Энергии диссоциации N-H связей 5, 6-дизамещенных производных урацила Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 544.18:544.144.7:547.854.4

ЭНЕРГИИ ДИССОЦИАЦИИ N-H СВЯЗЕЙ 5, 6-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

© И. Ф. Даутова1*, С. Л. Хурсан2

IБашкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Тел.: +7 (34 7) 273 6 7 27.

2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 7I.

Тел.: +7 (347) 292 I4 I9.

E-mail: shamsirina@mail.ru

Изучено строение 5,6-дизамещенных урацилов и их азот-центрированных свободных радикалов в приближении B3LYP/6-3IG(d). Вычислены энергии диссоциации N—H связей с помощью метода изодесмических реакций и процедуры G3MP2B3. Показано, что антиокислитель-ная активность урацилов определяется только прочностью NI—H связи, тогда как N3—H связь неактивна. Заместители в 5 положении, способствующие делокализиции неспаренного электрона, снижают прочность этой связи, усиливая антирадикальную активность урацила.

Ключевые слова: 5,6-дизамещенные урацилы, свободные радикалы, энергия диссоциации N—H связи, ингибитор.

Производные урацила используются в качестве лекарственных препаратов противовоспалительного, иммуномодулирующего, противоопухолевого действия [1-3]. Одной из возможных причин фармакологической активности урацилов является ингибирование патологических свободно'-радикальных окислительных процессов в организме. Согласно теории антиокислительной стабилизации органических соединений [4], эффективность ингибирования во многом определяется энергией диссоциации активной связи антиоксиданта, в данном случае - 5, 6-дизамещенного урацила. Для урацила и его производных характерна кето-енольная таутомерия, обусловленная переносом протона между атомами азота и кислорода в пиримидиновом кольце. Многочисленные экспериментальные и теоретические исследования показали, что из всех возможных таутомеров самой устойчивой формой является дикето-таутомер, в котором оба атома водорода связаны с атомами азота [5-9].

В изученных урацилах имеются две неэквивалентные N-4 связи, в принципе способные реагировать с пероксирадикалом, ведущим цепь окисления. Энергии диссоциации этих связей (^(N-4)) неизвестны, поэтому целью данной работы является теоретический расчет ^(N-4) и прогноз на этой основе антирадикальной активности в ряду 5, 6-дизамещенных урацилов:

O

O

1

N

H

R1

R2

R2 = H: R1 = H (1), Me (2), OH (3), F (4), NO2 (5).

R2 = Me: R1 = H (6), OH (?), NO2 (8), NHCH3 (9),

NHC2H5 (10), CH2—(11).

-O

Методика расчета

Строение урацилов (1-11) и соответствующих азот-центрированных свободных радикалов, содержащих неспаренный электрон в первом (1г1-11г1) и третьем (1г3-11г3) положениях, изучали с помощью программы GAUSSIAN 03, Rev. B.01 [10] в приближении B3LYP/6-31G(d). В обозначении радикалов, например, в 1г1:

1. первой цифрой показано соединение, от которого образован радикал;

2. буква г обозначает, что это радикал;

3. вторая цифра указывает номер атома азота, содержащего неспаренный электрон.

Геометрические параметры всех соединений находили полной оптимизацией строения исследуемой частицы. Абсолютную энтальпию соединения, рассчитываемую в виде суммы полной энергии, энергии нулевых колебаний и термической поправки на нагревание от 0 до 298 К, вычисляли композитным методом G3MP2B3 [11]. Из абсолютных энтальпий урацилов 1-7, 9, соответствующих радикалов и атома H (-0.499780 Хартри) рассчитывали прочность N-H связей в первом и третьем положении:

D(N-H) = H°(R') + Я°(Н') - H°(RH) (1)

С другой стороны, энергии диссоциации D(N-H) в урацилах 2-11 вычисляли методом изо-десмических реакций (ИДР). Он основан на расчете тепловых эффектов формальных реакций, сохраняющих неизменными число и тип всех химических связей, а также ближайшее окружение всех атомов в исходных веществах и продуктах. В таких реакциях неучтенная часть энергии электронной корреляции в начальных и конечных соединениях примерно одинакова и взаимно сокращается при вычислении теплового эффекта [12], что обеспечивает высокую точность расчета.

Энтальпия подобранных изодесмических реакций равна разности прочностей N-H связей в незамещенном урациле и исследуемом соединении.

* автор, ответственный за переписку

О

О

О

О

HN

N02

СНз

О

О

N'

(I)

Как следует из уравнения ИДР (I):

ДЯ°(1) = ДН°(8) + ДН°(1г1) - ДН°(8г1) -- ДН°(1) = Б(1г1-Н) - Б(8г1-Н)

(2)

Используя вычисленные в приближении Б3ЬУР/6-3Ш(ё) значения теплового эффекта ИДР ДН°(1) и найденную методом О3ЫР2Б3 прочность N1-H связи в урациле 1, рассчитали Б(8г1-Н). Аналогичным образом получены энергии диссоциации ^Н связи в первом и третьем положениях урацилов 2-11.

Обсуждение результатов

Исследование строения 1-11 и их аминильных радикалов выявило, что, за рядом нижеописанных исключений, в изученных соединениях сохраняется планарность пиримидинового кольца.

В качестве примера на рисунке 1 представлены результаты полной оптимизации строения ура-цила 1 и его радикалов.

Т очечная группа симметрии урацила С8 может быть понижена до С1 за счет заместителя в пятом положении (урацилы 8-11). В 5-нитро-6-метилурациле 8 плоскость N02 группы повернута относительно плоскости кольца на 36.4°, по-видимому, вследствие стерического отталкивания заместителей в 5 и 6 положении. Действительно, 5-нитроурацил 5 по данным наших расчетов плоский.

В соединениях 3, 7, 9, 10 наблюдается внутримолекулярная водородная связь между карбонильным атомом кислорода в четвертом положении и атомом водорода гидроксильного или аминоалкильного заместителя.

Разрыв связи ^-Н в урацилах сопровождается делокализацией неспаренного электрона по системе связей ^-С6-С5, что отражается в уменьшении межатомного расстояния ^-С6 и удлинении кратной С=С связи (рис. 1). Остальные геометрические параметры аминильного радикала изменяются незначительно по сравнению с геометрическими параметрами в молекуле.

В радикалах из нитроурацилов изменение характера сопряжения приводит к значительному повороту нитро-группы относительно плоскости кольца: 47.3° (5г1) и 70.3° (8г1).

Следует отметить также, что в радикалах 9г1 и 10г1 двугранный угол аминоалкильного фрагмента сильно изменяется по сравнению с исходным урацилом. Например, если в 9 торсионный угол С5-Ы-Н-СН3 равен 125.6°, то в аминильном радикале 9г1 заместитель в 5-положении значительно уплощается: величина диэдрального угла составляет 173.9°. В целом, разрыв ^-Н связи не приводит к нарушению планарности пиримидинового кольца (кроме 5г1, 10г1, 11г1).

Н7

КС.)

1г3 (СО

Рис. 1. Рассчитанные величины длин связи (А) и валентных углов (град) урацила и его радикалов в приближении Б3ЬУР/6-310(ё).

Неспаренный электрон, локализованный на атоме N вследствие разрыва другой ^Н связи в урацилах, в меньшей степени взаимодействует с соседними кратными С=О связями (рис. 1). По этой причине для всех изученных урацилов N радикал более устойчив, чем N радикал и, следовательно,

Б(^-Н) < Б(^-Н). Атом N с неподеленной электронной парой и неспаренным электроном выходит из плоскости кольца. В противоположную сторону отклоняются атомы кислорода обеих карбонильных групп (рис. 1) так, что угол между плоскостями С2-Ы3-С4 и 0=С2-С4=0 составляет 48.5° в радикале 1г3. Интересно отметить, что наличие нитрогруппы в пятом положении урацила, а также образование внутримолекулярной водородной связи изменяет характер невалентных взаимодействий в N3 аминильном радикале, что отражается в сохранении планарности пиримидинового цикла в радикалах 3г3, 5г3 и 7г3-9г3. Этим радикалам, кроме 9г3, соответствует точечная группа симметрии С8.

Величины энергий диссоциации связей ^Н в урацилах, вычисленные композитным методом 03МР2Б3, представлены в табл. 1 (Для незамещенного урацила 1 энергия диссоциации О(1г1-Н) = 423.1 кДж/моль хорошо согласуется с данными работы [13], в которой с помощью композитных методов 03 и 03(МР2) получено значение 425.9 и 429.3 кДж/моль соответственно. В то же время, согласно [13] О(1г3-Н) =

535.5 кДж/моль, что на 37 кДж/моль больше результатов наших расчетов. Обращает на себя внимание сильная зависимость О^-Н) от природы заместителя в пятом положении: например, разница в величинах О(^-Н) в 5-оксиурациле 3 и 5-нитро-урациле 5 превышает 50 кДж/моль. Введение ме-тильного заместителя в положении 6 незначительно изменяет прочность ^Н связей. Наконец, результаты 03МР2Б3 расчетов показывают, что связь ^-Н намного прочнее ^-Н связи: ДО для изученных урацилов находится в интервале от 71.5 до

110.6 кДж/моль (табл. 1).

Для независимой оценки энергий диссоциации ^Н связей в урацилах 2-7, 9 и вычисления О(Ы-Н) в

урацилах с объемистыми заместителями составлены ИДР, тепловой эффект (ДН°) которых равен разности прочностей ^Н связей в исследуемом и реперном урацилах. В качестве последнего использовали урацил 1. Например, для ^-Н связи:

Б(пг1-Ы) = 423.1 - АИ°, п = 2-11

(3)

Аналогично рассчитаны величины О(^-Н) (табл. 1).

Сравнение результатов двух независимых оценок энергий диссоциации ^Н связей в урацилах позволяет отметить два обстоятельства. Во-первых, результаты расчета О(^-Н) связи обоими методами хорошо согласуются друг с другом, тогда как для ^-Н связи метод 03МР2Б3 дает прочность связи на 20-30 кДж/моль больше, чем метод ИДР. Во-вторых, несмотря на плохое соответствие двух методов при расчете О(^-Н), для всех изученных урацилов прочность ^-Н связи намного превышает прочность ^-Н связи. Следовательно, анти-окислительная активность всех урацилов определяется только прочностью ^-Н связи, тогда как другая связь неактивна в реакции обрыва цепи окисления.

Этот вывод подтверждается результатом работы [14], в которой показано, что при замене атома водорода в положении N другими заместителями урацил 7 теряет свою антиокислительную активность.

Оценивая антиокислительную активность изученных урацилов по величине О(^-Н) (табл. 1), можно сделать вывод, что в зависимости от заместителя в 5 положении урацилы - слабые или, по крайней мере, средней силы ингибиторы. Этот вывод подтверждается сравнением констант скоростей ингибирования радикального цепного окисления органических соединений урацилами и некоторыми типичными ингибиторами фенольного и аминного типа (табл. 2).

Таблица 1.

Энергии диссоциации Ы-Н связей (кДж/моль) в урацилах.

№ К1 К2 С3МР2Б3 ИДР

О(К-И) О(]Ы3-Н) АО О^Ы-И) О(]Ы3-Н) АО

9 ]ЫЫСН3 Ме 354.0 427.2 73.2 349.9 409.0 59.1

10 ]ЯНС2Н5 Ме - - - 350.1 409.2 59.1

7 он Ме 373.7 446.7 73.0 371.5 428.5 57.0

3 он Ы 378.4 455.1 76.7 374.6 434.8 60.2

11 к/0 Ме - - - 400.4 472.7 72.3

4 Б Ы 401.5 512.1 110.6 400.5 494.2 93.7

2 Ме Ы 409.7 483.5 73.8 408.6 495.6 87.0

6 Ы Ме 421.3 492.8 71.5 422.5 496.5 74.0

1 Ы Ы 423.1 498.1 75.0 - - -

8 ыо2 Ме - - - 429.9 474.2 44.3

5 ыо2 Ы 432.0 515.1 83.1 440.9 486.2 45.3

Таблица 2.

Константы скорости реакции пероксильных радикалов с некоторыми ингибиторами [4, 14].

Ингибитор О, кДж/моль Т, К £1п*, л/моль-с

7 373.7 348 6.2-104

4 401.5 348 1.0104

6 421.3 348 4.2-103

8 429.9 348 6.3103

он

(СЫ3)3С С(СЫ3)3 СГ 338.9 350 6.5104

СЫ3

ЫИ2

об 374.7 350 4.6-104

Щґ 379.5 350 2.0-104

КИРЬ

об 352.5 350 8.7-105

ОО^н 362.9 350 1.7105

* - Для урацилов приведена величина £к„, ? - стехиометрический коэффициент ингибирования, к1п - константа скорости реакции урацила с ЯОО' радикалами из изопропанола. Для остальных ингибиторов дана к1п - константа скорости реакции ингибитора с втор-алкилпероксильными радикалами.

В N радикалах урацилов имеется возможность делокализации неспаренного электрона вследствие наличия соседней кратной связи С5=С6. Образование трехэлектронной трехцентровой п-системы (кратные связи С=О в меньшей степени участвуют в п-сопряжении) приводит к существенному уменьшению межатомного расстояния ^-С6 и соответственно, к удлинению связи С5-С6. Это позволяет представить N радикал урацилов суперпозицией следующих структур.

Очевидно, что относительный вклад резонансных структур Яев1 и Яев5 в распределение электронной плотности в радикале регулируется электронными свойствами заместителей Я1 (в первую очередь) и К2. Действительно, введение в пятое положение заместителя, способного эффективно стабилизировать структуру с неспаренным электроном на этом атоме закономерно снижает прочность Ы1-Ы связи.

Интересно отметить, что во всех изученных урацилах спиновая плотность больше на С5 атоме (табл. 3), т.е. Ы1 радикал является скорее С-центрированным, чем Ы-центрированным радикалом.

ЫЫ

0

О' "Ы

Яе«1

Я1

'Я2

ЫЫ

о

Я1

о' Ы' Я2

о

Я1

2

Спиновые плотности (а - в, а.е.) в N'-радикалах урацилов.

Таблица 3.

rl N1 C5 C6 O=C4 Другие атомы*

9 0.23 0.32 -0.02 0.07 0.29 (NCH3)

10 0.23 0.32 -0.02 0.07 0.29 (NC2H5)

7 0.28 0.46 -0.09 0.11 0.16 (OH)

3 0.32 0.43 -0.10 0.10 0.16 (OH)

ll 0.29 0.55 -0.14 0.11 0.16 (NCH2-)

4 0.38 0.53 -0.16 0.13 -

2 0.38 0.60 -0.18 0.13 -

6 0.37 0.68 -0.19 0.17 -

l 0.41 0.64 -0.20 0.16 -

5 0.38 0.59 -0.20 0.13 -

8 0.35 0.62 -0.18 0.14 -

* - Спиновая плотность на 0=С2 атоме во всех К1 радикалах практически не изменяется и составляет 0.16 ± 0.02 а.е.

Сопоставляя данные табл. 1 и 3, нетрудно заметить симбатность прочности Б^-Ы) связи и распределения спиновой плотности в К1 радикале. Заместители в 5 положении, способные к экстраделокализации неспаренного электрона (табл. 3), существенно снижают Б(К1-Ы), следовательно, повышают вероятность проявления данными урацилами антирадикальной активности. В табл. 2 на примере нафтиламинильных радикалов показано, что дополнительная стабилизация радикала введением фенильного заместителя снижает Б(Ы-Ы) и увеличивает константу скорости реакции ингибитора с К00' радикалами. По аналогии с этим можно предположить, что введение в 5 положение ура-цила группы, способной к снижению спиновой плотности на С5 атоме, будет способствовать усилению антиокислительной активности урацила. Теоретические и экспериментальные исследования в этом направлении ведутся в настоящее время на кафедре физической химии и химической экологии БашГУ и в Институте органической химии УНЦ РАН.

Работа выполнена при финансовой поддержке аналитической ведомственной целевой программы Минобрнауки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 гг.)», проект РНП 2.2.1.1.6332.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мышкин В. А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами: дис. ... докт. мед. наук. Челябинск. 1998. -180 с.

2. Сейфулла Р. Д., Борисова И. Г. // Фармакология и токсикология. 1990. Т. 53. №6. С. 3-10.

3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2000. Т. 2. С. 160-161.

4. Denisov E. T., Afanas’ev I. B. Oxidation and antioxidants in organic chemistry and biology. Boca Raton etc.: CRC Press. 2005. -691 p.

5. Brown R. D., Godfrey P. D., NcNaughton D., Pierlot A. P. // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. №7. P. 2329-2330.

6. Aamuche A., Ghomi M., Coulombeau C., Job H., Grajcar L. //

J. Phys. Chem. 1996. V. 100. №21. P. 5224-5234.

7. Tian S. X., Zhang C. F., Zhang Z. J., Chen X. J., Xu KZ. J. //

Chem. Phys. 1999. V. 242. P. 217-225.

8. Иванов С. П., Хурсан С. Л. // Журн. физ. химии. 2004. Т. 78. №6. С. 1283-1288.

9. Vaquero V., Eugenia S. M., Lopez J. C., Alonso J. L. // J. Phys. Chem. A. 2007. V. 111. №18. P. 3443-3445.

10. Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H. B., Scuseria G. E., Robb M. A, Cheeseman J. R., Montgomery J. A, Jr., Vreven T., Kudin K. N., Burant J. C., Millam J. M., Iyengar S. S., Tomasi J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Pe-tersson G. A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima, T. Honda Y., Kitao O., Nakai H., Klene M., Li X., Knox J. E., Hratchian H. P., Cross J. B., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Strat-mann R. E., Yazyev O., Austin A. J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Ayala P. Y., Morokuma K., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Zakrzewski V. G., Dapprich S., Daniels A. D., Strain M. C., Farkas O., Malick D. K., Ra-buck A D., Raghavachari K., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cui Q., Baboul A G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B. B., Liu G., Liashenko A, Piskorz P., Komaromi I., Martin R. L., Fox D. J., Keith T., Al-Laham M. A., Peng C. Y., Nanayakkara A., Chal-lacombe M., W. Gill P. M., Johnson B., Chen W., Wong M. W., Gonzalez C. and Pople J. A., Gaussian 03. Revision B.01. Gaussian. Inc. Pittsburgh PA. 2003.

11. Baboul A. G., Curtiss L. A. Redfern P. C., Raghavachari K. // J. Chem. Phys. 1999. V. 110. №16. P. 7650-7657.

12. Hehre W. J., Radom L., Schleyer P. v. R., Pople. J. A. Ab Initio Molecular Orbital Theory. N.Y.: John Wiley & Sons. 1986. -576 p.

13. Miller T. M., Arnold S. T., Viggiano A. A., Miller A. S. // J. Phys. Chem. A 2004. V. 108. P. 3439-3446.

14. Сафарова И. В. Урацилы как ингибиторы радикальноцепного окисления изопропилового спирта: дис. ... канд. хим. наук. Уфа. 2007. -97 с.

Поступила в редакцию 22.04.2008 г. После доработки — 15.11.2008 г.