CC BY
49
УДК 616.342-005.3
Н. В. Чижиков, О. Н. Опарина, С. В. Кадетов, Л. А. Пазова
ЭНДОТОКСИНОВАЯ СОСТАВЛЯЮЩАЯ ТЕРАПИИ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С КАК ПРОФИЛАКТИКА РАКА ПЕЧЕНИ
Изложены результаты обследования группы больных вирусным гепатитом С. Установлено участие эндотоксиновой агрессии (кишечного происхождения) в патогенезе изучаемой патологии. Сделан вывод, что использование антиэндотоксиновой составляющей в комплексной терапии больных позволяет значительно повысить эффективность лечения вирусного гепатита С.
Введение
Вирусный гепатит С (ВГС) (вирусоносительство) является одним из этиологических агентов развития рака печени [1].
В настоящее время доказана роль кишечного липополисахарида (ЛПС) в развитии и прогрессировании ВГС, потому что одним из биологических свойств ЛПС (эндотоксина - ЭТ) является ответственность за противовирусный иммунитет. Развитие эндотоксиновой агрессии (ЭА) приводит к хрони-зации воспалительного процесса с клиническим развитием хронического гепатита, цирроза-рака печени.
В клинической практике бывают случаи, когда оценка проводимого лечения затруднена, к ним относятся: отсутствие антител к ВГС у пациентов с иммунодефицитным состоянием; сочетание нормальных показателей печеночных трансаминаз с наличием антител (АТ) к ВГС. У 20 % пациентов этиология вирусного гепатита не установлена [2]. Однако, несмотря на высокую чувствительность методов генной диагностики (РНК, метод ОТ-ПЦР, Анти НСУ ^М качественный и количественный и др.), нередки случаи несоответствия данных биохимических, иммунологических исследований.
Целью данного исследования явилось установление значимости скрининговых диагностических эндотоксин-тест-систем в диагностике, прогрессировании и лечении ВГС.
Материал и методы
В клинике Института общей и клинической патологии с 1999 по 2005 гг. находились на динамическом наблюдении 36 пациентов с диагнозом ВГС, установленным на основании эпидемиологического анамнеза (парентерального анамнеза за последние 6 мес.) и клинической картины.
Обследование на наличие в крови маркеров вирусных гепатитов (РНК НСУ, Анти НСУ, Анти НСУ 1§М количественный и качественный и др.) проводили в диагностическом центре ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ. В каждом образце крови определяли ее биохимические показатели и эндотоксин к грамотрицательным бактериям кишечника, антитела к антигенам Яе-гликолипиду, Е.соН О14 по эксклюзивным методикам, разработанным в лаборатории института [3-5].
В исследовании использовали адаптированный к клиническим условиям специальный метод определения концентрации ЭТ в крови - ЛАЛ-тест,
основанный на способности кишечного ЛПС вызывать коагуляцию гемолимфы рачка Ьти1и8 ро1урЬеши8. Контрольные показатели нормы содержания ЛПС в плазме крови были получены при исследовании сыворотки крови 30 практически здоровых волонтеров 20-40 лет, у которых отсутствовали какие-либо хронические заболевания. В физиологических условиях (контрольная группа) ЭТ в плазме крови определялся лишь в каждом третьем случае (в 33,82 %) в концентрации от 0 до 1,0 Еи/мл, средний показатель - 0,19±0,03 Еи/мл. Гуморальное звено антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) оценивали по титрам антител в условных единицах оптической плотности (у.е. О.П.) к ЭТ (гликолипиду хемотипа Яе) и к ЛПС Е.соП 014, который содержит общий антиген энтеробактерий, и определяли в иммуноферментной реакции при помощи конъюгата стафилококкового протеина А с пероксидазой хрена на полистироловых планшетах, сенсибилизированных соответствующими антигенами. В физиологических условиях (контрольная группа) титры АТ в плазме крови к Яе-гликолипиду составляли 198,82±1,96 у.е. О.П. и к ЛПС Е.соП 014400,47±2,07 у.е. О.П. [1].
Обследовано 36 больных ВГС - 26 (73,2 %) мужчин и 10 (27,7 %) женщин в возрасте от 26 до 50 лет (37,3±3,1 года). Длительность заболевания составила от 1 года до 7 (4,2±0,7) лет. При определении генотипа вируса гепатита С диагностирован 1Ь тип у 18, Е - у 10, у 8 больных он был не установлен.
При поступлении по результатам обследования больные ВГС были выделены в две группы: 1-я группа - с ВГС без отклонений в биохимических показателях крови - 13 (33,3 %), 2-я группа - с ВГС и наличием отклонений от нормы в биохимических показателях крови - 23 (66,7 %) человека. Необходимо отметить, что две трети больных составили пациенты с явлениями цитолиза и(или) холестаза, т.е в стадии активного процесса.
Результаты исследования и их обсуждение
При оценке эпидемиологического анамнеза были выявлены следующие источники инфицирования: у 9 (25 %) - наличие указаний на оперативное вмешательство, у 4 (11,1 %) - внутривенное употребление наркотиков, у 4 (11,1 %) - переливание крови, у 2 (5,5 %) - нанесение татуировки, а у 7 (47,3 %) не было данных за парентеральный анамнез.
Основными жалобами у пациентов были: общая слабость, ухудшение аппетита (90 %), похудание на 5-10 кг (52 %), боли и тяжесть в правом подреберье (48 %), изжога и отрыжка (32 %), желтушность склер (22,2 %) и кожный зуд (21,3 %).
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости были выявлены следующие эхоструктурные изменения: диффузные изменения печени у 92,6 %, диффузные изменения поджелудочной железы у каждого третьего пациента, явления хронического холецистита и холестероза у 70 %, гепа-томегалия у 32 %, умеренная спленомегалия у 22 %, жировая дистрофия печени у 7,4 % и полипоз желчного пузыря у 7,4 % больных. У 9 (25 %) пациентов было выявлено сочетанное поражение всех органов гепатохолецистопан-креатолиенальной области.
Средние значения клинико-биохимических показателей крови в 1 и 2-й группах представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, значимые изменения были отмечены во 2-й группе больных в виде повышения печеночных трансаминаз и других ферментов,
что подтверждает лабораторные признаки вирусного поражения печени с активностью процесса. В 1-й группе больных исследуемые показатели соответствовали норме, что указывает на отсутствие активности хронического вирусного воспалительного процесса.
Таблица 1
Клинико-биохимические показатели крови у больных ВГС до и после лечения
Показатели Норма 1-я группа, п = 13 2-я группа, п = 23
до лечения после лечения до лечения после лечения
АлАТ до 40 н/моль/л 27,7±2,3 15,6±1,6 84,1±13,8* 55,9±12,7*
АсАТ до 37 н/моль/л 31,2±5,6 16,3±2,3 59,2±9,6* 40,3±6,5*
Щелочная фосфатаза 64-290 н/моль/л 63,5±6,3 42,3±5,6 161,5±4,6* 114,6±5,8*
Общий билирубин 8,3-17,1 мкмоль/л 12,8±2,6 10,2±1,9 22,8±6,9 14,9±2,1
ГГТ 6-37 и/л 26,8±5,6 22,6±4,6 50,1±12,4* 28,6±8,1
Общий холестерин до 5,2 ммоль/л 4,4±1,3 4,3±1,9 5,6±0,42 5,1±0Д7
Примечание. * - значимые изменения показателей между группами (р < 0,05).
Многие исследователи считают, что развитие хронической стадии ВГС можно подтвердить только при обнаружении РНК ВГС в организме больного. В наших исследованиях у больных ВГС в 100 % случаях выявили РНК ВГС [2]. 19,5 % из них в течение 1-2 лет обращались в различные ЛПУ г. Москвы, где не смогли установить причину заболевания. У данных больных по показателям ЛАЛ-теста и СОИС-ИФА заподозрили наличие ВГС, который в дальнейшем был подтвержден.
В связи с вышесказанным мы сочли возможным провести сравнение между наличием РНК ВГС и показателями концентрации кишечного ЛПС и антиэндотоксиновых антител (табл. 2).
Таблица 2
Динамика концентрации кишечного ЛПС, титров антиэндотоксиновых антител и наличие РНК ВГС в 1-й клинической группе
Пациент Исследуемые показатели
до лечения после лечения
ЛАЛ, ЕИ/мл РНК А1 А2 А3 ЛАЛ, ЕИ/мл РНК А1 А2 А3
п = 13
1 - + 90 301 3,3 - - 155 372 2,4
2 - + 420 395 0,9 - + 258 470 1,8
3 - + 150 363 2,4 - - 221 504 2,3
4 - + 199 371 1,5 - + 163 371 2,3
5 - + 255 383 1,5 - - 163 371 2,3
6 - + 152 200 1,3 - + 246 401 1,6
7 - + 196 369 1,9 - - 165 356 2,1
8 1,25 + 11 503 4,5 0,6 - 172 292 1,7
9 2,5 + 263 691 2,6 0,6 - 256 416 1,6
10 3 + 201 519 2,6 0,6 - 171 391 2,3
11 2,5 + 245 569 2,3 0,6 - 163 377 2,3
12 6,5 + 232 501 2,1 0,6 - 178 369 2,1
13 1,25 + 215 515 2,4 - - - - -
М±т 2,9±0,96 13+ 209,9±22,9 436,9±35,5 0,6 3+/10- 192,6±11,6 390,8±15,7
Примечания: А1 - титры антител к Яе-гликолипиду, у.е. О.П.; А2 - титры антител к ЛПС Е.соИ 014, у.е. О.П.; А3 - соотношение А1/А2; ЛАЛ - концентрация эндотоксина в Еи/мл; РНК - качественный показатель + или -.
Таблица 3
Динамика концентрации кишечного ЛПС, титров антиэндотоксиновых антител и наличие РНК ВГС во 2-й клинической группе
Пациент Исследуемые показатели
до лечения после лечения
ЛАЛ, Еи/мл РНК А1 А2 А3 ЛАЛ, Еи/мл РНК А1 А2 А3
п = 23
1 1,25 + 181 284 1,6 - + 90 302 3,4
2 - + 174 424 2,4 - + 102 340 3,3
3 6,0 + 167 215 1,3 0,6 + 114 155 1,4
4 - + 172 296 1,7 - + 219 230 1
5 - + 228 163 0,7 - + 193 360 1,9
6 - + 149 377 2,5 - + 111 356 3,2
7 - + 231 360 1,6 - + 109 456 4,2
8 - + 180 321 1,8 - - 190 312 1,6
9 - + 192 403 2,1 - - 196 307 1,6
10 - + 234 323 1,4 - + 193 307 1,6
11 - + 161 401 2,5 - + 197 369 1,9
12 - + 190 465 2,5 - - 198 386 2,1
13 - + 108 250 2,3 - - 131 276 2
14 2,5 + 256 602 2,4 0,6 + 125 256 3
15 - + 137 360 2,6 - - 122 371 2,8
16 - + 405 640 1,6 - - 108 308 3,8
17 - + 120 351 2,9 - + 103 386 1,9
18 6,25 + 240 402 1,7 0,6 - 159 302 2,3
19 1,25 + 137 664 4,9 2,5 + 201 462 2,8
20 1,25 + 224 512 2,3 - - - - 2,3
21 2,5 + 60 379 6,3 - + 131 371 -
22 3,0 + 28 112 4 0,6 - 162 372 2,8
23 - + 116 205 1,8 - - - - 2,3
М±т 3,12±0,69 23+ 177,8±15,7 369,9±29,5 0,98±0,38 13+/10- 150,2±9,3* 332,6±15,4*
Условно здоровые волонтеры, п = 30 0,19±0,03 - 198,82±1,96 400,47±2,07
Примечания: А1 - титры антител к Яе-гликолипиду, у.е. О.П.; А2 - титры антител к ЛПС Е.соИ 014, у.е. О.П.; А3 - соотношение А1/А2; ЛАЛ - концентрация эндотоксина в Еи/мл; РНК - качественный показатель + или -.
Согласно данным табл. 2 и 3 и скрининга оценки иммунного статуса по СОИС-технологии, были получены следующие результаты.
При исследовании концентрации ЭТ у больных 1-й группы выявлено ее повышение от 1,25 до 6,5 ЕИ/мл (среднее значение - 2,9±0,96 ЕИ/мл) по сравнению с показателями нормы, т.е. в 6,5-34 раза, что указывает на наличие ЭА [6-9].
У 4 пациентов 1-й группы до лечения выявлены титры антигликоли-пидных АТ ниже показателей нормы, у 7 - выше показателей нормы и только у 2 пациентов они соответствовали показателям условно здоровых волонтеров. Отклонение титров антигликолипидных АТ совпадали с повышенными концентрациями ЭТ. При сравнении антиэшерихиозных АТ установлено, что у 2 пациентов их показатели были ниже нормы, у 4 - приближались к норме, а у 7 были выше нормы на 25 % и более.
Следовательно, у 84,6 % больных выявлены отклонения показателей титров АТ к ЛПС Е.соИ 014 (средние показатели - 436,9±35,5 у.е. О.П.).
При анализе показателя А3 отметили его снижение у 4 больных, соответствие норме у одного и повышение у 8 больных от 2,1 до 4,5.
Таким образом, в 1-й клинической группе до лечения у 50 % пациентов были выявлены признаки недостаточности гуморального звена АЭИ.
У больных 2-й клинической группы до лечения (табл. 3) концентрация ЭТ в системном кровотоке была повышена и составляла от 1,25 до 6,25 ЕИ/мл (среднее значение - 3,12±0,69 ЕИ/мл); она превышала показатели нормы в 6,5-32 раза, что указывает на наличие ЭА, как и у пациентов 1-й клинической группы.
У больных 2-й клинической группы выявлены определенные особенности показателей гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета: у 11 пациентов титры антиэндотоксиновых антител были очень низкими, у 7 очень высокими и только у 5 приближались к показателям нормы. Необходимо отметить, что по сравнению с 1-й клинической группой (титры антиэндотоксиновых АТ - 209,9±22,9 у.е. О.П.) выявлено незначительное снижение показателей во 2-й клинической группе (титры антиэндотоксиновых АТ - 177,8±15,7 у.е. О.П.), т.е. у больных данной группы установлены признаки недостаточности гуморального звена АЭИ.
При определении титров антиэшерихиозных АТ во 2-й клинической группе их показатели были значительно повышены у 5, сильно понижены у 10 и приближались к показателям нормы у 8 больных.
Следовательно, у 62,5 % пациентов установлены изменения титров АТ к ЛПС Е.соИ 014 (средние значения - 369,9±29,5 у.е.О.П.).
При определении показателя А3 во 2-й клинической группе до лечения у 10 пациентов выявлено снижение, у двух значительное повышение и у одного соответствие установленной норме.
Таким образом, у 34 пациентов до лечения были выявлены признаки ЭА, которые указывали на наличие иммунодефицитного состояния и(или) наличие скрыто протекающих (трудно диагностируемых) заболеваний [10].
Как видно из табл. 4, у 23 (63,8 %) пациентов по концентрации ЭТ, показателям антиэндотоксиновых АТ и соотношению показателей были впервые выявлены различные скрыто протекающие заболевания вирусной или бактериальной природы. Основными, а по нашему мнению, фоновыми заболеваниями явились дисбактериоз кишечника у каждого третьего больного ВГС, хламидиоз и лямблиоз в 16,6 % случаев и прочие заболевания.
Следовательно, СОИС-технология позволяет заподозрить и выполнить целенаправленную диагностику заболеваний, провести патогенетическое лечение.
В соответствии с полученными результатами в клинике разработан принцип лечения ВГС, который направлен на коррекцию состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы (антиэндотоксиновая составляющая терапии). Основой терапии ВГС стали следующие комбинации препаратов: блокато-ры протеаз вируса, гепатопротекторы, иммуномодуляторы (в том числе тиопоэтинового ряда), эубиотики, энтеросорбенты, аминокислотные комплексы (в том числе из морепродуктов).
Таблица 4
Частота выявления сопутствующих заболеваний у больных ВГС на основе оценки здоровья по СОИС-технологии
Сопутствующие заболевания Частота выявления, абс. количество, %
Дисбактериоз кишечника 11 (30,5 %)
Хламидиоз б (16,6 %)
Лямблиоз б (16,6 %)
Цитомегаловирусная инфекция 4 (11,1 %)
Токсоплазмоз 2 (5,5 %)
Аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз 2 (5,5 %)
Вирус Эпштейн-Бара 2 (5,5 %)
Эндометриоз 2 (5,5 %)
Воспаление лимфоузлов корня легких 1 (2,7 %)
Паховый лимфаденит 1 (2,7 %)
Фиброзно-кистозная мастопатия 1 (2,7 %)
Острый простатит 1 (2,7 %)
Острая правосторонняя очаговая пневмония 1 (2,7 %)
Herpes I, II 1 (2,7 %)
Как видно из табл. 5 и 6, до лечения у всех больных ВГС имелась выраженная виремия. После применения антиэндотоксиновой составляющей терапии в 1-й клинической группе среди 13 больных у 10 (76,9 %) пациентов через год РНК ВГС не выявлено. Во 2-й клинической группе после эндоток-синовой составляющей терапии среди 23 больных только у 7 (30,4 %) пациентов РНК ВГС не выявлено. Таким образом, у 17 пациентов наступило выздоровление, что подтверждается отсутствием сероконверсии.
Таблица 5
Оценка вирусной нагрузки до и после антиэндотоксиновой составляющей терапии у больных ВГС 1-й клинической группы
Пациент Исследуемые показатели
° § Рч і і їй ё Анти HCV IgM ° § Рч 1 1 їй Й ^ 8 ё Анти HCV IgM
качествен. количеств. к е тв 8 S и количеств.
0/крит. 0/иссл. 0/крит. 0/иссл.
1 1,3105 + 0,335 0,456 0 0 0,244 0
2 8,540б - 0,335 0,308 9,44 0б + 0,308 0,607
3 б,3105 + 1,233 0,966 1,5407 0 0,677 0,336
4 5,3405 + 0,658 0,963 4,5407 + 0,231 0,456
5 S,5105 + 0,369 0,475 0 0 0,154 0
6 7,М0б + 0,351 0,682 б,5407 + 0,256 0,489
7 8,340б + 0,356 0,896 0 0 0,236 0
S 5-106 + 0,368 0,697 0 0 0,201 0
9 4106 + 0,321 0,356 0 0 0,354 0
10 S,3105 + 0,893 1,235 0 0 0,236 0
11 6,24 0б + 0,634 0,941 0 0 0,125 0
12 5,6105 + 0,369 0,569 0 0 0 0
13 9,S107 + 0,286 0,428 0 0 0 0
S5
Таблица 6
Оценка вирусной нагрузки до и после антиэндотоксиновой составляющей терапии у больных ВГС 2-й клинической группы
Пациент Исследуемые показатели
Й7 1 ^ 1 1 § Ні Анти НСУ ЩМ ПЦР, РНК, норма = 3-107 копий/мл Анти НСУ ЩМ
качествен. количеств. качествен. количеств.
0/крит. 0/иссл. 0/крит. 0/иссл.
1 7,4-105 + 0,319 0,453 4,2-107 + 0,322 0,616
2 1106 + 0,407 1,163 1,1104 + 0,322 0,616
3 5,5-107 + 0,345 0,299 1,2103 + 0,213 0,254
4 1,4-106 + 0,324 0,030 2,5-106 + 0,315 0,732
5 +7-104 + 0,346 1,147 1,6105 + 0,308 0,920
6 5-107 + 0,324 0,844 4104 + 0,321 0,561
7 +4,9-105 + 0,323 1,3 5-104 + 0,336 0,317
8 6,3105 + 0,369 0,336 3-107 0 0,102 0,031
9 2,79-105 + 0,407 0,327 - 0 0,582 0,327
10 4+ + 0,342 - 1+ + 0,104 -
11 4+ - 0,216 - - 0 - 0,324
12 3,89105 + 0,407 0,329 - 0 0,382 0,317
13 2+ + 0,341 0,327 1+ + 0,568 0,228
14 7,9-106 + 0,423 0,589 5-104 + 0,356 0,336
15 5-104 + 0,762 0,627 0 0 0,629 3,529
16 4+ + 0,762 - 0 0 2,825 -
17 4+ + 0,342 - 1+ - 0,104 -
18 4,89-105 + 0,507 0,369 - 0 0,372 0,217
19 5105 + 0,318 0,569 1,5103 + 0,282 0,117
20 2,5-106 + 0,589 0,756 - - - -
21 8,1105 + 0,369 0,501 1,9104 + 0,237 0,136
22 6,3105 + 0,552 0,694 7,5-103 - 0,412 0,502
23 7,6-105 + 0,337 0,563 - - - -
У 3 больных из 1-й группы и у 13 (56,5 %) из 2-й группы наступила стойкая ремиссия с сохранением вирусоносительства. У указанных больных
1-й группы показатели антиэндотоксиновых АТ (антигликолипидные АТ - 192,6±11,6 у.е. О.П.; антиэшерихиозные АТ - 390,8±15,7 у.е. О.П.) и концентрация ЭТ (0,6 Еи/мл) соответствовали показателям нормы, что указывало на отсутствие ЭА. У пациентов со стойкой ремиссией во 2-й клинической группе средние показатели были значимо снижены (антигликолипидные АТ - 150,2±9,3 у.е. О.П.; антиэшерехиозные АТ - 332,6±15,1 у.е. О.П.), что указывало на наличие недостаточности гуморального звена АЭИ, но концентрация соответствовала норме (0,98±0,38 ЕИ/мл). У 3 пациентов (13 %) из
2-й клинической группы выявлена нестойкая ремиссия, что соответствовало низким показателям АЭИ и высокими титрами АТ к ВГС и значительными изменениями клинико-биохимических показателей крови. Необходимо отметить, что первые лабораторные изменения, указывающие на обострение ВГС у обследуемых больных, наблюдались в показателях антиэндотоксиновых антител и концентрации кишечного ЛПС задолго до первых признаков обост-
рения (1-3 мес.), а затем подтверждались титрами АТ к ВГС и клиникобиохимическими изменениями крови у пациентов.
Выводы
1. Скрининговые эндотоксин-тест-системы (ЛАЛ-тест, СОИС-ИФА) позволяют заподозрить ВГС, выявить трудно диагностируемые сопутствующие заболевания и планировать целенаправленное обследование.
2. Скрининг-оценка иммунного статуса по СОИС-технологии в динамике может служить достоверным критерием прогноза исхода заболевания.
3. Применение антиэндотоксиновой составляющей терапии в лечении ВГС позволяет у двух третей пациентов добиться стойкого подавления репликации вируса и длительной ремиссии, а в одном случае из четырех - полного выздоровления.
4. Дальнейшее усовершенствование и внедрение в практическое здравоохранение данного метода диагностики и лечения открывает новые возможности в диагностике и лечении ВГС, а следовательно, ведет к снижению онкозаболеваемости раком печени.
Список литературы
1. Агеев, И. С. Клиническая онклогоия : учебно-методическое пособие / И. С. Агеев, Н. В. Чижиков, И. Л. Хайдурова. - Пенза : Изд-во ПГУ, 2007. - С. 201-210.
2. Горбаков, В. В. Современные представления о хронической HBV-инфекции / В. В. Горбаков, Х. И. Абдуллаева, А. Л. Раков, Р. Р. Урсов // Гепатология. - 2003. -№ 2. - С. 54-63.
3. Бондаренко, В. М. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека / В. М. Бондаренко, В. Г. Лиходед, М. Ю. Яковлев // Журнал микробиологии. - 2002. - № 2. - С. 83-87.
4. Вестник клинико-диагностического общества. - М., 2002. - Вып. 3. - С. 10-11.
5. Лиходед, В. Г. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека / В. Г. Лиходед, И. А. Аниховская, А. В. Аполлонин [и др.] // Журнал микробиологии. - 1996. -№ 2. - С. 76-79.
6. Яковлев, М. Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления / М. Ю. Яковлев // Казанский медицинский журнал. - 1988. - № 5. - С. 127-128.
7. Яковлев, М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М. Ю. Яковлев. - М., 1993. - 55 с.
8. Яковлев, М. Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных / М. Ю. Яковлев // Успехи современной биологии. - 2003. - Т. 123. - № 1. - С .31-40.
9. Yakovlev, M. Y. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxinemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiency / M. Y. Yakovlev // The Bull. of CDS. - 2000. - Vol. 2. - P. 5-7.
10. Аниховская, И. А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндо-токсинового иммунитета : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. А. Аниховская. -М., 2001. - 19 с.
