CC BY
20
Т. А. ДЕНИСЮК, м. В. ПОКРОВСКИЙ, О. В. ФИЛИППОВА, А. А. ДОЛЖИКОВ, т. Г. ПОКРОВСКАЯ, м. В. КОРОКИН, О. А. ОСИПОВА, А. И. ЛАЗАРЕВ, Г. А. ЛАЗАРЕВА
эндотелио- и кардиопротективное действие ингибиторов гмг-ко-а-редуктазы в комбинации с l-аргинином
при моделировании эндотелиальной дисфункции
Кафедра фармакологии ФГАОУ ВПО «БелГУ», Медицинский институт, факультет лечебного дела и педиатрии, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85; тел. (4722) 30-13-73; кафедра фармакологии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России;
Россия, 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3; тел. (4712) 58-77-66. E-mail: denitatyana@yandex.ru
Использование сочетанного применения L-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на фоне моделирования сепсис-ин-дуцированной патологии введением штамма 603 Staphylococcusaureus проявляет эндотелио- и кардиопротектив-ное действие, выражающееся в предотвращении увеличения КЭД, адренореактивности, сохранении миокарди-ального резерва и нормализации значений биохимических маркеров (Тотал NO, экспрессия eNOS, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО). При этом сочетанная терапия оказалась настолько эффективной, что значения, полученные при сочетанной терапии, не отличались от таковых, полученных у интактных животных.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы, эндотоксин, L-NAME.
T. A. DENISYUK, M. V. POKROVSKY, O. V. FILIPPOVA, A. A. DOLZHIKOV, T. G. POKROVSKAYA, M. V. KOROKIN, O. A. OSIPOVA, A. I. LAZAREV, G. A. LAZAREVA
ENDOTHELIUM AND CARDIOPROTECTIV EFFECTS OF HMG CO-A REDUCTASE IN COMBINATION WITH L-ARGININ ENDOTELIAL DYSFUNCTION IN MODELING
Department of pharmacology FSAEI VPO «BSU», Institute of medicine, department of pediatrics and medical business, Russia, 308015, Belgorod, Victory street, 85; tel. (4722) 30-13-73; department of pharmacology, SEIHPE KSMU of Russian ministry of health,
Russia, 305041, Kursk, Karl's Marks street, 3; tel. (4712) 58-77-66. E-mail: denitatyana@yandex.ru
Using the combined of L-arginine with inhibitors of HMG-Co-A reductase simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and rosuvastatin nanopartikulirovannym on background modeling endotoxin-induced disease, the introduction of strain 603 Staphylococcusaureus shows endotelio- and cardioprotective effects, manifested in preventing the proliferation coefficient of endothelial dysfunction (CED), adrenoreactivity, maintaining myocardial reserve and the normalization of the values of biochemical markers (Total NO, expression of eNOS, C-reactive protein, IL-6, TNF). Thus, combination therapy was so effective, that the values obtained in the combination therapy did not differ from those derived from control animals.
Key words: endothelial dysfunction, HMG-Co-A reductase inhibitor, sendotoxin, L-NAME.
Введение начало атеросклеротического процесса [6, 7,
В последнее время в абдоминальной хирургии 13, 14]. уделяется большое внимание эндотоксин-инду- Логично предположить, что аналогичный алго-
цированным поражениям сердечно-сосудистой ритм может быть принят для любой эндотоксин-системы и развитию эндотелиальной дисфунк- индуцированной патологии, независимо от причин
ции [6, 7, 13, 14]. При этом выстраивается четкая ее возникновения, учитывая критически повышен-
последовательность событий: эндотоксиновый ные уровни провоспалительных цитокинов [3, 5]. шок с полиорганной патологией -> выброс про- В то же время при всей стройности патогене-
воспалительных цитокинов -> эндотелиальная тических схем и включения множества факторов дисфункция -> системный васкулит -> повыше- (VEGF, зРИ-1, аутоантителорецептора ангио-ние проницаемости сосудистой стенки и эндоте- тензина II (тип 1) - АТ1-АА, цитокины - фактор
лия для лимфоцитов -> гиперлипопротеинемия -> некроза опухоли Т^-а, эндотелин, активные
формы кислорода - ROS, тромбоксан, 20-гид-роксиэйкозатетраеновая кислота - 20-HETE, повышенная чувствительность к ангиотензину II и т. д.) очевидной является неотработанность фар-макотерапевтических подходов, направленных на коррекцию эндотелиальной дисфункции при остром системном воспалении. В этом отношении несомненный интерес имеет фармакологическая мишень «ADMA^NOS [1, 2, 4, 8, 9, 10, 12, 16, 17].
Можно предположить, что одной из фарма-котерапевтических стратегий коррекции эндо-токсин-индуцированной эндотелиальной дисфункции являются сочетанное использование ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы [15] и донатора NO L-аргинина [11].
Методика исследования
Опыты проводились на белых крысах-самцах линии Wistar массой 200-250 г. Моделирование эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции (ЭИЭД) проводили путем подкожного введения 0,1 мл свежей взвеси Staphylococcus aureus (штамм 603) в концентрации 10 миллиардов микробных тел в 1 мл. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы в сочетании с L-аргинином 200 мг/кг вводили ежедневно внутрижелудочно в течение 7 суток. Животные были разделены на эксперимен-
тальные группы (п = 10): 1-я - интактные; 2-я -эндотоксин-индуцированная эндотелиальная дисфункция (ЭИЭД); 3-я - ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг; 4-я - ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг; 5-я -ЭИЭД + аторвастатин 4,3 мг/кг; 6-я - ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг; 7-я - ЭИЭД + нанопар-тикулированный розувастатин 11,6 мг/кг; 8-я -ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг + L-аргинин 200 мг/кг; 9-я - ЭИЭД + аторвастатин 4,3 мг/кг + L-аргинин 200 мг/кг; 10-я - ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг + L-аргинин 200 мг/кг; 11-я - ЭИЭД + на-нопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг + L-аргинин 200 мг/кг.
На 8-й день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) -измеряли непрерывно посредством аппаратно-программного комплекса «Вюрас». Помимо измерения АД проводили ряд функциональных проб в представленной последовательности: 1. Проба на эндотелийзависимое расслабление сосудов
Таблица 1
Влияние сочетанного применения L-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на динамику гемодинамических показателей у животных с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (М±м, п=10)
Группы животных САД ДАД КЭД
Интактные 129,4±2,2 89,2± 1,1 1,1 ± 0,1
Эндотоксин-индуцированная эндотелиальная дисфункция (ЭИЭД) (n=10) 117,6±2,3* 85,0±2,1 3,7±0,5*
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг (n=10) 118,5±2,1 76,3±2,1 2,1±0,3*#
ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 127,3±2,8 87,1±1,9 2,3±0,5*#
ЭИЭД + аторвастатин 4,3 мг/кг (n=10) 130,0±3,3 85,8±2,2 2,1±0,3*#
ЭИЭД +розувастатин 8,5 мг/кг (n=1) 135,0±3,8 83,1±2,1 1,7±0,5*#
ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 129,6±4,3 84,9±2,0 1,5±0,2*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 142,4±3,1 94,2±2,2 1,6±0,3*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + аторвастатин 4,3 мг/кг (n=10) 137,8±3,4 92,5±2,3 1,5±0,3*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг +розувастатин 8,5 мг/кг (n=1) 136,9±3,3 91,1±2,1 1,7±0,4*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 137,4±3,6 94,3±2,3 1,5±0,2*#
Примечание: САД - систолическое артериальное давление (мм рт. ст.), ДАД - диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.), КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции (усл. ед.), * - достоверное различие с группой интактных животных (р<0,05); # - достоверное различие с группой с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (р<0,05).
(внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г). 2. Проба на эндотелийнезависимое расслабление сосудов (внутривенное введение раствора нитро-пруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г) [1, 2, 4, 8, 9, 10, 12, 16, 17].
Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД) [1, 2, 4, 8, 9, 10, 12, 16, 17].
Для оценки кардиопротективной активности проводили функциональные пробы на адренореактив-ность [1, 2, 4, 8, 9, 10, 12, 16, 17]. и исчерпание мио-кардиального резерва [1, 2, 4, 8, 9, 10, 12, 16, 17].
Динамику значений биохимических маркеров (Тотал NO, экспрессия eNOS, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО) у животных с эндотоксин-индуциро-ванной эндотелиальной дисфункцией оценивали с помощью стандартных наборов реактивов [2].
Достоверность изменений абсолютных параметров определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов (М), средней арифметической (±m) и вероятности возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные
при p<0,05. Статистические расчёты проводились с использованием программы «Microsoft Excel 7.0».
Результаты исследования и обсуждение
Монотерапия донатором NO L-аргинином (200 мг/кг) ежедневно внутрижелудочно на фоне моделирования ЭИЭД нормализовала КЭД и существенно не влияла на показатели АД (табл. 1). Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин (8,5 мг/ кг), аторвастатин (4,3 мг/кг), розувастатин (8,5 мг/ кг) и нанопартикулированный розувастатин (11,6 мг/кг) в наиболее эффективных дозах существенно улучшали КЭД и не влияли на АД (табл. 1).
Сочетанное применение L-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартику-лированным розувастатином проявило наиболее выраженное эндотелиопротективное действие, и гемодинамические показатели АД систолическое и АД диастолическое и КЭД статистически не отличались от интактных животных (табл. 1).
Одновременно обнаружена положительная динамика показателей сократимости при проведении нагрузочных проб у животных с ЭИЭД (табл. 2). Так, выявлено предотвращение повышения адренореактивности и снижения миокардиального
Таблица 2
Влияние сочетанного применения L-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на динамику показателей сократимости при проведении нагрузочных проб у животных с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (М±м, п=10)
Группа животных Адренореактивность (мм рт. ст.) Исчерпание миокардиального резерва(%)
Интактные 201,5±9,4 112,7±10,9
Эндотоксин-индуцированная эндотелиальная дисфункция (ЭИЭД) (n=10) 240,3±8,7* 79,4±3,9*
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг (n=10) 211,4±7,8* 92,4±5,7*
ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 232,0±8,9* 87,4±3,7*
ЭИЭД + аторвастатин 4,3 мг/кг (n=10) 222,1±8,5*# 97,0±4,9*
ЭИЭД +розувастатин 8,5 мг/кг (n=1) 221,0±8,4*# 109,4±5,7*#
ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 219,1±8,7*# 99,9±6,3*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 204,8±6.9*# 109,7±4,8*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + аторвастатин 4,3 мг/кг (n=10) 201,0±5,3*# 107,6±3,5*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + розувастатин 8,5 мг/кг (n=1) 193,8±5,8*# 108,4±4,8*#
ЭИЭД + + L-аргинин 200 мг/кг + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 196,7±5,7*# 110,5±5,6*#
Примечание: * - достоверное различие с группой интактных животных (р<0,05); # - достоверное различие с группой с эндотоксин-индуцированной моделью ЭД (ЭИЭД) (р<0,05).
Таблица 3
Влияние сочетанного применения L-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на динамику значений биохимических маркеров (Тотал NO, экспрессия eNOS, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО) у животных с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной
дисфункцией (ЭИЭД) (М±м, п=10)
Группа животных NOх Экспрессия еNOS Уровень СРБ ИЛ-6 ФНО
Интактные 116,8±10,3 5,4±0,21 0,05±0,01 0,43±0,17 8,42±2,51
Эндотоксин-индуцированная эндоте-лиальная дисфункция (ЭИЭД) (п=10) 182,3±12,4* 0,04±0,01* 0,38±0,01* 6,87±1,93* 17,83±3,79*
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг (п=10) 132,7±11,3*# 2,14±0,22*# 0,17±0,02*# 2,23±1,67*# 10,23±2,08*#
ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг (п=10) 122,9±8,4*# 1,93±0,12*# 0,08±0,01*# 1,03±0,62*# 10,76±1,70*#
ЭИЭД + аторвастатин 4,3 мг/кг (п=10) 130,0±10,9*# 2,07±0,21*# 0,09±0,01*# 1,27±0,33*# 9,89±1,79*#
ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг (п=1) 122,1±9,9#* 3,04±0,35*# 0,11±0,01*# 1,17±0,33*# 10,80±1,99*#
ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (п=10) 132,1±10,3*# 4,01±0,56*# 0,18±0,01*# 1,48±0,24*# 9,56±1,87*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + симвастатин 8,5 мг/кг (п=10) 123,5±9,7*# 4,12±0,65*# 0,08±0,02*# 0,92±0,12*# 9,12±1,12*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + аторвастатин 4,3 мг/кг (п=10) 121,7±9,5*# 4,23±0,69*# 0,07±0,02*# 0,90±0,13*# 8,79±0,91*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + розувастатин 8,5 мг/кг (п=1) 119,5±9.3*# 4,47±0,72*# 0,06±0,02*# 0,78±0,11*# 8,42±0,87*#
ЭИЭД + L-аргинин 200 мг/кг + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (п=10) 117,8±10,0*# 4,92±0,86*# 0.06±0.02*# 0,63±0,10*# 7,56±0,79*#
Примечание: ЫОх - конечные метаболиты N0 (мкмоль/л); экспрессия еNOS (%); уровень СРБ -С-реактивного белка (мг/л); ИЛ-6 - интерлейкин 6 (пг/мл) ФНО - фактор некроза опухоли (пг/мл), * - достоверное различие с группой интактных животных (р<0,05); # - достоверное различие с группой с эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (р<0,05).
резерва как при использовании L-аргинина, так и при его сочетанном применении с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином. При этом, как и в отношении КЭД, сочетанное использование препаратов привело к тому, что значения не отличались от показателей у интактных животных (табл. 2).
Наиболее выраженно эндотелио- и кардио-протективное действие сочетанного применения донатора N0 L-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розу-вастатином проявилось в отношении значений биохимических маркеров у животных с ЭИЭД (табл. 3).
Наиболее существенно протективное действие сочетанного применения донатора N0 L-ар-гинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином проявлялось в отношении уровня С-реактивного белка и значений провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО, значения которых не отличались от таковых у интактных животных (табл. 3).
Таким образом, использование сочетанного применения L-аргинина с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розу-вастатином на фоне моделирования сепсис-ин-дуцированной патологии введением штамма 603 Staphylococcusaureus проявляет эндотелио- и кардиопротективное действие, выражающееся в предотвращении увеличения КЭД, адренореак-тивности, сохранении миокардиального резерва и нормализации значений биохимических маркеров (Тотал N0, экспрессия eN0S, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО). При этом сочетанная терапия оказалась настолько эффективной, что значения, полученные при сочетанной терапии, не отличались от таковых, полученных у интактных животных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артюшкова Е. В., Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Корокин М. В., Гудырев О. С., Белоус А. С. Эндотелио- и кар-диопротективные эффекты мельдония и триметазидина при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. - № 3. - С. 5-10.
2. ГумановаН. Г., АртюшковаЕ. Б., МешельскаяВ. А, Коч-каров В. И., Покровская Т. Г., Даниленко Л. М., Корнеев М. М., Покровский М. В., Пашин Е. Н. Влияние антиоксидантов Q510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143. № 6. - С. 619-622.
3. Князева С. Г., Лазарев А. И., Рыбников В. Н, Конопля А. А., Грачева Г. В., Ломакина О. П., ГаврилюкВ. П., Келехсаева Л. Е. Клинико-иммунологическая эффективность имунофана глу-таксима и мексидола у больных хроническим сальпингоофо-ритом в условиях применения лапароскопических методов лечения // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2007. - № 3. - С. 74-81.
4. Корокин М. В., Носов А. М., Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г., Метельская В. А., Кочкаров В. И., Корокина Л. В., Файтельсон А. В., Гудырев О. С., Пашин Е. Н., Дудка В. Т., Туманова Н. Г. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения discorea deltaidea и 17р-эстрадиола // Кубанский научный медицинский вестник. -2006. - № 9. - С. 137-140.
5. Лазарева Г. А., Бровкина И. Л., Прокопенко Л. Г. Эс-сенциале и рибоксин как индукторы иммуномодулирующей активности стромы эритроцитов в норме и при токсических формах анемии // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т. 67. № 5. - С. 23-27.
6. Савельев В. С., Яблоков Е. Г., Петухов В. А. Липидный дистресс-синдром в хирургии // Бюл. экспер. биол. - 1999. -Т. 127. № 6. - С. 604-611.
7. Савельев В. С., Петухов В. А., Ан Е. С. Дисфункция эндотелия при липидном дистресс-синдроме и дисметаболи-ческих последствиях перитонита // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17. № 14. - С. 1-11.
8. Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г. Способы экспериментального моделирования эндотелиаль-ной дисфункции // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9. № 3. - С. 327.
9. Покровский М. В., Покровская Т. Г., Кочкаров В. И., Артюшкова Е. Б. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - № 71 (2). -С. 29-31.
10. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г., Белоус А. С., Артюшкова Е. Б., Пашин Е. Н., Данилен-
ко Л. М., Корокин М. В., Корокина Л. В., Малыхин В. А., Залозных Я. И., Брусник М. С. Сравнительное исследование потенциальных эндотелиопротекторов и ампазы на модели дефицита оксида азота // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - № 3. -С. 514-517.
11. Покровская Т. Г., Кочкаров В. И., Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Пашин Е. Н., Корокин М. В., Корокина Л. В., Залозных Я. И., Клявс Ю. П., Брусник М. В., Корнеев М. М., Черноморцева Е. С., Чулюкова Т. А., Зеленкова Т. И., Ахмет-зянова И. Н., Смешко Н. В., Малыхин В. А. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. - № 1-2. -С. 146-150.
12. Цепелева С. А., Покровский М. В., Покровская Т. Г., Корокин М. В., Денисюк Т. А., Котельникова Л. В., Лопатин Д. В., Титарева Л. В., Черноморцева Е. С., Дудина Э. Н., Коновалова Е. А., Лосенок П. И., Локтионова И. Л., Терехова Е. Г., Бабко С. А. Кардио- и эндотелиопротективные эффекты ингибитора аргиназы L-норвалина при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 4. -С. 185-188.
13. Broekhuizena Lysette N., Mooija Hans L., Kasteleina John J. P. Endothelial glycocalyx as potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease // Current opinion in lipidology. - 2009. - № 20. - Р. 57-62.
14. Becker Bernhard F., Daniel Chappell, Dirk Bruegger. Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx: acute deficits, but great potential // Cardiovasc res. - 2010. - № 87 (2). -Р. 300-310.
15. Diamant M., Tushuizen M., Abid-Hussein Mohammed. Simvastatin induces endothelial cell anoikis and release of caspase 3-containing microparticles // Int. soc. hypertens. -2006. - Vol. 43. - Р. 345-367.
16. Pokrovskiy M. V., Korokin M. V., Tsepeleva S. A. Arginase inhibitor in the pharmacological correction of endothelial dysfunction // International journal of hypertension. - 2011. -Vol. 2011. Art. № 515047.
17. Kamada Y., Nagaretani H., Tamura S. et al., Vascular endothelial dysfunction resulting from L-arginine deficiency in a patient with lysinuric protein intolerance // J. clin. invest. -2001. - № 108. - Р. 717-724.
Поступила 01.10.2015
м. Т. ДИДИГОВ, е. С. БАБЕнКО, С. В. АВАКИМЯН, О. Ю. КЛЮЧНИКОВ
сравнительным анализ способов и результатов выполнения
восстановительных операций после обструктивных резекций толстой кишки
Кафедра госпитальной хирургии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4; тел.: +79184970607, +7918-440-85-90. E-mail: murat-didigov@yandex.ru
