CC BY
15Эндоваскулярные методы исследования и лечения в кардиологии: время юбилеев и сомнений
Т.Т.Горгадзе, Н.М.Данилов, А.П.Савченко, И.Е.Чазова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий, Москва
Рис. 1. Werner Forssmann.
В 1929 г., почти ВС лет назад,
i
доктор W.Forssmann (Вер-нер Теодор Отто Форсман 29.08.1904 - 1.06.1979; рис. 1) в Эберсвальдской хирургической клинике (Германия) выполнил первую в мире катетеризацию сердца: самостоя- тельно осуществил себе катетеризацию сердца. В присут-i ^v cTBiiii только медицинской l V ! сестры провел местное обез-^^^^^ ^fc^Be." I боливание, сделал разрез, обнажил вену, ввел катетер (трубку длиной примерно в 65 см и диаметром в 1 мм) и продвинул его примерно на 60 см, пока тот не вошел в правое предсердие. В рентгенологическом отделении с помощью сестры, которая держала зеркало, Форсман, глядя на экран рентгеновского аппарата, убедился, что кончик катетера достиг сердца.
В 1956 г. Форсман вместе с американскими учеными Ан-дреа Курнаном и Дикинсоном В. Ричардом был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине "за открытия, связанные с катетеризацией сердца и изучением патологических изменений в системе кровообращения".
30 октября 1958 г. в Кливлендской клинике (США) при проведении восходящей аортографии доктором Mason Sones (1919-1985 гг.), катетер случайно попал в правый коронарный синус и таким образом была впервые выполнена селективная коронарография.
Это было 50 лет назад. В наши дни ангиография коронарных артерий является неотъемлемой частью исследования пациентов с ишемической болезнью сердца. Инва-зивная ангиография коронарных артерий позволила определить характер, степень и локализацию их поражения. Следующей ступенью в развитии инвазивной кардиологии явились разработка и внедрение в практику инвазив-ных методов лечения коронарных артерий. Начало интервенционной кардиологии было положено еще в 1964 г., когда Charles T.Dotter и Malvin Judkins предложили методику чрескожного бужирования и чрескожной баллонной дилатации стенозов периферических артерий. За свою работу Charles T.Dotter в 1978 г. был номинирован на получение Нобелевской премии. Транслюминальная баллонная (или чрескожная чреспросветная) ангиопластика навсегда связана с именем Andreas Roland Gruntzig (25.06.1939 -27.10.1985; рис. 2). Gruntzig разработал и внедрил в клиническую практику метод чрескожной баллонной ангиопластики. 30 лет назад, 16 сентября 1977 г., в г. Цюрихе (Швейцария) Andreas Gruntzig провел первую в мире баллонную ангиопластику передней нисходящей артерии человека. С этого момента начинается эра ангиопластики коронарных артерий. Доктору и его пациенту на тот момент было по 38 лет, вмешательство проводилось по поводу недавно возникшей стенокардии напряжения. Успех первой в мире баллонной ангиопластики коронарной артерии неоднократно подтверждался в течение последующих 30 лет. В октябре 2007 г. Дольф Бахман - первый в мире пациент,
которому была выполнена баллонная ангиопластика, посетил ежегодную конференцию специалистов по чреска-тетерной кардиоваскулярной терапии 'TCT - 2007", которая и была посвящена ЗС-летию проведения первой ангиопластики Andreas Gruntzig (рис. З).
Пионерами внедрения и развития методики коронарных ангиопластик в России были выдающиеся медики Е.И.Чазов, Б.В.Петровский, БА.Константинов, И.Х.Рабкин, А.П.Савченко, В.В.Кухарчук, В.П.Мазаев. Первая коронарная ангиопластика выполнена в Научном центре хирургии Российской академии медицинских наук 17 февраля 19В2 г. проф. И.Х.Рабкиным и его коллегами [1].
С широким распространением баллонной ангиопластики в практической кардиологии стали возникать проблемы. Основной являлось развитие рестеноза в месте вмешательства в течение первых месяцев. По данным ряда авторов, рестеноз после успешной баллонной ангиопластики возникал в первые З мес [2, З]. D.Williams и соавт. [4] обнаружили, что возврат симптомов заболевания более чем через 6 мес после успешной коронарной ангиопластики обычно связан с прогрессированием атеросклеротиче-ского процесса в другом сосуде и не являлся результатом рестеноза. Предлагались разные способы борьбы с ресте-нозом: использование лазерной ангиопластики, применение роторов и ротаблаторов, ротационная атерэктомия. Одним из способов решения этой проблемы стало использование внутрикоронарных стентов.
28 марта 1986 г. в Тулузе (Франция) Jacques Puel и Ulrich Sigwart впервые в мире выполнили стентирование коронарной артерии пациенту, у которого развился рестеноз после баллонной ангиопластики [5]. Первый коронарный стент был зарегистрирован американской Комиссией по лекарственным средствам и пищевым продуктам (FDA) 27 сентября 1991 г. Это был "Palmaz Ballon Expandable stent". Использование интракоронарных стентов значительно сократило число рестенозов. С началом использования стентов возник вопрос о развитии внутристентовых тромбозов. Тромбоз может развиться как во время процедуры или непосредственно после имплантации стента, так и в последующем периоде. Выделяют несколько видов тромбоза. Острый тромбоз стента возникает в течение 24 ч с момента его имплантации. Подострый тромбоз возникает от 24 ч до З0 дней. Тромбоз внутри стента, который возникает через З0 дней в течение 1-го года, называется поздним тромбозом стента. Выделяется также тромбоз стента, который возникает через 1 год после имплантации -очень поздний тромбоз.
Первые результаты после имплантации стентов не были утешительными. Отмечался высокий процент возникновения острых и подострых тромбозов стентов. Так продолжалось до 1991 г., когда доктор Baraghon предложил для уменьшения количества подострых тромбозов использовать помимо аспирина тиклопидин. С внедрением двухкомпонентной антиагрегантной терапии результаты значительно улучшились. Однако решить полностью проблему развития рестеноза на ранних и поздних стадиях после имплантации стентов не удалось. По данным литературы, доля рестенозов через 6 мес после имплантации
Рис. 3. Октябрп1 2007 г. ТСТ. В центре Дольф Бахман, которому А.Грюнтциг в сентябре 1977 г. провел первую в мире баллонную ангиопластику коронарной артерии. Тогда пациенту было 38 лет.
"голометаллических" стентов составляет около 20-30%. В течение 15 лет проводились поиск новых технологий и разработка новых моделей интракоронарных стентов. Любая атеросклеротическая бляшка, в том числе находящаяся в зоне рестеноза, в своей структуре имеет гладкомы-шечные клетки и фиброзную ткань. В связи с этим при разработке методов борьбы с рестенозом наиболее перспективной представлялась идея покрытия стента лекарственным веществом, под воздействием которого замедлялись бы процессы пролиферации гладкомышечных волокон в сосудистой стенке. В настоящее время для покрытия стентов применяют три группы лекарственных препаратов [6]: сиролимус (sirolimus), паклитаксел (paclitaxel) и такролимус (tacrolimus). Сиролимус является представителем так называемого семейства лимусов (Limus), к которому также относятся эверолимус (everolimus), биолимус А9 (biolimus A9), зотаролимус (zotarolimus), такролимус (tacrolimus) и пимекролимус (pimecrolimus). Из всех видов одобрены лишь сиролимус и паклитаксел (FDA).
Действие всех указанных препаратов направлено на разрыв клеточного цикла пролиферации гладкомышеч-ных клеток (в основном в фазе G0/G1, G1/S, G2/M).
Первый коронарный стент с лекарственным покрытием (drug eluting stents - DES; Cypher",Cordis/J&J) зарегистрирован в Европе в апреле 2002 г., а в США 24 апреля 2003 г. покрыт сиролимусом. В США, помимо "Cypher", зарегистрирован еще лишь один стент: 4 марта 2004 г. FDA разрешил к применению покрытый паклитакселем стент "Taxus"(Boston Scientific). В европейских странах используют более 20 видов стентов с лекарственным покрытием,
например покрытые зотаролимусом - "Endeavor" (Medtronic) и "Zo maxx" (Abbot), эверолимусом - "Xiens V" (Abbot), паклитакселом - "Co star" (Conor) и "Infinnium" (Sahajanand), биолимусом А9 - "Biomatrix" (Biosensor) и др.
Первые результаты наблюдений после имплантаций стентов с лекарственным покрытием показали обнадеживающие результаты. Процент рестеноза уменьшился до минимального. Так, например, по данным опубликованного в 2002 г. исследования RAVEL, частота рестеноза у пациентов, которым имплантировали стенты "Cypher", составила 0%. Приблизительно такие же результаты были получены после 8-месячного наблюдения в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании SIRIUS (рестеноз до 6%). Проводились также исследования с использованием стентов, покрытых паклитакселом, TAXUS IV, TAXUS V. По данным этих исследований, стенты с лекарственным покрытием показывали гораздо лучшие результаты, чем "голометаллические" стенты.
Первые годы после начала использования DES (2002-2004 гг.) проходили на фоне их безусловного лидерства, однако со временем проявились некоторые серьезные проблемы, связанные в основном с возникновением очень поздних тромбозов стентов с лекарственным покрытием.
После имплантации "голометаллических" стентов (BMS) осложнения в виде тромбоза чаще возникают в по-достром или позднем периоде, что реже наблюдается при имплантации DES. Напротив, при имплантации стентов с лекарственным покрытием больше вероятность развития очень позднего тромбоза стента.
В 2006 г. на конференции Европейской ассоциации кардиологов представлен доклад, в котором был затронут вопрос о небезопасности имплантации стентов с лекарственным покрытием [7]. Было показано на основании анализа нескольких рандомизированных исследований, что такие грозные исходы, как смерть и инфаркт миокарда с образованием зубца Q, чаще наблюдались при имплантации стентов с лекарственным покрытием.
В 2007 г. были опубликованы данные 4-летнего наблюдения в 9 проспективных двойных слепых рандомизированных исследованиях [8]. В 4 из них (RAVEL, SIRIUS, E-SIR-IUS, C-SIRIUS) проводилось сравнение DES (Cypher) с BMS. В 5 других исследованиях (TAXUS I, II, IV, V, VI) сравнивали эффективность BMS и DES (Taxus). По данным этих исследований, по смертности и развитию Q-инфаркта миокарда в группах пациентов, которым были имплантированы DES, показаны более обнадеживающие результаты.
Весной 2007 г. в двух последующих номерах журнала "NEJM" были опубликованы данные двух регистров: шведского национального регистра (SCAAR) [9] и регистра из Онтарио [10]. В обоих случаях проводилось наблюдение за пациентами в течение 3 лет после имплантации стентов с лекарственным покрытием. Результаты этих двух регистров противоречат друг другу: в SCAAR показано увеличение смертности при имплантации DES на 18%, а в Ontario Registry - уменьшение смертности на 29% при имплантации стентов с лекарственным покрытием. Следует отметить, что в шведском регистре увеличение риска комбинированной конечной точки (смертность + инфаркт миокарда) при имплантации стентов с лекарственным покрытием было получено не при наблюдении в течение 3 лет, а при анализе 6-месячных данных. Также пациенты, которым были имплантированы покрытые стенты, были моложе, большинство составляли женщины, чаще определялись сахарный диабет (СД), артериальная гипертония, почечная дисфункция, стабильная стенокардия и реваскуля-ризации в анамнезе.
Вслед за этими публикациями последовал ряд других, в которых были представлены результаты разных исследований, среди них метаанализ 38 исследований, включающий в общем 18 032 больных [11]. В исследованиях сравнивали стенты, покрытые сиролимусом, паклитакселом и "голометаллические" стенты. По данным 4-летнего наблюдения, по показателям смертности статистически досто-
верной разницы между разными группами пациентов не зарегистрировано, инфаркт миокарда возникал реже при имплантации стентов, покрытых сиролимусом, в этой же группе пациентов был минимальный процент очень поздних тромбозов стента.
В 2007 г. опубликованы данные исследования CURAGE, результаты которого заставили усомниться в корректности тактики ведения кардиологических пациентов.
Однако при рассмотрении всех указанных исследований и анализов возникает ряд вопросов, которые ставят под сомнение безапелляционность в заключениях авторов и еще раз подтверждают необходимость индивидуального подхода к каждому вмешательству.
Во избежание возможных осложнений предложены рекомендации (TCT 2007 г.), когда не следует имплантировать DES:
• если запланировано проведение любого хирургического лечения;
• имеется резистентность к плавиксу или аспирину;
• если пациент не сможет принимать плавикс;
• при наличии у пациента искусственного клапана;
• при приеме антибиотиков по типу макролидов;
• при гиперчувствительности к полимеру;
• если запланировано проведение бифуркационного стентирования;
• при размере сосуда более 3,5 мм;
• при стентировании аутовенозных шунтов;
• при стентировании устьевых стенозов;
• при наличии у пациента низкой фракции выброса;
• при остром инфаркте миокарда;
• при наличии у пациента почечной дисфункции;
• при стентировании кальцифицированного поражения.
Одним из основных методов профилактики осложнений в виде тромбоза является адекватная антиагрегант-ная терапия перед проведением транслюминальной баллонной ангиопластики коронарных сосудов (ТБКА): ацетилсалициловая кислота 75-125 мг (>5 дней или 325 мг однократно) и клопидогрель 300-600 мг (за 5 дней по 75 мг или за 24 ч однократно). После ТБКА: ацетилсалициловая кислота 75-125 мг постоянно и клопидогрель 75 мг при имплантации BMS 4 нед, при имплантации DES не менее 2 лет.
Антиагрегантная терапия при проведении инвазив-ных вмешательству больных, находившихся на терапии варфарином:
До проведения вмешательства: аспирин и клопидогрель + отменить варфарин, назначить антикоагулянты с учетом показателя международного нормализованного отношения (МНО), при МНО>1,8 - профилактическаяя доза (эноксапарин 40 мг), при 1,4<МНО<1,8 - эноксапарин по 40 мг 2 раза в день, МНО<1,4 - терапевтическая доза (80 мг 2 раза в день).
После ТБКА: у пациентов без острого коронарного синдрома (ОКС) продолжается терапия аспирином, клопидо-грелем и варфарином (переход на варфарин с клексана, после достижения соответствующего значения МНО). При имплантации BMS - трехкомпонентная терапия продолжается 2-4 нед, далее клопидогрель с варфарином 12 мес, далее только варфарин. При имплантации DES -трехкомпонентная терапия до 1 года 3-6 мес, далее кло-пидогрель и варфарин в течение 12 мес, после варфарин (постоянно).
У пациентов с ОКС после проведенной ТБКА продолжается терапия аспирином, клопидогрелем и варфарином (переход на варфарин с клексана после достижения соответствующего значения МНО). Терапия продолжается до 6 мес независимо от типа имплантированного стента, далее клопидогрель и варфарин 12 мес, через 1 год - варфарин (постоянно).
При риске кровотечения: трехкомпонентная терапия -4 нед, далее, если нет ОКС и не DES, можно только назначать варфарин.
В настоящее время большое внимание уделяется пациентам с метаболическим синдромом. Это обусловлено увеличением количества пациентов с метаболическим синдромом, с высоким риском развития у них сердечнососудистых событий и, соответственно, с возрастанием числа проводимых им реваскуляризации коронарного русла [12]. Ранее было показано, что СД является фактором риска для развития раннего рестеноза [13-15]. С целью изучения генетических детерминантов развития рестеноза проведено проспективное многоцентровое исследование GENDER [16], в рамках которого провели анализ влияния метаболического синдрома на развитие ресте-ноза. По результатам исследования, наличие метаболического синдрома у пациента не приводит к увеличению риска развития рестеноза после стентирования. У пациентов с метаболическим синдромом эндоваскулярные методы лечения являются такими же эффективными, как и у пациентов без метаболического синдрома.
Появление в кардиологической практике эндоваску-лярных методов лечения поставило вопрос о выборе метода реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование или ТБОД) у пациентов с ишемической болезнью сердца. Со времени внедрения в практику стентов с лекарственным покрытием изменилась тактика лечения и у такой тяжелой категории больных, как больные СД.
Проводились и проводят исследования, в которых сравниваются отдаленные результаты лечения у больных с ишемической болезнью сердца, в том числе особенное внимание уделяется пациентом с СД [17]. До эры стентов с лекарственным покрытием в большинстве случаев методом выбора для реваскуляризации коронарного русла у больных СД считали операцию коронарного шунтирования (КШ).
В 2007 г. были опубликованы результаты нескольких международных и многоцентровых исследований, целью которых являлось наблюдение за пациентами, перенесшими ТБОД или KШ. В Journal American Coll. Cardiology (2007; 49), опубликованы данные по 10-летней выживаемости в исследовании BARI. Включение пациентов проводилось в 1996-1997 гг. Было показано, что выживаемость в группе пациентов, которые не страдают СД, после KШ и ТБОД не имела статистический достоверной разницы. В группе пациентов с СД выживаемость после ТБОД по сравнению с KШ была ниже.
В это же время Bravatta и соавт. [18] опубликовали данные 5-летней выживаемости среди пациентов с СД в 6 исследованиях. Были проанализированы результаты следующих исследований: AWESOME (2002 г.), BARI (1996, 1997 гг.), EAST (2000 г.), ERACI II (2005 г.), MACC II (2006 г.), RITA (1998 г.). Показано, что выживаемость после ТБОД и KШ у этой тяжелой группы пациентов статистически не различается.
Получены данные анализа результатов известных наблюдений за пациентами, которым были имплантированы покрытые стенты первого поколения. В настоящее время используются стенты второго и третьего поколения, которые были изготовлены по новым, улучшенным технологиям. Так, например, во многих странах широко применяется стент третьего поколения "Cypher select plus" (Cordis/J&J), "Taxus" второго поколения - "Liberte" и др.
Для решения проблемы быстрой эндотелизации металлического каркаса стента был разработан стент "Genous" (Orbus Neich), который способен притягивать к раневой поверхности в стенте предшественники эндотелиальных клеток, что приводит к быстрой эндотелизации поверхности стента.
Также предлагаются технологии, способные обеспечить доставку лекарственного материала к месту стеноза с помощью баллонных катетеров и биоабсорбирующих-ся (рассасывающихся) стентов.
Абсолютных противопоказаний для проведения ангиопластики коронарных артерий нет. Однако есть относи-
тельные противопоказания к проведению ангиопластики и стентирования коронарных артерий:
• наличие выраженных нарушений в системе гемостаза, которые резко увеличивают риск геморрагических осложнений или тромботической окклюзии дилатирован-ного участка коронарной артерии;
• многососудистое поражение коронарного русла с обширными участками дисфункции миокарда, когда окклюзия коронарной артерии вследствие баллонной ангиопластики может привести к развитию кардиогенного шока;
• расположение стеноза в неинфарцированной артерии у больных с острым инфарктом миокарда и многососудистым поражением коронарных артерий;
• отсутствие хирургической поддержки;
• риску подвергается незначительная зона жизнеспособного миокарда;
• отсутствие объективных признаков ишемии;
• поражение с низкой вероятностью успеха ангиопластики;
• поражение ствола левой коронарной артерии при отсутствии противопоказаний к проведению операции аор-токоронарного шунтирования;
• незначительная степень стеноза (<50%).
В настоящее время наряду с классической ангиографией широко применяются и другие методы инвазивного
исследования коронарного русла: это внутрисосудистыи ультразвук и оптическая когерентная внутрисосудистая томография (рис. 4). По данным Robert J. Russo, в США 83% всех ангиографических лаборатории снабжены аппарату-рои для проведения внутрисосудистого ультразвука. По тем же данным, в среднем 10% (в некоторых клиниках 40%) всех интервенционных исследовании используют внутрисосудистыИ ультразвук. Усовершенствование технических данных привело к улучшению разрешающей способности метода (рис. 5). В ряде исследований (AVID, OPTICUS, RESIST, CRUISE, DIPOL и др.) продемонстрировано статистически значимое улучшение по показателям повторной реваскуляризации пораженного сегмента в случае использования внутрисосудистого ультразвукового исследования. По данным Миланского регистра, процент внутристентовых тромбозов и рестенозов был минимальным даже при уменьшенной антиагрегантной терапии.
Еще больший успех в визуализации сосудистой стенки был достигнут после внедрения в практику оптического когерентного внутрисосудистого ультразвука, разрешающая способность метода в несколько раз превышает показатели внутрисосудистого ультразвукового исследования. Широкое использование данных методов внутрисосуди-стого исследования позволяет оптимизировать результаты эндоваскулярного лечения.
Таким образом, в настоящее время при многих положительных аспектах эндоваскулярных методов исследования и лечения в инвазивной кардиология остается много нерешенных вопросов, идет поиск новых технологий. Для достижения оптимальных результатов лечения необходимо к каждому больному осуществлять индивидуальный подход. Принимать решение о виде и необходимости вмешательства должен лечащий врач на основании рекомендации специалистов по инвазивной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии.
Литература
1. Бабунашвили АМ., РабкинИХ. ИвановВА Коронарная ангиопластика. М, 1996.
2. Serruys PW, Luijten HE, Beatt KJ et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty: a time related phenomenon. Circulation 1988; 77: 361-71.
3. Nobuyoshi M, Kimura T, Nosoka H et al. Restenosis after successful Percutaneous transluminal coronary angioplasty. Serial angiographic follow-up of229patients. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 616-23.
4. Williams DO, Joelson JM, Most AS. Angiographic findings when chest pain recurs after successful percutaneous transluminal coronary angio-plasty. Am J Cardiology 1987; 60: 792-5.
5. Meier B. Use and Abuse of Coronary Stenting. Hospital Chronicles 2006; Suppl.: 99-1036. Daemen J, Serruys PW. Drug-Eluting Stent Update 2007. Part I: A Survey of Current and Future Generation Drug-Eluting Stents: Meaningful Advances or More of the Same? Circulation 2007; 116:316-28.
7. CamenzindE. ESC Congress News 2006, September.
8. Stone GW et al. New Engl J Med 2007; 356:998-1008.
9. Lagerqvist B, James SK et al. Long-term outcomes with drug eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. New Engl J Med 2007; 356: 1009-19.
10. Tu JV, Bowen J et al. Effectiveness and safety of drug-eluting stents in Ontario. New Engl J Med 2007; 357: 1393-402.
11. Stettler C et al. Lancet 2007; 370:937-48.
12. Marroquin OC, Kip KE, Kelley DE et al. Metabolic syndrome modifies the cardiovascular risk associated with angiographic coronary artery disease in women: a report from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation. Circulation 2004; 109: 714-21.
13. Cutlip DE, Chauhan MS, Baim DS et al. Clinical restenosis after coronary stenting:perspectives 'from multicenter clinical trials. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2082-9
14. Pache J, Kastrati A, Mehilli J et al. Intracoronary stenting and angiographic results: strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO-2) trial. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1283-8.
15. Piatti P, Di Mario C, Monti LD et al. Association of insulin resistance, hyperleptinemia, and impaired nitric oxide release with in-stent restenosis in patients undergoing coronary stenting Circulation 2003; 108: 2074-81.
16. Rana JS, Monraats PS et al. Metabolic Syndrome and Risk of Restenosis in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention.
17- Detre KM et al. Circulation 1999; 99:316-28. 18. Bravata DM et al. Ann Intern Med 2007; 147.
