из которых - барьерная и заградительная. Барьерная функция обеспечивает селективный отбор частиц и растворенных веществ для прохождения через межклеточное пространство. Заградительная функция заключается в сохранении полярности клетки. Окклюдин, клаудины и молекула адгезии, составляющие пряди плотных контактов, окружают верхушку эпителия, обозначая границу между апикальной и базолатеральной мембранами [7].
Плотные соединения - самый важный компонент конструкции клеток эпителия, определяющий барьерную функцию, они регулируют проницаемость барьера и спо-
Т-клетка
Рис. 2. Нарушение плотных контактов в СОТК [7]. Fig. 2. Tight junctions disorders in small intestine mucous membrane [7].
Клетка
кишечного
эпителия
Патогенные бактерии, вирусы
Кровоток
Воспаление Аутоиммунная реакция
Мальабсорбция/ дефицит питательных веществ
Рис. 3. Концентрация ОВА в крови натощак и после нагрузки у 73 пациентов с СРКд и у 47 пациентов с СРКз до и после лечения [8].
Fig. 3. OVA serum concentration in fasting state and after loading in 73 patients with IBS with diarrhea and in 47 patients with IBS with constipation before and after treatment [8].
собны плотно герметизировать соединения между клетками [7]. Нарушения барьерной функции ведут к прогресси-рованию заболеваний кишечника. Повышение барьерной функции эпителиальных клеток посредством регуляции экспрессии и локализации белков плотных контактов является потенциальной новой мишенью для лечения заболеваний кишечника.
В 2000 г. в ЦНИИГ С.А. Сафонова и соавт. сообщили об исследовании барьерной функции ТК у 120 больных с синдромом раздраженного кишечника (СРК). Применили твердофазный, двухвалентный иммуноферментный метод, основанный на определении в крови белка куриного яйца -овальбумина (ОВА) натощак и после пероральной нагрузки. Результаты исследования показаны на рис. 3.
У 31,5% пациентов с СРК с преобладанием диареи (СРКд) отмечалось повышение уровня ОВА в сыворотке крови натощак и у 76,7% - после нагрузки. У 17% пациентов с СРК с преобладанием запоров (СРКз) отмечено повышение уровня ОВА в сыворотке крови натощак и у 29,8% - после нагрузки. Полученные результаты свидетельствовали о повышенной проницаемости ТК у большинства пациентов с СРК, особенно с СРКд. Причины нарушения барьерной функции ТК у больных с СРК авторы объяснили возможным влиянием кишечной микрофлоры, продуцирующей токсины, в той или иной степени изменяющие проницаемость СО кишечника [8].
Сегодня сведения о нарушениях проницаемости СО кишечника дополнены электронно-микроскопическими и гистохимическими исследованиями. Через разрушенные межклеточные плотные контакты СО проникают антигены бактериального и пищевого происхождения, вызывая воспаление низкой (при СРК) или высокой (воспалительные заболевания кишечника) активности. Выявлена связь между микроповреждениями СО, ее проницаемостью, активностью тучных клеток, цитокинов, экспрессией генов и белков межклеточных плотных контактов [4]. Повышение проницаемости эпителиального барьера признается главным патогенетическим фактором СРК [3]. За последние 10 лет появились данные о патофизиологии функциональных расстройств, которые могут быть перспективными для поиска более целенаправленных лечебных подходов. Так, у пациентов с СРК изменяются экспрессия и клеточное распределение белков плотного соединения. У больных с СРКд оказались заметно нарушенными окклюдин и клаудин-1. Изменения белков плотных контактов могут включиться в формирование СРК и вносить свой вклад в висцеральную гиперчувствительность [9]. Нарушение
проницаемости эпителиального барьера в толстой кишке пациентов с СРК ведет к дисфункции комплекса плотных контактов окклюдина, клаудина и зонулина. С. Martínez и соавт. продемонстрировали наличие в тощей кишке у пациентов с СРКд молекулярных изменений в плотных контактах, которые связаны с патологическими изменениями СО и клиническими проявлениями. Авторы обнаружили связь между микроповреждениями СО, проницаемостью кишечника, активностью тучных клеток и экспрессией белков плотных контактов [10]. Недавно представлены доказательства структурных изменений кишечника при функциональной диспепсии и СРК. Эти изменения связаны с повышенной проницаемостью, которая, по-видимому, отражает воспаление СО и нейронную активацию [11].
Подводя итог, можно сделать вывод, что современные знания патофизиологии заболеваний кишечника могут быть перспективными для новых лечебных подходов. Основой для них могут быть цитопротекторы, повышающие активность мембранных ферментов и укрепляющие межклеточные контакты (соединения).
Обоснование целесообразности термина «энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения»
Исходя из изложенных представлений о кишечном пищеварении, надо признать, что используемые в клинической практике термины «дисахаридазная недостаточность», «ферментопатия», «интестинальная энзимопатия» не отражают связи патологического процесса с конкретным locus morbi, т.е. с мембраной щеточной каймы энте-роцитов СОТК. По нашему мнению, ее сущность выражается понятием «энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения» (ЭНМП) [12].
Этиология и патогенез ЭНМП
Можно предполагать влияние многих факторов внешней и внутренней среды на мембранное пищеварение. К ним относятся острые кишечные инфекции (ОКИ). По нашим данным, у 30% больных, перенесших ОКИ, формируется постинфекционный СРК [13]. У большинства пациентов с СРК и другими функциональными заболеваниями кишечника снижена активность карбогидраз в СОТК [14]. Патогенетическое лечение, направленное на уменьшение нагрузки на ферментные системы ТК (малоуглеводная диета), повышение активности дисахаридаз (цитопротек-тор ребамипид) и подавление избыточного роста бактерий в ТК (кишечные антисептики) оказывается более эффек-
тивным, нежели традиционное применение регуляторов моторики, оказывающих временное устранение моторных расстройств кишечника. Это явилось основанием установить у них вместо синдромного нозологический диагноз -ЭНМП. Нарушение активности дисахаридаз развивается у больных, получающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и некоторые антибиотики [15]. Причиной нарушения мембранного пищеварения, по данным патофизиологов, могут быть стрессы [16], оперативные вмешательства и наркоз [17]. Схема патогенеза ЭНМП показана на рис. 4.
Активность мембранных ферментов может нарушаться у больных язвенным колитом [18] и целиакией [19], отягощая тем самым течение заболевания кишечника.
Клиника ЭНМП
ЭНМП клинически проявляется нарушениями стула, метеоризмом и дискомфортом в животе, сопряженными с употреблением в пищу продуктов, содержащих олигоме-ры, переваривание которых нарушено. Чаще всего пациенты замечают связь с употреблением молока и молочных продуктов, фруктов, кондитерских изделий, варений и соков, содержащих рафинированные углеводы. Менее отчетливо прослеживается связь симптомов с употреблением жиров и белков. Переход на так называемые элимина-ционные диеты не приносит выздоровления, но вынуждает пациентов строго придерживаться их. В результате питание становится неполноценным, малокалорийным и больные худеют. Тем не менее неполноценность питания ограничивается только количественными характеристиками дефицита массы тела. Качественные нарушения трофики, свойственные мальабсорбции, обычно отсутствуют или не выражены. Это объясняется сохраненной функцией транспортных систем, ответственных за всасывание мономеров, ионов и воды. Появление избыточного бактериального роста в ТК усугубляет клиническую симптоматику. Применение кишечных антисептиков обычно уменьшает интенсивность клинических симптомов, но прекращение лечения неминуемо вызывает их возобновление. Применение регуляторов моторики, панкреатических ферментов, пробиотиков и других препаратов из большого арсенала лекарственных средств, используемых в лечении болезней кишечника, неэффективно. Все они в лучшем случае оказывают лишь симптоматический эффект, не влияя на патогенез болезни.
Длительное (годами) персистирование симптомов в виде неустойчивого преимущественно жидкого стула, метеоризма и дискомфорта в животе, существенное сужение пищевого рациона ухудшают качество жизни пациентов. Неудовлетворенность результатами лечения вынуждает их повторно обращаться за помощью в различные лечебные учреждения, выполнять большое количество лабораторных и инструментальных исследований.
Диагностика
Диагностика основана на выявлении жалоб, связанных с пищевыми интолерантностями, и лабораторном исследовании ферментов ТК. Выполняется эзофагогастродуодено-скопия (ЭГДС) с биопсией СОТК, полученной из залуко-вичного отдела двенадцатиперстной кишки. Проводят ги-
Рис. 4. Патогенез ЭНМП.
Fig. 4. Enteropathy with membrane digestion disturbance pathogenesis.
ОКИ, НПВП, антибиотики и другие факторы (стресс)
стологическое исследование биоптатов с целью дифференциальной диагностики с целиакией, болезнью Уиппла, амилоидозом и другими болезнями ТК. Характерных па-тогистологических признаков ЭНМП нет, СОТК может быть нормальной, но чаще наблюдаются структурные изменения в виде деформации, деэпителизации и даже деструкции отдельных кишечных ворсин с формированием поверхностных эрозий [20].
Активность дисахаридаз в биоптатах СОТК определяют биохимическим методом А. Dahlqvist [21] в модификации P. Trinder [22]. Активность ферментов выражают в нано-граммах освобожденной глюкозы на 1 мг ткани в минуту (нг глюкозы/мг ткани х мин). В табл. 1 показана активность карбогидраз в СОТК в норме [23].
Дыхательный водородно-метановый тест
Для ориентировочного представления о степени бактериального обсеменения ТК используют водородный или водородно-метановый тесты. Повышение уровня водорода и метана в выдыхаемом воздухе после нагрузки лактозой и другими дисахаридами, требующими мембранного гидролиза, косвенно указывает на избыточный рост микробной флоры в ТК.
Таким образом, диагноз ЭНМП устанавливают на основании сниженных показателей активности ферментов в биоптатах СОТК. При этом слизистая оболочка обычно или умеренно воспалена, или не изменена.
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра ЭНМП соответствует шифру K90.4.
Лечение
Диета. При ЭНМП лечебное питание имеет большое значение. Пациентам, как правило, присуща «привередливость в еде», объясняемая плохой переносимостью продуктов, особенно содержащих легкоусваиваемые углеводы. Этим требованиям отвечают лечебные столы Певзнера №4-4в, традиционно применяемые в стандартах лечения больных с патологией кишечника. В последнее время она получила развитие в форме FODMAP (The Low Fermentable, Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Po-lyols Diet). В рационе ограничивают моно- и олигосахари-ды. Подобная диета оказалась эффективной и у пациентов с СРК. Положительное влияние связывают с тем, что у больных с повышенной висцеральной чувствительностью отсутствие в рационе большого количества углеводов при-
Таблица 1. Активность карбогидраз в слизистой оболочке дистального отдела двенадцатиперстной кишки [23] Table 1. Carbohydrases activity in duodenum mucosa distal segment [23]
Контрольная группа (n=80) Активность карбогидраз, нг глюкозы/мг ткани х мин
глюкоамилаза мальтаза сахараза лактаза
M±m 618,5±315,7 852,3±248,5 176,1 ±77,1 57,6±27,64
Диапазон активности (M±2s) 100-1571 558-1323 91-348 17-148
Рис. 5. Механизмы цитопротективного влияния ребамипида на СОТК.
Fig. 5. Mechanisms of rebamipide cytoprotective effect at SIMM.
Стимуляция пролиферации и дифференциации эпителия
Повышение активности мембранных ферментов
Таблица 2. Результаты исследования ферментов в СОТК у больной М. Table 2. Results of SIMM enzymes study in the patient M.
Ферменты 27.03.2017 21.11.2017 07.03.2018 Норма
Глюкоамилаза 29 233 331 158-860
Мальтаза 720 1028 1302 844-2627
Сахараза 122 67 50 66-206
Лактаза 20 4 6 15-67
водит к уменьшению бродильных процессов и газообразования [24]. Не умаляя значения этого патогенетического фактора в механизме формирования кишечных симптомов, заметим, что причиной положительного клинического эффекта диеты БОБМАР, как показало наше исследование, может быть уменьшение нагрузки на ферментативно-транспортные комплексы, обеспечивающие работу пище-варительно-транспортного конвейера (по А.М. Уголеву) в условиях дефицита дисахаридаз [25]. Поэтому в лечении больных ЭНМП рекомендуется диета БОБМАР.
Ребамипид. В 1989 г. в Японии был создан цитопротектор ребамипид. Ребамипид является производным аминокислоты 2-(1Н)-хинолинона [26]. А. Тата^^к и соавт. обнаружили один из молекулярных механизмов действия реба-мипида - увеличение экспрессии эпидермального фактора роста (ЕОБЯ) и его рецепторов как в нормальной, так и изъязвленной слизистой оболочке желудка крыс [27]. Ребамипид стимулирует синтез простагландинов Е2 и 12, подавляет свободно-радикальное окисление тканей и реакцию нейтрофилов. Он активирует в эпителии гены факторов роста и стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста р, эпидермального фактора роста, фактора роста гепатоцитов и фибробластов, инсулиноподобного фактора роста-1, интерлейкина-2, чем способствует пролиферации эпителия и эндотелия микрососудов [28, 29]. Механизмы цитопротекторного действия ребамипида показаны на рис. 5.
Ребамипид как цитопротектор применяют для лечения атрофического гастрита, ассоциированного с хеликобакте-ром [30], язвенного колита [31], особенно при сочетании со спондилоартритом [32].
В МКНЦ им. А.С. Логинова выполнено пилотное исследование с разрешения ученого совета и локального этического комитета. Ребамипид (Ребагит) получали 13 пациентов с ЭНМП по 300 мг в день в течение 12 нед. Переносимость пищевых продуктов улучшилась у 9 больных, метеоризм прекратился у 3 пациентов, у 7 - уменьшился. Боли и дискомфорт в животе прекратились у 3 пациентов, уменьшились - у 8. Нарушения стула прекратились у 4 больных, уменьшились - у 6. Активность мальтазы возросла на 64% (р=0,0019), глюкоамилазы - на 82% (р=0,016), сахаразы -на 97% (р=0,0041). Достоверность наблюдаемых изменений оценивали с использованием парного теста Вилкок-сона.
Таким образом, нами впервые обнаружена способность ребамипида повышать активность дисахаридаз в СОТК, постепенно устранять метеоризм, боли в животе и нарушения стула, связанные с непереносимостью углеводов [20].
Задачей дальнейших исследований является получение ответов на вопросы, касающиеся продолжительности лечения и сохранения терапевтического ответа. Учитывая цитопротективный механизм препарата, есть основания предполагать возможность не только ремиссии, но и вы-
здоровления. Поэтому ребамипиду отводится основная роль в патогенетической терапии ЭНМП.
Ребамипид (Ребагит, фирма PRO.MED.CS Praha a.s.) мы рекомендуем назначать внутрь в таблетках в дозе 100 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение 12 нед. Следует заметить, что ребамипид по механизму действия не может быть отнесен к энтерокинетикам, антацидным и другим препаратам, от которых следует ожидать немедленного восстановления нарушенных функций ЖКТ. Поэтому необходимо подробно объяснить пациенту цель назначения ребамипида, необходимость длительного лечения и контроля за его эффективностью путем повторного исследования активности ферментов в СОТК. Продолжительность приема препарата в течение 12 нед весьма условна. Как показали наши наблюдения, для достижения требуемого эффекта может потребоваться и более длительный период.
Кишечные антисептики. Для подавления синдрома избыточного бактериального роста применяются производные нитрофурана (Эрсефурил, Фурадонин, фуразолидон), препараты из группы хинолонов (нитроксолин, 5-НОК), фторхинолонов (Таривид, Цифран и др.).
Таким образом, в статье описана ЭНМП, основным клиническим проявлением которой является нарушение мембранного пищеварения (снижение активности карбогид-раз). При длительном лечении ребамипидом (Ребагит) обнаружено неизвестное ранее явление - уменьшение или прекращение симптомов непереносимости углеводов и повышение активности дисахаридаз СОТК.
Причиной развития ЭНМП могут быть ОКИ, лекарственные препараты (НПВП, антибиотики и др.) и другие агенты внутренней и внешней среды, вызывающие повреждение ультраструктуры СОТК.
Основу патогенетической терапии ЭНМП должны составлять малоуглеводная диета, энтеропротекторы (реба-мипид), пробиотики и кишечные антисептики.
В заключение приводим клинические наблюдения применения ребамипида при ЭНМП.
Наблюдение 1
Больная М., 59 лет, в августе 2016 г. перенесла пищевую токсикоинфекцию и с тех пор потеряла аппетит. Постоянно беспокоили тошнота, урчание и переливание в животе, неустойчивый стул (с преобладанием жидкого), стали выпадать волосы, начала снижаться масса тела.
При ЭГДС нашли признаки атрофического гастрита (наличие Helicobacter pylori), с эрозиями. После лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП), кларитромицином и амоксициллином эрозии и H. pylori исчезли. Обратилась 27.02.2017 в связи с указанными жалобами.
Больная удовлетворительного питания, язык умеренно обложен беловато-серым налетом, влажный, живот немного вздут, при пальпации тестоватой консистенции, безболезненный. Нижний край печени у края реберной дуги, селезенка и почки не пальпируются.
Анализы крови в норме. Фекальный кальпротектин (ФКП) - 386 нг/г кала. ЭГДС: очаговый гастрит. Биопсия СОТК: дуоденит умеренной активности. Ферменты СОТК: снижены глюкоамилаза и мальтаза (табл. 2).
Таблица 3. Активность ферментов СОТК у больной Я. Table 3. SIMM enzymes activity in the patient Ya.
Сахараза Мальтаза Глюкоамилаза Лактаза
Норма 66 844 158 15
06.02.2017 32 298 14 2
20.07.2017 64 590 132 7
Таблица 4. Активность карбогидраз в СОТК у больной Ш. Table 4. Carbohydrases activity in SIMM in the patient Sh.
Сахараза Мальтаза Глюкоамилаза Лактаза
Норма 66 844 158 15
До лечения 4 422 20 2
Через 3 мес 56 737 30 6
Через 18 мес 45 725 172 10
Колоноскопия без патологии. Биопсия СОТК: хронический илеит с очаговой лимфоидной гиперплазией. Дыхательный водородный тест в норме (предшествовала эради-кационная терапия H. pylori).
Установлен диагноз: ЭНМП, ассоциированная с перенесенной ОКИ.
Рекомендовано амбулаторное лечение: диета с ограничением углеводов и ребамипид (Ребагит) 100 мг (1 таблетка) 3 раза в день до еды в течение 3 мес. Контрольный осмотр 08.08.2017, т.е. спустя 4 мес. Жалоб нет. Появился аппетит. Масса тела увеличилась на 1 кг. При осмотре язык не обложен, живот правильной формы, слегка болезненный в эпигастрии. Таким образом, отмечен хороший клинический эффект. Продолжает принимать Ребагит по собственной инициативе, так как боится рецидива симптомов. Рекомендовано повторить исследование ферментов в СОТК. Обратилась 21.11.2017. Все это время принимала Ребагит (8 мес). Жалоб нет. Аппетит сохранен, масса тела увеличилась на 2 кг. Исследована активность ферментов (см. табл. 2). Активность глюкоамилазы и мальтазы значительно повысилась, а сахаразы и лактазы остается низкой. Рекомендовано повторить курс лечения Ребагитом (300 мг/сут в течение 3 мес).
Консультация 05.03.2018. Ребагит принимала в течение 1 года. За это время состояние улучшилось: расширился ассортимент употребляемых продуктов, аппетит хороший, масса тела увеличилась еще на 1 кг. При осмотре патологии не выявлено. Стул ежедневный, нормальной консистенции.
При контрольной ЭГДС слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки без патологии.
Как видно из табл. 2, ферментативная активность продолжает повышаться за счет глюкомальтазного комплекса, обеспечивающего усвоение крахмала. Сахаразно-лактаз-ный комплекс остается сниженным.
Рекомендовано прием Ребагита закончить. Консультация при необходимости.
Наблюдение 2
Больная Я., 25 лет, обратилась 06.02.2017 с жалобами на обильное образование газов, вздутие живота, дискомфорт вокруг пупка, тяжесть и жжение в желудке после еды, кашицеобразный жирный на вид стул, ярко-желтый, 1 раз в день утром, жжение в заднем проходе после стула, ложные позывы в течение дня, снижение массы тела на 4-5 кг за 3-4 мес.
Больной себя считает с 2011 г., когда после антибиотико-терапии, назначенной гинекологом, стала худеть и появились указанные выше симптомы. Не переносит жирную пищу, которая провоцирует урчание и переливание, газообразование. По совету врача принимала ципрофлоксацин,
Креон и Ульпазу с временным улучшением. Обратилась в связи с отсутствием стойкого эффекта от лечения.
Правильного сложения, повышенного питания. Кожа, склеры и слизистые обычной окраски. Язык слегка обложен беловатым налетом, влажный. Живот правильной формы, мягкий, при пальпации болезненный в эпига-стрии. Желчно-пузырные симптомы отрицательные. Правая почка на уровне пупка, безболезненная, подвижная. При амбулаторном обследовании выявлено повышение ФКП до 1599. Эластаза кала - более 500 нг/г кала. Водородный тест с лактозой через 1 ч - 24 ррт, далее в норме. ЭГДС: признаки поверхностного гастрита, двенадцатиперстная кишка без патологии. Биопсия: СО двенадцатиперстной кишки и ТК в норме. Ферменты СОТК: глюкоа-милаза - 14, мальтаза - 298, сахараза - 32, лактаза - 2 (все снижены). Лактазный экспресс-тест: гиполактазия тяжелой степени.
Рекомендована диета с низким содержанием углеводов, ребамипид (Ребагит) 100 мг (1 таблетка) 3 раза в день до еды в течение 12 нед; Бифиформ по 1 капсуле 3 раза в день до еды 4 нед, Метеоспазмил до 3 раз в день при болях и вздутиях живота (при необходимости).
При контрольном осмотре (14.04.2017) отметила улучшение: прекратились вздутия живота, боли беспокоят меньше, стул оформленный. Рекомендовано лечение продолжить. Консультация 20.07.2017: жалоб нет, масса тела увеличилась на 0,5 кг, аппетит нормальный, исчезло ощущение быстрого наполнения. ЭГДС: лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки.
Активность ферментов увеличилась, но еще не достигла нормальных значений (табл. 3). Рекомендовано динамическое наблюдение.
Наблюдение 3
Больная Ш., 47 лет, обратилась 29.12.2016 с жалобами на громкое урчание в животе, усиливающееся после еды, постоянные боли в животе разлитого характера, уменьшающиеся после стула с примесью прозрачной слизи, учащенное мочеиспускание, ломкость ногтей, слабость, депрессию, сухость во рту, отсутствие аппетита, прогрессирующее снижение массы тела на 15 кг.
В 2015 г. на фоне длительного приема Кардиомагнила, повторных курсов антибактериальной терапии по поводу обострений гайморита и в период лечения у гинеколога (экстирпация матки) появились вздутия живота, слизь в кале, громкое урчание в животе с обильным выделением газов. При колоноскопии патологии не выявлено. Воспаления в кишечнике не обнаружено. ФКП не повышался. Боли в животе и метеоризм оставались, и больная непрерывно лечилась у гастроэнтерогов. В разное время принимала Дицетел, Альфа Нормикс, Максилак, Салофальк, Эн-
теросан и Микразим, кишечные антисептики, пробиотики и Тримедат. Уменьшила в рационе количество овощей, фруктов, молочных продуктов, жиров. Улучшения не наступало.
При осмотре обращали на себя внимание астеническое сложение, густо обложенный белым налетом язык, болезненный живот при пальпации слепой и сигмовидной кишки, подвижная, болезненная правая почка. Выполнена ЭГДС с биопсией СОТК для гистологического и биохимического исследования активности ферментов. Обнаружены признаки недостаточности кардии, хронического эрозивного гастрита и дуоденита, H. pylori (-).
Лактазный экспресс-тест: гиполак-тазия тяжелой степени. Снижение активности дисахаридаз: глюкоамилаза -20, мальтаза - 422, сахараза - 4, лактаза -2 нг/мг мин (табл. 4).
Дыхательный водородный тест в норме (на фоне терапии кишечными антисептиками).
Установлен диагноз: ЭНМП, ассоциированная с НПВП и антибиотиками. Нефроптоз.
Рекомендована диета с ограничением олиго- и дисахаридов, ребамипид (Ребагит) по 100 мг (1 таблетка) 3 раза в день за 20-30 мин до еды.
Через 12 нед стала чувствовать себя лучше, жалобы прежние, но менее выраженные. Объективные данные те же. Повторная ЭГДС: поверхностный гастрит, лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки. Активность ферментов повысилась: глюкоамилаза - 30, мальтаза - 737, сахараза - 56, лактаза - 6. Лечение Реба-гитом закончено. В течение года отмечались обострения указанных симптомов, связанные с попытками расширить диету (боли в правой половине живота, преимущественно в подвздошной и паховой области, вздутия этой области, урчание/брожение и метеоризм после еды с появлением слизи в кале). Масса тела стабильна (70-71 кг), рост - 176 см.
При осмотре обращает на себя внимание болезненность при пальпации слепой кишки, которая расширена до 3-4 см и болезненна. Симптомы желчно-пузырные слабоположительные. В связи с симптомами дискинезии жел-чевыводящих путей рекомендованы желчегонные в виде сборов или фла-мин, Танацехол после еды, Фильтрум-СТИ (по 2 таблетки между приемами пищи 3 раза в день), Дюспаталин по требованию (при болях в правой половине живота), Креон - по требованию (при дискомфорте в животе), Эспуми-зан - при вздутиях живота.
Постепенно за 2,5 года стало значительно лучше, но по-прежнему повышено образование газов, прибавила в массе на 2 кг.
При очередной консультации предложено еще раз исследовать ферменты.
Консультация 18.05.2018. Оказалось, что некоторые из ферментов еще более повысились. Больная отмечает улучшение переносимости пищевых продуктов. Персистенция жалоб на боли в животе и прочее связана с наличием спаек (экстирпация матки в прошлом). Клинические проявления ЭНМП отчетливо уменьшились, что связано с длительным приемом ребамипида.
Наблюдение 4
Больной П., 26 лет, обратился 26.05.2015 с жалобами на водянистый стул зеленоватого цвета до 7 раз в день, снижение массы тела на 7-8 кг. В детстве перенес дизентерию, с тех пор наблюдается гастроэнтерологами в связи с болями в животе и неустойчивым стулом. В марте 2015 г. перенес ОКИ. Лечился антибиотиками. С тех пор беспокоят поносы. Лечился Салофальком и Де-Нолом без эффекта. Выполнена ЭГДС, патологии не обнаружено. Стал замечать связь симптомов с употреблением яиц, сыра, бананов и хлеба. Предположили целиакию, но антител к глиадину и к тканевой трансглютами-назе не обнаружено. При ультразвуковом исследовании обращено внимание на деформацию и гипокинезию желчного пузыря. Генетическая предрасположенность к целиакии отсутствует. Лечился Фильтрумом по поводу холо-генной диареи с положительным эффектом, но спустя 3 нед вновь стали беспокоить боли в эпигастрии, жидкий стул до 3-4 раз в день и метеоризм. Масса тела снизилась в общей сложности с 71 до 64 кг. Анализ кала на ФКП -100 мкг/г. Эластаза в кале - более 500 мкг/г.
С 24.07.2015 по 05.08.2015 лечился в кишечном отделении МКНЦ им. А.С. Логинова. Установлен диагноз: лактазная недостаточность. Лечение гиполактоз-ной диетой и пробиотиками оказалось неэффективным. Остаются вздутия живота и дискомфорт в подложечной области с эпизодами неоформленного , иногда обильного стула.
С учетом непереносимости молока, бананов и других фруктов установлена предположительно ЭНМП. Рекомендованы индивидуальная диета с исключением плохо переносимых продуктов, длительный курс лечения пробиотика-ми (Бифиформ по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3 мес), желчегонные, ан-тацидные препараты при появлении болей в эпигастрии.
Консультация 15.04.2016. На строгой элиминационной диете стул нормальный, нет вздутий и болей в животе. При отклонениях от диеты стул становится кашеобразным, с дурным запахом. Масса тела увеличилась на 1-2 кг. Выполнена ЭГДС 08.04.2016 с анализом активности ферментов (рис. 6, табл. 5). Обнаружено снижение сахаразы в
ПРЕПАРАТ БАЗИСНОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ w
Ребагит 90 -больше эффект от лечения5
Ж
на 10% приверженность дешевле4 к терапии5
курс на месяц в одной упаковке
Уполномоченный представитель держателя РУ в РФ: ЗАО «ПРО,МЕД,ЦС», 115193, г. Москва, ул. 7-я Кожуховская, д. 15, стр. 1. Тел./факс: (495] 679-0703, (985] 993-04-15 • ¡nfo@promedcs.ru • www.promedcs.ru
1. Jaalar M.et al., «E.cacy of Rebamiplde in Organic and Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta Analysis», Digestive Diseases and Sciences (2018] 63: 12501260.
2. Terano A et al., «Rebamipide, a gastro-piotective and anti-in.ammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese populations randomized, double-blind, placebo-controlled tria»,J Oastroenterol. 2007 Aug,42(8):690-3,
3. Zhang S el al, «Rebamipide Helps
Defend Against Nonsteroidal Anti-ln.ammatory Drugs Induced Gastroenteropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis», Dig Dis Sci. 2013 Jut 58(71:1991-2000.
4. По сравнению с упаковкой Ребагита 100 мг №30 по данным сайта Apteka.ru за 08.2019.
5. Кузнецов А.А., Кабакова 1И„ Кузнецов А.В. Потребительные свойства упаковки как промежуточный фактор лекарственного комплаенса. фундаментальные исследования, 2013; 3:189-192.
PRO.MED.CS .J Prahaa.s.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ
Мальтаза
Глюкоамилаза
Лактаза
844
158
15
909
109
16
2195 2340
183 273
41
3
Таблица 5. Результаты исследования дисахаридаз у больного П. Table 5. Disaccharides study results in the patient P.
Сахараза
Норма 66
До лечения 45
Через 3 мес 12
Через 6 мес 53
2 раза, глюкоамилазы - в 3 раза, лактазы - в 2 раза. Активность мальтазы в норме.
Продолжено лечение Бифиформом. По рекомендации психотерапевта назначен Фенибут. Боли в животе и метеоризм остаются, но стул оформленный. Лучше стал переносить пищевые продукты. Прибавил в массе тела на 10 кг. Но жалобы на боли, метеоризм и неустойчивый стул продолжались.
08.04.2016 назначен ребамипид 100 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение 3 мес.
19.12.2017 вздутие живота и боли в эпигастрии остаются. Масса тела повысилась на 5 кг. Стул кашицеобразный, с кислым запахом, иногда зеленоватый и оранжевый. Не переносит, как и прежде, яблоки, клубнику. Но переносить стал лучше малину и персики, виноград и мандарины, помидоры и огурцы.
При осмотре: следы «заед», язык не обложен. Живот слегка болезненный в правом подреберье, слабый положительный синдром Мерфи.
Диагноз: ЭНМП, дискинезия желчевыводящих путей с эпизодами хологенной диареи. Недостаточность кардии.
Рекомендации: Ребагит - продолжать еще 3 мес. Фламин или иные желчегонные из трав - после еды 3 раза в день, постоянно. Мотилиум по 1 таблетке перед едой 3 раза в день в течение 2 нед.
Консультация 07.05.2018. Жалоб нет. Направлен на ЭГДС для биопсии СОТК на содержание дисахаридаз.
15.06.2018. Наступило восстановление кишечного пищеварения. При ЭГДС слизистая оболочка верхних отделов ЖКТ без патологии. Ферментная активность восстановилась. Рекомендовано соблюдать режим питания. При дискомфорте в животе - Мотилиум, желчегонные (регулярно с перерывами по 1-2 мес в квартал).
Таким образом, в представленных клинических наблюдениях показано стимулирующее влияние цитопротектора ребамипида (препарат Ребагит) на активность мембранных ферментов мальтазы, глюкоамилазы, сахаразы и лак-тазы в СОТК больных, длительно и безуспешно лечившихся по поводу СРК и других функциональных заболеваний кишечника. Для достижения клинического эффекта и вос-
становления сниженной ферментативной активности требовалось длительное, от 3 до 6 мес, применение Ребагита. Следует объяснять пациентам, что ребамипид по механизму действия не может быть отнесен к препаратам, от которых следует ожидать немедленного восстановления нарушенных функций желудка и кишечника. Цель назначения ребамипида - достижение восстановления активности ферментов в СОТК, требующее длительного приема препарата. Как показали наши исследования, для достижения такого эффекта требуется от 3 до 6 мес.
Заключение
Таким образом, у больных с СРК и другими функциональными заболеваниями кишечника причиной клинической симптоматики может служить низкая активность мембранных ферментов. В таких случаях у них может быть установлен не синдромный, а нозологический диагноз -ЭНМП.
Основными клиническими признаками ЭНМП являются:
• связь симптомов с пищевой непереносимостью;
• факторы, способные повреждать СОТК и, следовательно, подавлять активность мембранных ферментов (ОКИ, НПВП, антибиотики, цитостатики и др.);
• клинико-лабораторные коррелятивные связи симптомов с активностью ферментов;
• возможность ремиссии и выздоровления под влиянием фармакологических агентов, повышающих активность ферментов и восстанавливающих структуру мембраны энтероцитов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/Reference
1. Ensari A, Wlarsh M. Exploring the villus. Gastroenterol Hepatol Bed Bench 2018; 11 (3): 181-90.
2. Helander HF, Fandriks L. Surface area of the digestive tract-revisited. Scand J Gastroenterol 2014; 49 (6): 681-9.
3. Torrente F, Ashwood P, Day R et al. Small intestinal enteropathy with epithelial IgG and complement deposition in children with regressive autism. Mol Psychiatry 2002; 7: 375-82.
4. Williams BL, Hornig M, Buie T et al. Impaired Carbohydrate Digestion and Transport and Mucosal Dysbiosis in the Intestines of Children with Autism and Gastrointestinal Disturbances. PLoS One 2011; 6 (9): e24585. DOI: 1371/journal.pone.0024585
5. Konig J, Wells J, Cani P et al. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin Translation Gastroenterol 2016; 7: e196.
6. https://meduniver.com/Medical/Physiology/funkcii_plotnix_kontaktov_kishechnika.html MedUniver
7. Oshima T, Miwa H. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases. J Gastroenterol 2016; 51 (8): 768-78.
8. Сафонова Е.А., Парфенов А.И., Мазо В.К. и др. Сравнительная оценка нарушений проницаемости кишечника при органических и функциональных заболеваниях. Рос. гастроэнтерологический журн. 2000; 4: 145-9.
[Safonova E.A., Parfenov A.I., Mazo V.K. et al. Sravnitel'naia otsenka narushenii pronitsaemosti kishechnika pri organicheskikh i funktsional'nykh zabolevaniiakh. Ros. gastroenterologicheskii zhurn. 2000; 4: 145-9 (in Russian).]
9. Bertiaux-Vandaele N. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irritable bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype. Am J Gastroenterol 2011; 106 (12): 2165-73.
Рис. 6. Активность ферментов СОТК у больного П. Fig. 6. The activity of SIMM enzymes in patient P.
10. Martinez C et al. The Jejunum of Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome Shows Molecular Alterations in the Tight Junction Signaling Pathway That Are Associated With Mucosal Patho-biology and Clinical Manifestations. Am J Gastroenterol 2012; 107 (5): 736-46.
11. Farre R, Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Hand Exp Pharmacol 2017; 239: 193-217.
12. Парфенов А.И. Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения. М.: Медконгресс, 2019; 208 с.
[Parfenov A.I. Enteropathy with impaired membrane digestion. Moscow: Medkongress, 2019; 208 p. (in Russian).]
13. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И., Белая О.Ф. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника. Терапевтический архив. 2009; 81 (2): 39-45.
[Parfenov A.I., Ruchkina I.N., Ataullakhanov R.I., Belaia O.F. Po sti nfektsi on nyi sindrom razdraz-hennogo kishechnika. Therapeutic Archive. 2009; 81 (2): 39-45 (in Russian).]
14. Парфенов А.И., Ахмадуллина О.В., Сабельникова Е.А. и др. Дисахаридазная недостаточность и функциональные заболевания кишечника. Терапевтический архив. 2017; 89 (4): 45-52.
[Parfenov A.I., Akhmadullina O.V., Sabel'nikova E.A. et al. Disakharidaznaia nedostatochnost' i funktsional'nye zabolevaniia kishechnika.Therapeutic Archive. 2017; 89 (4): 45-52 (in Russian).]
15. Фролькис А.В. Энтеральная недостаточность. М.: Наука, 1989. [Frol'kis A.V. Enteric insufficiency. Moscow: Nauka, 1989 (in Russian).]
16. Метельский С.Т. Транспортные процессы и мембранное пищеварение в слизистой оболочке тонкой кишки. Электрофизиологическая модель. М.: Анахарсис, 2007.
[Metel'skii S.T. Transport processes and membrane digestion in the mucous membrane of the small intestine. Electrophysiological model. Moscow: Anakharsis, 2007 (in Russian).]
17. Попов В.А. Мембранное пищеварение при хирургической патологии. М.: Медицина, 1982. [Popov V.A. Membrane digestion in surgical pathology. Moscow: Meditsina, 1982 (in Russian).]
18. Богомолов П.О., Еремина Е.Ю, Тимофеева Н.М. и др. Активность пищеварительных ферментов в биоптатах тонкой кишки при патологии ЖКТ. РЖГГК. 1996; 5 (3): 87-8. [Bogomolov P.O., Eremina E.Iu, Timofeeva N.M. et al. Aktivnost' pishchevaritel'nykh fermentov v bioptatakh tonkoi kishki pri patologii ZhKT. RZhGGK. 1996; 5 (3): 87-8 (in Russian).]
19. Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Белостоцкий Н.И. и др. Активность карбогидраз как маркер восстановления слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией. Терапевтический архив. 2015; 87 (2): 24-9.
[Parfenov A.I., Sabel'nikova E.A., Belostotskii N.I. et al. Aktivnost' karbogidraz kak marker vossta-novleniia slizistoi obolochki tonkoi kishki u bol'nykh tseliakiei. Therapeutic Archive. 2015; 87 (2): 24-9 (in Russian).]
20. Парфенов А.И., Белостоцкий Н.И., Хомерики, С.Г. и др. Ребамипид повышает активность дисахаридаз у больных энтеропатией с нарушением мембранного пищеварения. Пилотное исследование. Терапевтический архив. 2019; 91 (2): 25-31.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
[Parfenov A.I., Belostotskii N.I., Khomeriki, S.G. et al. Rebamipid povyshaet aktivnost' disakhari-daz u bol'nykh enteropatiei s narusheniem membrannogo pishchevareniia. Pilotnoe issledovanie. Therapeutic Archive. 2019; 91 (2): 25-31 (in Russian).]
21. Dahlqvist A. Specificity of the human intestinal disaccharidases and implications for hereditary di-saccharide intolerance. J Clin Investig 1962; 41: 3-8.
22. Trinder P. Depermination of glucosa in blood using glucosa oxidase with an alternative oxigen reception. J Ann Clin Biochem 1969; 6: 24-7.
23. Парфенов А.И., Ахмадуллина О.В., Сабельникова Е.А. и др. Дисахаридазная недостаточность и функциональные заболевания кишечника. Терапевтический архив. 2017; 89 (4): 45-52. [Parfenov A.I., Akhmadullina O.V., Sabel'nikova E.A. et al. Disakharidaznaia nedostatochnost' i funktsional'nye zabolevaniia kishechnika. Therapeutic Archive. 2017; 89 (4): 45-52 (in Russian).]
24. Staudacher HM, Whelan K, Irving PM, Lomer MC. Comparison of symptom response following advice for a diet low in fermentable carbohydrates (FODMAPs) versus standard dietary advice in patients with irritable bowel syndrome. J Hum Nutrition Dietet 2011; 24: 487-95. DOI: 10.1111/j.1365-277X.2011.01162.x
25. Парфенов А.И., Белостоцкий Н.И., Дбар С.Р. и др. Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2018; 16: 20-7. [Parfenov A.I., Belostotskii N.I., Dbar S.R. et al. Enteropatiia s narusheniem membrannogo pishchevareniia. Effektivnaia farmakoterapiia. Gastroenterologiia. 2018; 16: 20-7 (in Russian).]
26. Arakawa T, Kobayashi K, Yoshikawa T et al. Rebamipide: overview of its mechanisms of action and efficacy in mucosal protection and ulcer healing. Dig Dis Sci 1998; 43: 5S-13S.
27. Tarnawski A, ArakawaT, Kobayashi K. Rebamipide treatment activates epidermal growth factor and its receptor expression in normal and ulcerated gastric mucosa in rats: one mechanism for its ulcer healing action? Dig Dis Sci 1998; 43 (Suppl.): 90S-98S.
28. Tarnawski AS, Chai J, Pai R, Chiou SK. Rebamipide activates gene encoding angiogenic growth factors and COX2 and stimulates angiogenesis: a key to its ulcer healing action? Dig Dis Sci 2004; 49 (2): 202-9.
29. Koyama N, Sasabe H, Miyamoto G. Involvement of cytochrome P450 in the metabolism of rebamipide by the human liver. Xenobiotica 2002; 32: 573-86.
30. Маев И.В., Казюлин А.Н. Новые возможности профилактики рака желудка. Терапевтический архив. 2017; 89 (4): 101-9.
[Maev I.V., Kaziulin A.N. Novye vozmozhnosti profilaktiki raka zheludka. Therapeutic Archive. 2017; 89 (4): 101-9 (in Russian).]
31. Makiyama K, Takeshima F, Kawasaki H, Zea-Iriarte WL. Antiinflammatory effect of rebamipide enema on proctitis type ulcerative colitis: a novel therapeutic alternative. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1838-9.
32. Min H, Kim J, Lee S et al. Rebamipide prevents peripheral arthritis and intestinal inflammation by reciprocally regulating Th17/Treg cell imbalance in mice with curdlan-induced spondylarthritis. J Transl Med 2016; 14: 190. DOI 10.1186/s12967-016-0942-5
Парфенов Асфольд Иванович - д-р мед. наук, проф., зав. отд. патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». E-mail: asfold@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9782-4860
Быкова Светлана Владимировна - канд. мед. наук, зав. отд-нием невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -9576-2953
Сабельникова Елена Анатольевна - д-р мед. наук, зам. дир. по научной работе ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7519-2041
Белостоцкий Николай Игоревич - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. научно-клинических исследований ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4400-1227
Хомерики Сергей Германович - д-р мед. наук, проф., зав. лаб. патоморфологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4308-8009
Ахмадуллина Ольга Валентиновна - мл. науч. сотр. отд-ния невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4010-6761
Звяглова Мария Юрьевна - мл. науч. сотр. отд-ния ВЗК ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Дбар Сариа Романовна - мл. науч. сотр. отд-ния невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -6516-7782
Asfold I. Parfenov - D. Sci. (Med.), Prof., Loginov Moscow Clinical Scientific Center. E-mail: asfold@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9782-4860
Svetlana V. Bykova - Cand. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -9576-2953
Elena A. Sabelnlkova - D. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -7519-2041
Nikolai I. Belostotskii - D. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4400-1227
Sergei G. Khomeriki - D. Sci. (Med.), Prof., Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4308-8009
Olga V. Akhmadullina - Res. Assist., Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4010-6761
Maria lu. Zviaglova - Res. Assist., Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Saria R. Dbar - Res. Assist., Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6516-7782
Статья поступила в редакцию / The article received: 30.07.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.09.2019
