Эндотелиальная дисфункция в патогенезе гестоза

Макулова Мария Владимировна

ОБЗОРЫ

в патогенезе гестоза

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова»

Минздрава России, Санкт-Петербург УДК' 618 3-008 6-07

■ Гестоз — тяжелая патология, осложняющая от 2 до

25 % беременностей. Причины и механизмы развития гестоза до сих пор до конца не ясны. Большинство исследователей рассматривает дисфункцию эндотелия как основу патологических изменений, возникающих при гестозе и определяющих тяжесть его клинических проявлений. Цель данного обзора: обобщить данные исследований по изучению состояния эндотелия при гестозе.

■ Ключевые слова: гестоз; эндотелиальная дисфункция; VEGF; PIGF; sFlt-1; ангиопоэтин; молекулы адгезии; 1САМ-1; VCAM-1; эндотелин.

Введение

Гестоз — это осложнение беременности, характеризующееся протеинурией, гипертензией и отеками, и приводящее к развитию полиорганной недостаточности.

Частота гестоза колеблется в разных странах от 2 до 25 % всех беременностей [4, 11, 34, 35, 43, 45, 47, 67] и в среднем составляет, по данным ВОЗ, около 10 % [16]. В России, по данным на 2013 год, она составила 16,7 % [17]. Как в России, так и во всем мире гестоз занимает третье место в структуре материнской смертности после кровотечений и инфекционно-септических осложнений [28, 74]. В ряде исследований показано, что гестоз повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [6, 26, 34, 35, 40, 43, 45, 55, 61, 64, 66, 72] и хронических болезней почек [6, 26, 43].

История изучения гестоза насчитывает более двух тысячелетий. Первое описание эклампсии как заболевания беременных, симптомы которого сходны с эпилепсией, принадлежит перу Гиппократа и относится к IV в. до н. э. [2]. Однако, несмотря на многочисленные исследования, причины и механизмы развития этого серьезного осложнения второй половины беременности до сих пор до конца не ясны. Достоверно известно лишь то, что центральным звеном в патогенезе гестоза является плацента. При гестозе в плаценте происходят изменения на микроструктурном уровне. Так, K. Saleem Alkasiy et al. в ходе исследования ткани плаценты с помощью электронного микроскопа выявили морфологические изменения в сосудах плаценты при гестозе: истончение базальной мембраны эндотелия, повреждение интимы сосудов, отложение фибрина и коллагена в стенке сосудов, внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов, формирование пикнотических и протеиновых везикул в капиллярах и трофобласте, гиалинизацию и апоптоз клеток трофобласта, — что в конечном итоге приводит к нарушению проницаемости сосудистой стенки, развитию гипоксии и ишемии в ткани плаценты [71]. Впервые же изменения в плаценте, включающие атероз сосудов и диффузную сосудистую обструкцию (отложение депозитов фибрина, истончение интимы, некроз и повреждение эндотелия), были описаны в 1945 году [61].

Гипотезу о том, что гестоз является результатом высвобождения плацентой циркулирующих факторов, приводящих к распространенной сосудистой эндотелиальной дисфункции, впервые в 1989 году выдвинули Roberts и Taylor et al. [67]. В настоящее время общепризнанным является тот факт, что ге-стоз — это острый эндотелиоз мелких артериальных сосудов, в результате которого нарушаются реологические и коагуляци-онные свойства крови [2, 4, 18, 30].

Эндотелиальная дисфункция при гестозе

Эндотелий сосудов представляет собой однослойный специализированный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность стенки сосудов и выполняющих барьерную, транспортную, метаболическую и эндокринную функции. Эндотелий является крупнейшим аутокринным, паракринным и эндокринным органом [76].

Интактные эндотелиальные клетки обладают антиадгезивными и антикоагуляционными свойствами, регулируют проницаемость сосудистой стенки [20]. В физиологических условиях баланс продукции вазоактивных факторов эндотелием сдвинут в сторону поддержания вазодилатации, в первую очередь за счет постоянного высвобождения базального уровня оксида азота [12, 76, 83], увеличение продукции которого при физиологической беременности играет важную роль в обеспечении адекватной перфузии ткани плаценты [45, 47].

Адаптация маточного кровотока к возрастающим потребностям плода осуществляется за счет вазодилатации и развития новых сосудов [5]. Начиная с третьей недели беременности, происходит развитие сосудистой сети ворсин хориона с превращением вторичных (бессосудистых) ворсин в третичные, происходящее под влиянием различных ангиогенных факторов. Человеческая плацента — богатый источник ангиогенных субстанций. К основным регуляторам ангиогенеза, вырабатываемым в плаценте, относятся: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), плацентарный фактор роста (PIGF), ангиопоэтины 1 и 2 (А^-1, А^-2) и др. [5, 8]. При физиологической беременности наблюдается баланс проангиогенных и антиангиогенных факторов, при этом активность ингибиторов выше, чем стимуляторов. При беременности, осложненной гестозом, этот баланс нарушен [45, 47, 48].

В первом триместре неосложненной беременности, по данным ряда исследователей, продукция А^-2 максимальна, а затем она прогрессивно снижается, начиная с 26-й недели беременности, тогда как синтез А^-1 достигает своего пика в третьем триместре беременности [44]. В то же время секреция VEGF, достигающая максимума в первой половине беременности, в течение третьего триместра постепенно снижается, а экспрессия PIGF достигает максимума к 28-30 неделям гестации [26, 29]. Однако, следует отметить, что продукция VEGF возрастает в ответ на гипоксию, оксигенную трансформацию и воздействие сосудистых факторов роста [20]. В значительной мере биологическую активность VEGF и PIGF определяет растворимая форма трансмембранного рецептора VEGF — sFlt-1 [5, 33, 45, 48, 52, 59, 65].

В первом триместре нормально протекающей беременности уровень sFlt-1 в сыворотке низкий, но затем он нарастает с увеличением срока гестации для поддержания нормального соотношения PIGF/sFlt-1 [35]. Такая смена экспрессии сигнальных молекул оценивается исследователями как одна из основных причин перехода ангиогенеза в плаценте от разветвляющего к неразветвляю-щему типу [44].

При беременности, осложненной гестозом, нарушения соотношения про- и антиангиогенных факторов начинают выявляться еще до развития его клинических симптомов. Так, по результатам разных исследований, уровень PIGF в сыворотке крови снижается уже за 5 недель до развития первых клинических симптомов гестоза [32, 35, 55, 57, 61, 65]. Кроме того, нарушение соотношения PIGF и sFlt-1 в ранних сроках беременности приводит к развитию гестоза в более поздних [32, 48, 65, 69, 85]. T. Chaiworapongsa et al. отмечают повышение уровня sFlt-1 в крови за 6-10 недель до появления первых клинических проявлений гестоза [38]. При этом при гестозе уровень sFlt-1 остается высоким на протяжении всего срока ге-стации [24, 32, 35, 38, 45, 48, 52, 55, 57, 59, 61, 65]. SFlt-1 является антиангиогенным фактором и конкурентно связывает VEGF и PIGF, инги-бируя при этом формирование сосудистой сети и блокируя их вазодилатирующий эффект [20, 29, 33, 34, 35, 43, 48, 45, 52, 61, 76]. Снижение снабжения кислородом приводит к повышению продукции фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) в ткани плаценты, что ведет к вторичному снижению инвазии ворсин трофобласта и с дозоза-висимым эффектом повышает высвобождение sFlt-1 [33]. Также некоторые исследователи предполагают нарушение содержания ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 в сыворотке крови до начала развития гестоза [37, 51, 56, 60]. E. Leinonen et al. выявили повышение содержания Ang-2 в крови беременных с гестозом, начиная с 16-20 недель гестации [56].

При развитии клинических симптомов гестоза данный дисбаланс выявляется чаще. Так, при беременности, осложненной гестозом, M. Bolin et al. выявили снижение соотношения Ang-1/Ang-2 [37], а K. Hirokoshi et al. — повышение соотношения sFlt- 1/Ang-2 [51]. Также в различных исследованиях было показано, что при гестозе концентрация VEGF и PIGF в сыворотке крови значительно снижена [19, 20, 21, 32, 34, 35, 45, 48, 55, 57, 59, 61, 65, 86]. Однако S. Ahmad и A. Ahmed, напротив, выявили при гестозе двукратное увеличение концентрации VEGF и sFlt-1 в кондиционной среде при культивировании ворсин хориона и показали, что кондиционная среда пациенток с гесто-

зом ослабляет формирование сосудов in vitro, что можно предотвратить предшествующим иммунным удалением из нее sFlt-1 [33]. N. Anim-Nyame et al. и В. В. Авруцкая с соавт. также отмечают достоверное повышение уровня VEGF в плазме при гестозе [1, 36].

Вторым процессом, обеспечивающим адаптацию плацентарного кровотока, является инвазия трофобласта, в результате которой происходит трансформация материнских спиральных артерий из сосудов с небольшим диаметром в крупные объемные сосуды с низкой резистентностью, обеспечивающие плаценту необходимыми питательными веществами [35, 59, 65, 67]. Этот процесс начинается в конце первого триместра и заканчивается к 18-20 неделям беременности [65]. В этот период инвазии цитотрофобласт дифференцируется из эпителиального фенотипа в эндотелиаль-ный фенотип — этот процесс известен как псев-доваскулогенез [24, 52, 65, 87]. Он регулируется большим количеством транскрипционных, ростовых факторов и цитокинов [65]. Y. Zhou et al. считают, что при гестозе нарушается преобразование цитотрофобласта из эпителиального в эндотели-альный фенотип [52, 87]. При этом нарушается процесс переключения секреции поверхностных интегринов и молекул адгезии с одного типа на другой [52]. Такое нарушение дифференци-ровки цитотрофобласта на ранних стадиях ведет к развитию ишемии ткани плаценты [52, 60] и усилению в ней апоптоза.

При физиологической беременности апоптоз приводит к обновлению синцитиотрофобласта, ассоциируется с воспалительной реакцией, сопровождающей беременность, и инициируется циркулирующими микрочастицами трофобласта [49, 53, 66]. Впервые клетки трофобласта были обнаружены в системном материнском кровотоке и описаны Ch. G. Schmorl в 1893 году [75]. Клетки трофобласта и микрочастицы мембраны цитотрофобласта спонтанно высвобождаются из плаценты в системный кровоток, образуя так называемые микрочастицы плацентарного происхождения (MPs) [59]. У беременных с гесто-зом отмечается значимое повышение уровня MPs в крови [49, 62, 66], так как при гестозе уровень апоптоза в синцитиотрофобласте значимо выше, что и может приводить к более высокому высвобождению микрочастиц [49]. При этом увеличение содержания циркулирующих микрочастиц трофобласта, по мнению ряда авторов, приводит к нарушению функционирования эндотелия [59]. Так, в нескольких исследованиях было показано, что искусственно созданные микрочастицы мембраны синцитиотрофобласта in vitro нарушают морфологию, ингибируют пролиферацию и ин-

дуцируют гибель клеток в культуре монослоя эн-дотелиальных клеток [49, 80], а также снижают способность к расслаблению гладкомышечных клеток артерий подкожной жировой клетчатки in vitro [41, 49]. F. Meziani et al. в своем исследовании показали, что MPs, выделенные из крови женщин с гестозом, хоть и не приводят к нарушению расслабления сосудистой стенки, но индуцируют гиперреактивность сосудов и вызывают развитие в них оксидативного стресса [62]. Кроме того, MPs in vitro активируют нейтрофилы и вносят свой вклад в развитие системного воспалительного ответа [66, 73]. Нарушение функции эндотелия под влиянием циркулирующих микрочастиц при гестозе подтверждается также повышением в крови содержания фактора фон Виллебрандта, фибронектина, sVCAM-1 и sE-се-лектина [46, 49].

В ответ на активацию или апоптоз эндотелий сосудов высвобождает эндотелиальные микрочастицы (EMPs) [46] — мелкие везикулы, которые образуются из мембраны эндотелиаль-ных клеток [58]. Они также, как и MPs, играют важную роль в формировании тромбоза и воспаления, являются медиаторами межклеточного взаимодействия [58]. V. H. Gonzalez-Quintero et al. и И. Д. Медвинский указывают на более чем 3-кратное повышение содержания EMPs в крови при гестозе [13, 46]. L. Ling et al. также выявили значимое повышение содержания EMPs при гестозе в сравнении с физиологической беременностью (p < 0,05), при этом они отметили снижение концентрации эндотелиальных микрочастиц в крови через 24 после родов (p < 0,05) [58].

Ишемия ткани плаценты, развивающаяся в результате нарушения процессов ангиогене-за и инвазии трофобласта, приводит к увеличению продукции свободных радикалов и последующему истощению антиоксидантной системы. Возникающий вследствие этого оксидативный стресс, по мнению ряда авторов, является одним из главных активаторов эндотелия [2, 8, 19, 20]. Он влечет за собой дисбаланс между прооксидан-тами и антиоксидантами в сторону преобладания процессов окисления, что ведет к повреждению клеток и тканей, нарушению окислительно-восстановительного равновесия, снижению активности ферментов [2]. Свободные кислородные радикалы способствуют появлению липидных перекисей, которые повышают продукцию тромбоксана и угнетают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками, способствуя вазоконстрикции и повышению тромбогенного потенциала крови [2, 81].

системный воспалительный ответ, развивающийся в результате воздействия MPs, при гестозе проявляется повышением содержания в крови бе-

ременных провоспалительных цитокинов, таких как ТОТ-а и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [36], источником которых также является плацента [22, 66]. При физиологической беременности уровень ТОТ-а остается неизменным на протяжении всей беременности и повышается только с 37-38 недель гестации, что отражает его физиологический подъем перед родами [20, 25]. При гестозе же отмечают достоверное повышение уровня ТОТ-а в плазме крови [36]. Он индуцирует структурные и функциональные повреждения эндотелия, формирование липидпероксидов, которые непосредственно повреждают эндотелиальные клетки [20]. Его также связывают с повышением проницаемости стенки капилляров и повышением коэффициента фильтрации венул [36, 78]. Так, N. Ашт-Куате et а1. выявили взаимосвязь между объемом микрососудистой фильтрации при гестозе и концентрацией ТОТ-а [36]. Кроме того, ТОТ-а регулирует экспрессию молекул клеточной адгезии VCAM-1 и 1САМ-1 клетками эндотелия [14, 79]. И. Д. Медвинский отмечает повышение содержания в крови при гестозе ТОТ-а в 10 раз и ИЛ-6 более чем в 14 раз (р < 0,001) [13]. А. Н. Трунов с соавт. также выявили достоверное повышение содержания провоспалительных цитокинов: по их данным, концентрация ИЛ-6 в крови матери при гестозе повышается почти в 3,5 раза (р < 0,05) [27, 82].

Таким образом, ишемия ткани плаценты, усиленное образование циркулирующих микрочастиц трофобласта, оксидативный стресс и системная воспалительная реакция приводят к повреждению эндотелиальных клеток. Активированные клетки эндотелия секретируют в значительных количествах биологически активные вещества, почти не синтезируемые в физиологических условиях — такие как: эндотелин-1, секреторные варианты молекулы межклеточной адгезии ^1САМ-1) и сосудистой молекулы клеточной адгезии (sVCAM-1), sЕ-селектин, фибронектин, фактор фон Виллебранда, маркеры оксидативного стресса, тромбомодулин и воспалительные цитокины [26, 29, 31, 34, 40, 46, 47, 60, 61, 66, 68, 84]. При этом при гестозе отмечается дефицит оксида азота [9, 70, 81, 83] и других вазодилатирующих факторов в сыворотке крови [34, 61]. В. В. Авруцкая с соавт. также указывают и на снижение активности КО-синтазы (р < 0,05) [1]. Исследования показали, что хроническое ингибирование N0-синтазы у беременных крыс приводит к развитию гипертензии, ассоциированной с периферической и почечной вазоконстрикцией, протеинурией, задержкой внутриутробного развития, увеличением плодовой смертности [47]. Некоторые исследователи также предполагают, что полиморфизм

в гене КО-синтазы связан с более ранним началом и более тяжелым течением гестоза [23].

Увеличение продукции свободных радикалов в эндотелии при гестозе провоцирует высвобождение эндотелина и вазоспазм, что приводит к повышению общего периферического сопротивления сосудов на 50 % в большом круге кровообращения и на 130 % — в малом, и как следствие, к развитию артериальной гипертензии. Растворимый эндотелин является одним из наиболее сильных известных вазоконстрикторов, вырабатываемых поврежденными клетками эндотелия [22, 31, 47, 65, 77]. Кроме того, он повышает продукцию ци-токинов, снижает маточно-плацентарный кровоток, вызывает гемоконцентрацию и протеинурию [29, 47]. Растворимый эндотелин действует как потенциально анти-ангиогенный фактор, конкурентно связываясь с рецептором TGFpl, влияющим на продукцию оксида азота, вазодилатацию и формирование капилляров клетками эндотелия [65, 66]. В разных исследованиях было выявлено почти двухкратное повышение уровня растворимого эндотелина в дебюте развития гестоза, а также ретроспективно на ранних сроках геста-ции [1, 3, 4, 7, 10, 29, 47, 65]. Согласно нашим данным, содержание эндотелина в сыворотке крови при гестозе выше, чем при неосложненной беременности, и его концентрация увеличивается с нарастанием степени тяжести гестоза (р > 0,05). Однако специфичность этого маркера снижается в связи с тем, что повышение его концентрации наблюдается при других осложнениях беременности (например, задержке внутриутробного развития плода) [31, 65].

Под влиянием медиаторов воспаления (ТОТ-а, интерлейкина-1, интерферона-у) происходит активация экспрессии фибробластами и эндотелиальными клетками молекулы 1САМ-1 [20], которая контролирует активацию и адгезию лейкоцитов к поверхности эндотелия, формирование иммунного воспаления и развитие васкулопатии [15, 29, 40]. Также 1САМ-1 играет важную роль в формировании контакта тромбоцитов с поврежденным эндотелием и способствует тем самым повышенному тромбо-образованию [29]. Растворимая форма 1САМ-1 — секреторный вариант 1САМ-1 ^1САМ-1) — образуется в результате протеолитического расщепления мембранной формы 1САМ-1. Уровень sICAM-1 в крови возрастает при различных заболеваниях — аллергических, аутоиммунных, инфекционных, воспалительных. Роль sICAM-1 как маркера заболеваний доказана для большого числа различных патологических состояний: атеросклероза, аллергического воспаления, инфекций, опухолевых заболеваний, состоя-

ний после трансплантации органов и тканей, инсулинзависимого сахарного диабета [40]. При этом сведения о содержании sICAM-1 в сыворотке крови у беременных женщин неоднозначны. В настоящее время изучается роль молекул межклеточной адгезии при гестозе. Так, И. с. сидорова с соавт. в ходе исследований выявили достоверное повышение sICAM-1 при развитии гестоза, а также при увеличении степени его тяжести [19]. S. Y. Kim et al. выявили повышение уровня sICAM-1 при гестозе тяжелой степени (p = 0,038), тогда как при легком ге-стозе значимого повышения его уровня выявлено не было [54]. Р. В. Капустин с соавт., выявили повышение sICAM-1 в сыворотке крови беременных при диабете беременных [10]. По данным некоторых авторов, уровень sICAM-1 повышается за 3-15 недель до развития клинических симптомов гестоза [47]. Однако J. C. Chambers et al. в своем исследовании не выявили достоверного изменения содержания sICAM-1 в крови у беременных с гестозом [39]. По нашим данным, концентрация sICAM в сыворотке крови при гестозе достоверно выше, чем при физиологическом течении беременности (p < 0,05), при этом его концентрация увеличивается с нарастанием степени тяжести гестоза (p < 0,05).

При гестозе также отмечено повышение содержания sVCAM-1 [47, 66]. VCAM-1 функционирует как трансмембранный рецептор для интегринов а4р1 и а4р7 на мембране клеток сосудистого эндотелия и цитотрофобласта и рекрутирует лейкоциты в очаг воспаления [40, 87]. А. Н. Трунов с соавт. отмечают повышение при гестозе концентрации sVCAM-1 в 1,5 раза по сравнению с физиологической беременностью (p < 0,05) [27, 82]. Повышение концентрации sVCAM-1 достоверно связывают со степенью тяжести гестоза [20, 50, 82]. S. Y. Kim et al. выявили повышение sVCAM-1 в сыворотке при гестозе средней (p = 0,004) и тяжелой (p = 0,000) степени [54]. Под влиянием sVCAM-1 происходит усиление процессов иммунной адгезии, гиперагрегация форменных элементов крови, в том числе тромбоцитов, образование внутри-сосудистых пристеночных тромбов и нарушение микроциркуляции [14, 20].

заключение

Нарушение функции эндотелиальных клеток при гестозе приводит к повышенному тромбо-образованию, расстройству микроциркуляции и, как следствие, полиорганной недостаточности. Таким образом, эндотелиальная дисфункция играет важную роль в развитии и прогрессиро-вании симптомов гестоза. Дисбаланс ангиоген-

ных плацентарных факторов (УБОБ, РЮБ, 1 и ангиопоэтины), а также ангиогенных эндотели-альных факторов (81САМ-1, 8УСАМ-1 и эндоте-лин), выявляемый в разные сроки беременности, многие авторы рассматривают в качестве маркера развития эндотелиальной дисфункции при гестозе. Однако, несмотря на большое количество проведенных исследований, остаются нерешенными вопросы ранней диагностики нарушения функции эндотелия, а также выбора наиболее специфичных маркеров наличия и степени выраженности эндотелиальной дисфункции при гестозе.

Литература

1. Авруцкая В. В., Орлов В. И., Пономарева А. Ю. с соавт. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 1: 4-6.

2. Антошина Н. Л., Михалевич С. И. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза. Медицинские новости. 2005; 3: 23-28.

3. Белова Н. Г., Агаркова Л. А., Удут В. В. Характер изменений показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальной дисфункции при беременности, осложненной гестозом. Материалы V Регионального научного форума Мать и Дитя. Геленджик. 2011: 32.

4. Блощинская И. А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003; 4: 7-10.

5. Бурлев В. А., Зайдиева З. С., Ильясова Н. А. Регуляция ангиогенеза гестационного периода (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2008; 3: 18-22.

6. Веропотвелян П. Н., Веропотвелян Н. П., Смородская Е. П. с соавт. Современный взгляд на проблему гестоза. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2011; 6 (46): 43-52.

7. Грищенко О. В., Строчак А. В., Тоан Б. С. Роль матрикса соединительной ткани в обеспечении функциональной активности эндотелия у беременных. Репродуктивная Эндокринология. 2011; 1: 36-41.

8. Гуреев В. В. Эндотелиальная дисфункция — центральное звено в патогенезе гестоза. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012; 4 (123), 17/1: 5-12.

9. Джобава Э. М., Аминтаева Л. А., Алиева Д. Н. с соавт. Эн-дотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп риска. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты. Проблемы репродукции. 2010; 6: 98-103.

10. Капустин Р. В., Аржанова О. Н., Соколов Д. И. с соавт. Оценка концентрации эндотелина-1 и sICAM-1 в плазме крови у беременных с гестационным сахарным диабетом. Акушерство и гинекология. 2013; 5: 36-41.

11. Картик П. Патогенез поздних гестозов беременных. Международный медицинский журнал. 2010; 1: 62-6.

12. Ли О. А. Оценка эндотелий-зависимой вазодилатации у беременных с метаболическим синдромом. Вест-

ник Санкт-Петербургского Университета. 2009; 11 (2): 183-92.

13. Медвинский И. Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе. Вестник интенсивной терапии. 2000; 1: 21-4.

14. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Н. Н. Петрищева. СПб: Изд-во СПбГМУ. 2003: 184.

15. Петухов В. А. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса (по материалам научного симпозиума). Хирургия, приложение к журналу Consilium Medicum. 2008; 1: 3-11.

16. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэ-клампсии и эклампсии. ВОЗ; 2014: 48.

17. Российский статистический ежегодник. М.: Росстат; 2013: 717. http://www.gks.ru/bgd/regl/b13_13/Main.htm (дата обращения 11.07.2014).

18. Салахеева Г. С., Понукалина Е. В., Глухова Т. Н. с соавт. Эндотелиальная дисфункция — один из ведущих патогенетических факторов развития гестоза. Современные проблемы науки и образования. 2006; 5: 12-4.

19. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Гурина О. И. Маркеры дисфункции эндотелия в оценке степени тяжести гестоза и эффективности терапии беременных, страдающих этим осложнением. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 1: 8-12.

20. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Гурина О. И. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 5: 24-7.

21. Соколов Д. И., Колобов А. В., Печерина Л. В. с соавт. Экспрессия VEGF и рецептора VEGF-R3 эндотелиальными клетками плаценты в норме и при гестозе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 145 (3): 321-5.

22. Соколов Д. И., Сельков С. А. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты. СПб: Н-Л; 2012: 208.

23. Спиридонова М. Г., Трифонова Е. А., Федюшина С. В. с соавт. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности. Медицинская генетика. 2007; Т. 6, 7 (61): 38-42.

24. Степанова О. И., Лесничая М. В., Аржанова О. Н. с соавт. Сравнительная оценка концентрации sVEGF-R1 и sVE-cadherin в сыворотке крови беременных и их продукции тканью плаценты. Молекулярная медицина. 2010; 2: 43-7.

25. Сухих Г. Т., Мурашко Л. Е. Преэклампсия: Руководство. М: ГЭОТАР-Медиа. 2010: 576.

26. Торчинов А. М., Кузнецов В. П., Джонбобоева Г. Н., Сара-хова Д. Х., Цахилова С. Г. Актуальные вопросы современного акушерства: гестоз беременных — проблема и решения. Лечащий Врач. 2010; 11: 16-22.

27. Трунов Н. А., Пекарев О. Г., Горбенко О. М. с соавт. Нарушения баланса цитокинов и активность процессов пере-

кисного окисления липидов при позднем гестозе. Бюллетень СО РАМН. 2011; 31 (1): 78-82.

28. Филиппов О. С., Гусева Е. В. О материнской смертности в Российской Федерации в 2012 году (методическое письмо) / Под ред. Байбариной Е. Н. М.; 2013: 37.

29. Фомина М. П., Дивакова Т. С., Ржеусская Л. Д. Эндотели-альная дисфункция и баланс ангиогенных факторов у беременных с плацентарными нарушениями. Медицинские новости. 2014; 3: 63-7.

30. Хрипунова Г. И., Понукалина Е. В., Салахиева Г. С. О роли дисфункции эндотелия в развитии гестоза. Саратовский научно-медицинский журнал. 2007; 3 (3): 60-2.

31. Чернявская Т. К. Современные подходы к диагностике и коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией. Лечебное дело. 2013; 2: 118-27.

32. Aggarwal P. K., Chandel N., Jain V., Jha V. The relationship between circulating endothelin-1, soluble fms-like tyrosine kinase-1 and soluble endoglin in preeclampsia. Journal of Human Hypertension. 2012; 26 (4): 236-41.

33. Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circulation Research. 2004; 95: 884-91.

34. Al-Jameil N., Khan F. A., Khan M. F., Tabassum H. A brief overview of preeclampsia. J Clin Med Res. 2014; 6 (1); 1-7.

35. Alladin A. A., Harrison M. Preeclampsia: systemic endothelial damage leading to increased activation of the blood coagulation cascade. Journal of Biotech Research. 2012; 4: 26-43.

36. Anim-Nyame N., Gamble J., Sooranna S. R., Johnson M. R. Mi-crovascular permeability is related to circulating levels of tumour necrosis factor-a in preeclampsia. J Cardiovascular Research. 2003; 58: 162-9.

37. Bolin M., Wiberg-Itzel E., Wikstrom A. K. et al. Angiopoie-tin-1/angiopoietin-2 ratio for prediction of preeclampsia. Am J Hypertens. 2009; 22: 891-5.

38. Chaiworapongsa T., Romero R., Kim Y. M. et al. Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clnical diagnosis of pre-eclampsia. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Med. 2005; 17 (1): 3-18.

39. Chambers J. C., Fusi L., Malik I. S. et al. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia. Journal of American Medical Association. 2001; 285 (12): 1607-12.

40. Chen X., Scholl T. O. Maternal biomarkers of endothelial dysfunction and preterm delivery. PLOS One. 2014; 9 (1): 1-8.

41. Cockell A. P., Learmont J. G., Smarason A. K. et al. Human placental syncytiotrophoblast microvillous membranes impair maternal vascular endothelial function. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104: 235-40.

42. Eremina V., Sood M., Haigh J. et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest. 2003; 111: 707-16.

43. Facca T. A., Kirsztain G. M., Sass N. Preeclampsia (marker of chronic kidney disease): from genesis to future risks. J Bras Nefrol. 2012; 34 (1): 87-93.

44. Geva E., Ginzinger D. G., Zaloudek C. J. et al. Placental Vascular Development: Vasculogenic and Angiogenic (Branching

and Nonbranching) Transformation Is Regulated by Vascular Endothelial Growth Factor-A, Angiopoietin-1, and Angiopoi-etin-2. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2002; 87 (9): 4213-24.

45. Gilbert J. S., Ryan M. J., LaMarca B. B. et al. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia: linking placental ischemia with endothelial dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294: 541-50.

46. Gonzalez-Quintero V. H., Jimenes J. J., Jy W. et al. Elevated plasma endothelial microparticles in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189 (2): 589-93.

47. Granger J. P., Alexander B. T., Llinas M. T. et al. Pathophysi-ology of hypertension during preeclampsia linking placen-tal ischemia with endothelial dysfunction. Hypertension. 2001; 38: 718-22.

48. Grill S., Rusterholz C., Zanetti-Dällenbach R. et al. Potential markers of preeclampsia — a review. Reproductive Biology and Endocrinology. 2009; 7: 70.

49. Gupta A. K., Rusterholz C., Huppertz B. et al. A comparative study of the effect of three different syncytiotrophoblast nicro-particles preparations on endothelial cells. Placenta. 2005; 26: 59-66.

50. Haller H., Ziegler E. M., Homuth V. et al. Endothelial adhesion molecules and leukocyte integrins in preeclamptic patients. Hypertension. 2002; 29: 291-6.

51. Hirokoshi K., Maeshima Y., Kobayashi K. et al. Elevated serum sFlt-1/Ang-2 ratio in women with preeclampsia. Nephron Clin Pract. 2007; 106: 43-50.

52. Hladunewich M., Karumanchi S. A., Lafayette R. Pathophysi-ology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 543-9.

53. Kertesz Z., Linton E. A., Redman C. W. G. Adhesion molecules of syncytiotrophoblast microvillous membranes inhibit proliferation of human umbilical vein endothelial cells. Placenta. 2000; 21: 150-9.

54. Kim S. Y., Ryu H. M., Yang J. H. et al. Maternal serum levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in preeclampsia. J Korean Med Sci. 2004; 19: 5: 688-92.

55. Lazdam M., Davis E. F., Lewandowski A. J. et al. Prevention of vascular dysfunction after preeclampsia: a potential long-term outcome measure and an emerging goal for treatment. Journal of Pregnancy. 2012; 2012: 704146.

56. Leinonen E., Wathen K. A., Alfthan H. et al. Maternal serum angiopoietin-1 and -2 and tie-2 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation. J Clin Endo-crinol Metab. 2010; 95: 126-33.

57. Levine R. J., Maynard S. A., Qian C. et al. Circulating angio-genic factors and the risk of preeclampsia. The New England Journal of Medicine. 2004; 350: 672-83.

58. Ling L., Huang H., Zhu L. et al. Evaluation of plasma endothe-lial microparticles in pre-eclampsia. Journal of International Medical Research. 2014; 42 (1): 42-51.

59. Lok C. A. R., Böing A. N., Sargent I. L. et al. Circulating platelet-derived and placenta-derived microparticles expose Flt-1 in preeclampsia. Reproductive Science. 2008; 15 (10): 1002-10.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

60. Maynard S. E., Karumanchi S. A. Angiogenic factors and preeclampsia. Semin Nephrol. 2011; 31: 33-46.

61. Maynard S. E., Venkatesha S., Thadhani R. et al. Soluble Fms-like tyrosine kinase 1 and endothelial dysfunction in the pathogenesis of preeclampsia. Pediatric Research. 2005; 57 (5), Pt 2: 1R-7R.

62. Meziani F., Tesse A., David E. et al. Shed membrane particles from preclamptic women generate vascular wall inflammation and blunt vascular contractility. The American Journal of Pathology. 2006; 169 (4): 1473-83.

63. Nagamatsu T., Fujii T., Kusumi M. et al. Cytotrophoblasts up-regulate soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression under reduced oxygen: an implication for the placental vascular development and the pathophysiology of preeclampsia. Endocrinology. 2004; 145: 4838-45.

64. Paez O., Alfie J., Gorosito M. et al. Parallel decrease in arterial distensibility and in endothelium-dependent dilatation in young women with history of pre-eclampsia. Clinical and Experimental Hypertension. 2009; 31 (7): 544-52.

65. Petla L. T., Chikkala R., Ratnakar K. S., Kodati V. Biomarkers for the management of pre-eclampsia in pregnant women. Indian J Med Res. 2013; 138: 60-7.

66. Poston L. Endothelial dysfunction in pre-eclampsia. Pharmacological Reports. 2006; 58: 69-74.

67. Powe C. E., Levine R. J., Karumanchi A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123: 2856-69.

68. Powers R. W., Catov J. M., Bodnar L. M. et al. Evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia and risk of adverse pregnancy outcome. Reprod Sci. 2008; 15 (4): 374-81.

69. Robinson C. J., Johnson D. D., Chang E. Y. et al. Evaluation of placenta growth factor and soluble Fms-like tyrosine kinase 1 receptor levels in mild and severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 255-9.

70. Sagare A. A., Ganu J. V., Trivedi D. J. et al. Effect of traditional biochemical markers on endothelial dysfunction in preec-lampsia. Int J Pharm Bio Sci. 2012; 3 (3): 16-21.

71. Saleem Alkasiy K., Al-Habib M. F., Abdulshaheed N. A. Electron microscopic study of the effect of preeclampsia on the placental endothelial cells ultra structures during pregnancy. Al-Kindy Col Med J. 2010; 6 (1): 39-44.

72. Sandvik M. K., Leigul E., Nygard O. et al. Preeclampsia in healthy women and endothelial dysfunction 10 years later. Am Journal of Obstetrics & Gynecology. 2013; 209 (6): 569.e1-569.e10.

73. Sargent I. L., Germain S. J., Sacks G. P. et al. Trophoblast deportation and the maternal inflammatory response in pre-eclampsia. J Reprod Immunol. 2003; 59: 153-60.

74. Say L., Chou D., Gemmill A. et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health, 2014; 2: 323-33.

75. Schmorl Ch. G. Zur lehre von der eklampsie. Archiv für Gynäkologie. 1902; 65 (2): 504-29.

76. Sharma S., Mohan P. Angiogenic factors in pre-eclampsia and pregnancy-induced hypertension. Journal of Indian Academy of Clinical Medicine. 2011; 12 (1): 44-5.

77. Shechter M., Sherer Y. Endothelial dysfunction: a crystal ball prediction for enhanced cardiovascular risk? IMAJ. 2003; 5: 736-8.

78. Skinner R. A., Tucker V. L., Curry F. R. Acute effects of tumour necrosis factor on hydraulic conductivity of mammalian post-capillary venules. Trauma. 1999; 47 (3): 486-91.

79. Slowik M. R., De Luka L. G., Fiers W., Pober J. S. Tumor necrosis factor actives human endothelial cells through the p55 tumor necrosis factor receptor but the p75 receptor contributes to activation at low tumor necrosis factor concentration. American Journal of Pathology. 1993; 143 (6): 1724-30.

80. Smarason A. K., Sargent I. L., Starkey P. M., Redman C. W. G. The effect of placental syncytiotrophoblast microvillous membranes from normal and pre-eclamptic women on the growth of endothelial cells in vitro. Br J Obstet Gynaecol. 1993; 100: 943-9.

81. Trivedi D. J., Trivedi C. D., Sagre A. Oxidant and antioxi-dant imbalance as root cause in preeclampsia. Transworld Medical Journal. 2013; 1 (2): 33-6.

82. Trunov A., Obukhova O., Gorbenko O. et al. Cytokines and endothelial adhesion molecules (sVCAM-1) in preeclampsia. Bioscience and Biotechnology. 2013; 4: 352-5.

83. Var A., Yildirim Y., Onur E. et al. Endothelial dysfunction in preeclampsia: Increased homocysteine and decreased nitric oxide levels. Gynecol Obstet Invest. 2003; 56: 221-4.

84. Vladareanu A.-M., Andrei C., Onisai M. et al. The endotheli-al-platelet dysfunction in preeclampsia. A Journal of Clinical Medicine. 2007; 2 (3): 214-1.

85. Wikstrom A. K., Larsson A., Eriksson U. J. et al. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2007; 109: 1368-74.

86. Zhou Q., Liu H., Qiao F. et al. VEGF deficit is involved in en-dothelium dysfunction in preeclampsia. J Huazhong Univ Sci Technol [Med Sci] — 30 (3); 370-4, 2010.

87. Zhou Y., Damsky C. H., Fisher S. J. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endo-vascular invasion in this syndrome? J Clin Invest. 1997; 99: 2152-64.

Статья представлена Э. К. Айламазяном, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA

Makulova M. V.

■ Summary: Preeclampsia is a severe complication of 2-25 % of pregnancies. Causes and mechanisms of preeclampsia are still unclear. Researchers treat endothelial dysfunction like the main cause of pathological disturbances that determine the severity of preeclampsia clinical symptoms. The main ob-

jective of this review is to summarize the researches datas of

endothelial dysfunction in preeclampsia development.

■ Key words: preeclampsia; endothelial dysfunction; VEGF;

PIGF; sFlt-1; angiopoietin; ICAM-1; VCAM-1; endothelin.

Referenses

1. Avruckaja V. V., Orlov V. I., Ponomareva A. Ju. s soavt. Izme-nenija v jendotelial'noj sisteme sosudov beremennyh pri gestoze. [Changes in vascular endothelial system of pregnant woman with preeclamsia] Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2007; 1: 4-6. (in Russian).

2. Antoshina N. L., Mihalevich S. I. Sovremennye predstavlenija ob jetiologii i patogeneze gestoza. [Modern conception of etiology and pathogenesis of preeclampsia] Medicinskie no-vosti. 2005; 3: 23-8. (in Russian).

3. Belova N. G., Agarkova L. A., Udut V. V. Harakter izme-nenij pokazatelej sosudisto-trombocitarnogo gemostaza i jendotelial'noj disfunkcii pri beremennosti, oslozhnennoj gestozom. [Changes of hemostasis and endothelial dysfunction indexes in pregnancy with preeclampsia] Materialy V Regional'nogo nauchnogo foruma Mat' i Ditja. Gelendzhik. 2011: 32. (in Russian).

4. Bloshhinskaja I. A. Rol' osnovnyh vazoaktivnyh faktorov sosudis-togo jendotelija v razvitii gestoza. [Role of main vasoactive factors of vascular hemostasis in preeclampsia development] Rossi-jskij vestnik akushera-ginekologa. 2003; 4: 7-10. (in Russian).

5. Burlev V. A., Zajdieva Z. S., Il'jasova N. A. Reguljacija angio-geneza gestacionnogo perioda (obzor literatury). [Regulation of angiogenesis of gestation period (review)] Problemy reprodukcii. 2008; 3: 18-22. (in Russian).

6. Veropotveljan P. N., Veropotveljan N. P., Smorodskaja E. P. s soavt. Sovremennyj vzgljad na problemu gestoza. [Modern view on problem of preeclampsia] Medicinskie aspekty zdorov'ja zhenshhiny. 2011; 6 (46): 43-52. (in Russian).

7. Grishhenko O. V., Strochak A. V., Toan B. S. Rol' matriksa soedinitel'noj tkani v obespechenii funkcional'noj aktivnosti jendotelija u beremennyh. [Role of conjunctive tissue matrix in providing of functional endothelial activity in pregnancy] Reproduktivnaja Jendokrinologija. 2011; 1: 36-41. (in Russian).

8. Gureev V. V. Jendotelial'naja disfunkcija — central'noe zve-no v patogeneze gestoza. [Endothelial dysfunction — central link in preeclampsia pathogenesis] Nauchnye vedomosti Bel-gorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Serija: Medicina. Farmacija. 2012; 4 (123), 17/1: 5-12. (in Russian).

9. Dzhobava Je. M., Amintaeva L. A., Alieva D. N. s soavt. Jendotelial'naja disfunkcija: gomocistein i oksid azota u be-remennyh grupp riska. Sovremennye podhody k terapii. Rol' folievoj kisloty. [Endothelial dysfunction: gomocystein and nitrogen oxid in pregnant woman in risk groups. Modern point of view on tretment. Role of folic acid.] Problemy reprodukcii. 2010; 6: 98-103. (in Russian).

10. Kapustin R. V., Arzhanova O. N., Sokolov D. I. s soavt. Ocenka koncentracii jendotelina-1 i sICAM-1 v plazme krovi u bere-mennyh s gestacionnym saharnym diabetom. [Assessment of

endothelin-1 and sICAM-1 concentration in blood plasma in pregnant woman with gestational diabetes mellitus] Akusher-stvo i ginekologija. 2013; 5: 36-41. (in Russian).

11. Kartik P. Patogenez pozdnih gestozov beremennyh. [Patho-genesis of preeclampsia] Mezhdunarodnyj medicinskij zhur-nal. 2010; 1: 62-6. (in Russian).

12. Li O. A. Ocenka jendotelij-zavisimoj vazodilatacii u beremen-nyh s metabolicheskim sindromom. [Assessment of endothe-lial-depended vasodilatation in pregnant woman with metabolic syndrome] Vestnik Sankt-Peterburgskogo Universiteta. 2009; 11 (2): 183-2. (in Russian).

13. Medvinskij I. D. Sindrom sistemnogo vospalitel'nogo otveta pri gestoze. [System inflammarory response syndrome in preeclampsia] Vestnik intensivnoj terapii. 2000; 1: 21-4. (in Russian).

14. Petrishhev N. N. Disfunkcija jendotelija. Prichiny, mehanizmy, farmakologicheskaja korrekcija. [Dysfunction of endothelium. Causes, mechanisms, pharmacology correction] Pod red. N. N. Petrishheva. SPb: Izd-vo SPbGMU. 2003: 184. (in Russian).

15. Petukhov V. A. Jendotelial'naja disfunkcija: sovremennoe sos-tojanie voprosa (po materialam nauchnogo simpoziuma). [En-dothelial dysfunction: modern state of prolem (based on materials of scientific symposium] Hirurgija, prilozhenie k zhur-nalu Consilium Medicum. 2008; 1: 3-11. (in Russian).

16. Rekomendacii VOZ po profilaktike i lecheniju prejeklampsii i jeklampsii. [WHO guidelines for prevention and treatment of preeclampsia] VOZ; 2014: 48. (in Russian).

17. Rossijskij statisticheskij ezhegodnik. [Russian statistical annual bulletin] M.: Rosstat; 2013: 717. http://www.gks. ru/bgd/regl/b13_13/Main.htm (data obrashhenija 11.07.2014). (in Russian).

18. Salaheeva G. S., Ponukalina E. V., Gluhova T. N. s soavt. Jendotelial'naja disfunkcija — odin iz vedushhih patogenet-icheskih faktorov razvitija gestoza. [Endothelial dysfunction — one of the main pathogenic factors of preeclampsia development] Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2006; 5: 12-4. (in Russian).

19. Sidorova I. S., Zarubenko N. B., Gurina O. I. Markery disfunkcii jendotelija v ocenke stepeni tjazhesti gestoza i jeffektivnosti terapii beremennyh, stradajushhih jetim oslozhneniem. [Markers of endothelial dysfunction in assessment of preeclampsia severety and efficacy of treatment of pregnant woman with this complication] Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2012; 1: 8-12. (in Russian).

20. Sidorova I. S., Zarubenko N. B., Gurina O. I. Markery disfunkcii jendotelija pri gestoze. [Markers of endothelial dysfunction in preeclampsia] Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2010; 5: 24-7. (in Russian).

21. Sokolov D. I., Kolobov A. V., Pecherina L. V. s soavt. Jek-spressija VEGF i receptora VEGF-R3 jendotelial'nymi kletkami placenty v norme i pri gestoze. [Placental endothelial cells expression of VEGF and VEGF-R3 receptor in normal pregnancy and preeclampsia] Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny. 2008; 145 (3): 321-5. (in Russian).

22. Sokolov D. I., Sel'kov S. A. Immunologicheskij kontrol' formiro-vanija sosudistoj seti placenty. [Immunological controle of

placenta vascular system formation] SPb: N-L; 2012: 208. (in Russian).

23. Spiridonova M. G., Trifonova E. A., Fedjushina S. V. s soavt. Molekuljarno-geneticheskij analiz polimorfnyh markerov gen-ov, otvetstvennyh za funkcionirovanie faktorov jendotelial'noj sistemy v svjazi s oslozhnennym protekaniem beremennosti. [Molecular genetic analysis of polymorphic markers of genes responsible for endothelial system factors function in complicated pregnancy] Medicinskaja genetika. 2007; T.6, 7 (61): 38-42. (in Russian).

24. Stepanova O. I., Lesnichaja M. V., Arzhanova O. N. s soavt. Sravnitel'naja ocenka koncentracii sVEGF-R1 i sVE-cadherin v syvorotke krovi beremennyh i ih produkcii tkan'ju placenty. [Comparative assessment of sVEGF-R1 and sVE-cadherine concentrations in blood serum of pregnant and it's production in placental tissue] Molekuljarnaja medicina. 2010; 2: 43-7. (in Russian).

25. Suhih G. T., Murashko L. E. Prejeklampsija: Rukovodstvo. [Preeclampsia: Guideline] M: GJeOTAR-Media. 2010: 576. (in Russian).

26. Torchinov A. M., Kuznecov V. P., Dzhonboboeva G. N., Sara-hova D. H., Cahilova S. G. Aktual'nye voprosy sovremennogo akusherstva: gestoz beremennyh — problema i reshenija. [Topical questions of modern obstetrics: preeclampsia — problem and decisions] Lechashhij Vrach. 2010; 11: 16-22. (in Russian).

27. Trunov N. A., Pekarev O. G., Gorbenko O. M. s soavt. Narush-enija balansa citokinov i aktivnost' processov perekisnogo okislenija lipidov pri pozdnem gestoze. [Disturbances of cy-tokines balance and peroxide lipid peroxidation processes activity in preeclampsia] Bjulleten' SO RAMN. 2011; 31 (1): 78-82. (in Russian).

28. Filippov O. S., Guseva E. V. O materinskoj smertnosti v Rossi-jskoj Federacii v 2012 godu (metodicheskoe pis'mo) [Maternal mortality in Russia Federation in 2012]/Pod red. Bajbar-inoj E. N. M.; 2013: 37. (in Russian) .

29. Fomina M. P., Divakova T. S., Rzheusskaja L. D. Jendo-telial'naja disfunkcija i balans angiogennyh faktorov u bere-mennyh s placentarnymi narushenijami. [Endothelial dysfunction and agiogenic factors balance in pregnant with placental disturbances] Medicinskie novosti. 2014; 3: 63-7. (in Russian).

30. Hripunova G. I., Ponukalina E. V., Salahieva G. S. O roli dis-funkcii jendotelija v razvitii gestoza. [About role of dysfunction of endothelium in preeclampsia development] Sara-tovskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2007; 3 (3): 60-2. (in Russian).

31. Chernjavskaja T. K. Sovremennye podhody k diagnostike i ko-rrekcii jendotelial'noj disfunkcii u pacientov s arterial'noj giper-toniej. [Modern point of view on diagnoses and correction of endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension] Lechebnoe delo. 2013; 2: 118-27. (in Russian).