CC BY
86
опухоли женской репродуктивной системы^ 1*12016 tumors of female reproductive system Том 12 / Vol. 12
Эндометриозассоциированный рак яичников
С.А. Леваков1, Т.А. Громова1, А.Г. Кедрова2, Н.А. Шешукова1
кафедра акушерства и гинекологии Института профессионального образования ФГБОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;
Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; 2кафедра акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России»;
Россия, 125371 Москва, Волоколамское шоссе, 91
Контакты: Анна Генриховна Кедрова kedrova.anna@gmail.com
Статья посвящена вопросам прогрессирования эндометриоза и последним достижениям в понимании основных путей канцерогенеза эндометриозассоциированного рака яичников. Два наиболее часто связанных с эндометриозом подтипа рака яичников — светлоклеточная и эндометриоидная аденокарциномы — имеют общие иммуногистохимические маркеры и генетические изменения. Появление генетических мутаций в генах-супрессорах (АК.Ш1А, РТЕ.N и протоонкогенах (Р1К3СА) происходит уже на этапе атипичного эндометриоза, который становится гормонорезистентным, имеет повышенные концентрации воспалительных цитокинов и высокий риск канцерогенеза. В связи с этим обнаружение мутации ARID1A и активации Р13К/АКТ-сиг-нального пути может помочь ранней диагностике рака яичников, а профилактические мероприятия по ингибированию овуляции, снижению риска ретроградной менструации, профилактике гиперэстрогении могут привести к положительным результатам, снижая риск развития рака.
Ключевые слова: эндометриоз, светлоклеточный рак яичников, эндометриоидный рак яичников, ген-супрессор ARID1A, ген-супрессор РТЕ.Р13К/АКТ-сигнальный путь рака яичников
DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-4-47-51
Endometriosis-associated ovarian cancer
S.A. Levakov1, T.A. Gromova1, A.G. Kedrova2, N.A. Sheshukova1
1 Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
2 Department of Obstetrics and Gynecology, Institute for Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia;
91 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125371, Russia
This article reviews recent advance in our understanding of ovarian endometriomas, with special reference of atypical epithelial features (atypical endometriosis) and its relationship to neoplasm. Mainly, two epithelial ovarian carcinoma subtypes, the ovarian clear cell carcinomas and the endometrioid ovarian carcinomas, have been molecularly and epidemiologically linked to endometriosis. The clear cell and endometrioid adenocarcinomas have common immunohistochemical markers, genetic changes are the same as atypical endometriosis. The occurrence of ARID1A mutations and alterations in the PI3K/AKTpathway in endometriosis and endometriosis-associated ovarian carcinomas, as well as the possible functional and clinical implications are discussed in this review. Therefore, development of a screening method that can detect mutations of ARID1A and activation of the PI3K/AKTpathway might enable early diagnosis of endometriosis associated ovarian cancers and endometrial cancers.
Key words: endometriosis, ovarian clear cell carcinoma, endometrial ovarian carcinoma, suppressor genes ARID1A, suppressor genes PTEN, PI3K/AKT-pathway
Эндометриоз, диагностируемый у 15 % женщин репродуктивного возраста, является не только частой причиной бесплодия, но и вызывает злокачественное перерождение клеток яичника у 1 % больных. Наиболее частым местом злокачественной трансформации эндометриоидных гетеротопий является яичник, такой тип рака яичников известен как эн-дометриозассоциированный. В 76 % случаев эндо-метриоидного и светлоклеточного рака морфологически определяют как предшествующий диагноз эндометриоз [1]. Интересно, что средний возраст
больных эндометриозассоциированным раком около 47—55 лет, это на 10 лет меньше, чем возраст больных серозным раком яичников [2]. История первых клинических наблюдений, показавших связь эндометри-оза и рака яичников, имеет почти вековой опыт [3]. Однако данные крупных эпидемиологических исследований, подтвердившие 2,5-кратный риск развития рака при 10-летнем наблюдении за женщинами с эндометриозом, появились только в конце ХХ в. [4]. При этом до сих пор нет четкого патогенетического понимания развития болезни и полноценного
4120161 опухоли женской репродуктивной системы Том 12 / Vol. 12 tumors of female reproductive system
Рис. 1. Морфологическая картина светлоклеточного рака (а) и эндо-метриоза яичников (б)
объяснения причин ее инициации и прогрессирова-ния.
В связи с этим необходим дополнительный анализ современных данных для уточнения пути канцерогенеза и поиска возможных способов профилактики грозного осложнения наружного эндометриоза. Развитие эндометриоидных гетеротопий в яичниках и по брюшине наблюдается у каждой 3-й больной с симптомами хронической тазовой боли и нарушением менструального цикла [5]. Проявляясь как хроническое воспалительное заболевание, эндометриоз приобретает свойства злокачественных опухолей: наличие не только локальных, но и отдаленных очагов, способность клеток к миграции, инвазии и повреждению окружающих тканей [6]. Возможно, такая пролиферация связана со сложной системой активации и ингибирования простагландинов, цитокинов и других активаторов ростовых факторов [7]. Системная связь эндометриоза и иммунной системы подтверждается повышением частоты развития опухолей эндокринной системы, головного мозга, колоректального и почечного рака, а также лимфопролиферативных заболеваний [8]. Например, у больных раком яичников эндометриоз в анамнезе можно обнаружить в 29 %
случаев [9]. Обычно это эндометриоидный и светло-клеточный типы, относящиеся к раку яичников 1-го типа, которые имеют свои клинические и молеку-лярно-генетические особенности: наследственные генетические полиморфизмы эстрогеновых и проге-стероновых рецепторов, геномную нестабильность, иммунную / ангиогенную дизрегуляцию, апоптоти-ческую резистентность и другие изменения (табл. 1). В морфологической картине эндометриоза яичников и светлоклеточного рака обращает на себя внимание множество схожих структур (рис. 1), что часто требует уточнения диагноза с помощью иммуногистохимиче-ского исследования.
Наиболее информативным маркером для дифференциальной диагностики этих типов рака может служить напсин А, так как он присутствует в 87,5 % образцов светлоклеточной опухоли и в 11,8 % наблюдений при светлоклеточно-эндометриоидном типе, в то время как в чисто эндометриоидных образцах опухоли он визуализируется только в 2,9 % случаев. Иногда эндометриоз может предшествовать и при других гистологических типах рака яичников: при светлоклеточном раке — в 39,2 %, при эндометриоидном — в 21,2 %, при серозном высокой степени злокачественности — в 3,3 %, при муцинозном — в 3,0 %, при серозно-му-цинозном подтипе — в 17,3 % [11] случаев.
Эндометриозассоциированный рак яичников диагностируют на поздних стадиях болезни. Он не имеет специфических клинических симптомов, что приводит к поздней диагностике, неблагоприятному прогнозу и высокой летальности. Прогностическими факторами риска развития такого рака являются признаки длительной гиперэстрогении: раннее менархе, продолжительность болезни более 10 лет, молодой возраст, прогестероновая недостаточность, пременопаузальный и постменопаузальный статус пациенток, размер эндометриоидных кист яичников более 6—8 см, бесплодие, хронический стресс,
Таблица 1. Иммуногистохимические характеристики светлоклеточного и эндометриоидного типов рака яичников [10]
о Маркер Светлоклеточная аденокарцинома Эндометриоидная аденокарцинома
и 09 CK7 + +
» CS ER Редко(<10 %) +
PR Редко(<10 %) +
к WT1 Редко (< 10 %) Редко (< 10 %)
^ p53 Редко (< 10 %) Редко (< 10 %)
о ч PAX8 + +
о ас HNF-1p + +/ — (одиночные фокусы)
09 Напсин A + +/ — (ограниченная экспрессия)
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
4 ' 20 16
Том 12 / Vol. 12
Таблица 2. Генетические особенности различнъх типов рака яичников
Серозная аденокарци-нома высокой степени злокачественности (HGSOC) Серозная аденокарци-нома низкой степени злокачественности (LGSOC) Эндометриоидная аденокарцинома яичников (EOC) Светлоклеточная аденокарцинома яичников (COC) Муцинозная аденокарцинома яичников (MOC)
ТР53 ВЯСЛ1/2 Ш1 CDK12 НЯ (гены гомологичной рекомбинации) Альтернативные пути PI3K/Ras/Notch/FoxM1 ВЯЛ! ^^ NRЛS ЕЯВВ2 Дефицит ARID1A PIK3CA PTEN PPP2R1A MMR ARID1A PIK3CA PTEN CTNNB1 PPP2R1A Амплификация KRAS ERBB2
ожирение [12]. Также к факторам высокого риска ма-лигнизации можно отнести низкую чувствительность эндометриоидных гетеротопий к гормонотерапии, так называемый атипический эндометриоз [13]. Ряд авторов обращают внимание на влияние внешних факторов окружающей среды, а именно ее загрязнение, наличие полихлорированных бифенилов и диоксинов [14]. Таким образом, под действием многих факторов развивается атипический эндометриоз, для которого характерны выраженные адгезивные и миграционные свойства, изменения в метаболизме эстрогенов и гормональных рецепторах, ферментная недостаточность с накоплением агрессивных метаболитов стероидов. Например, высокая ароматазная активность в очагах эндометриоза увеличивает превращение андростен-диона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, а дефицит фермента 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы (17Р-ГСД) 2-го типа задерживает переход эстрадиола в эстрон, создавая длительную активацию рецепторов, усиливая пролиферацию клеток [15]. На фоне иммунологической дезорганизации и оксидативного повреждения, вызванного гемолизом эритроцитов, дополнительно развивается замедление апоптоза, что может быть одним из патогенетических факторов канцерогенеза. Определение с помощью электронной спектроскопии метгемоглобина в очагах эндометриоза показало, что спектр 620/580 нм при коэффициенте поглощения < 0,35 указывает на высокий риск злокачественной трансформации. Контроль за медиаторами воспаления, в частности за уровнем простагландина Е2, может оказаться полезным, так как его повышение может свидетельствовать об активации неоангиогенеза и ингибировании апоптоза [16]. При этом наиболее точными сегодня остаются методы молекулярной генетики, позволяющие выявить наиболее ранние генетические ошибки. При эндометриозассоциированном раке яичников определяется частая потеря функции генов PTEN, ЛЯШ1Л, активация Р1К3СА-пути [17]. Например, мутации гена ЛRID1А, кодирующего ядерный белок BAF250a, изменяют ремоделирование хроматина. При этом, несмотря на его роль в составе
комплекса SWI / SNF (субъединиц хроматина), известны взаимодействия белка ARID1A с белками р53 и SMAD3, с глюкокортикоидными рецепторами [18]. Мутация этого гена наблюдается почти у 50 % больных светлоклеточным раком яичников, поэтому гиперэкспрессия белка ВАР250а может являться биомаркером риска развития злокачественной трансформации у пациенток с атипической формой эндометриоза [19]. Также потеря функции гена ЛЯШ1Л часто коррелирует с активацией фосфатидилинозитол-3-киназного (Р13К)/АКТ-пути [19].
Вовлечение ARID1А и Р1К3 /АКТ при эндоме-триоидном или светлоклеточном раке показало резистентность к стандартной химиотерапии, а эффективность новых таргентных препаратов (сунитиниб, эверолимус, темсиролимус) еще изучается [20].
Наряду с указанными мутациями при эндометриоз-ассоциированном раке яичников часто можно встретить мутации генов РТЕ.РРР2Я1Л, К^ЯЛБ, СШ№1, недостаточность р53 (табл. 2) [21].
По результатам многочисленных исследований и гистологических наблюдений возможно предположить, что эндометриоз с атипическими изменениями является предиктором развития эндометриозассоци-ированного рака яичников, в основном эндометрио- & идного и светлоклеточного типов. С учетом высокой ™ частоты возникновения соматических мутаций ге- — на ЛЯШ1Л при эндометриозе, приводящих к поте- ® ре функции аналогичного белка, их возникновение считается одним из основных генетических факторов, = связанных с процессом канцерогенеза эндометриоз- и ассоциированных типов рака [22—24]. Тем не менее остается спорным вопрос: на какой стадии патогенеза возникают ЛRID1Л-мутaции при эндометриозе? « Ограничены ли они только атипичной формой эндо- ^ метриоза или возникают в любой эндометриоидной о кисте? Сегодня еще нет исследований с полным сек- 4 венированием гена ЛЯШ1Л в эндометриоидных ге- ж теротопиях, так как ожидаемая частота нахождения « таких мутаций будет невысокой, а метод — дорогостоящим. Однако полученная высокая корреляция между
^¿гш опухоли женской репродуктивной системы Том 12 / Vol. 12 tumors of female reproductive system
Обзорныестатьи
Рис. 2. Светлоклеточная аденокарцинома яичника. Потеря белка ARID1A
геномным и иммуногистохимическим методами позволяет надеяться на клиническое использование анализа белка ARID1A (IHC) как суррогатного маркера для выделения больных с высоким риском развития рака (рис. 2) и нуждающихся в более радикальном хирургическом лечении.
Другие важные совпадения, обнаруживаемые при атипическом эндометриозе и эндометриозассо-циированном раке, обычно связывают с активацией рецептора тирозинкиназы и пролиферации по фос-фатидилинозитол-3-киназному (Р13К)/АКТ-пути, поддерживающему многие механизмы пролиферации, ингибирования апоптоза, адгезии и трансформации при выключении опухолевого супрессора PTEN [25]. Возникновение активирующей мутации
гена PIK3CA, кодирующего важный каталитический белок p110alpha, приводит к активации AKT (серин-треонин-киназы) и пути выраженной пролиферации mTORCl (рис. 3).
При эндометриозе активация PI3K/AKT приводит к изменениям в семействе белков FOXO1, влияющих через белок, связывающий инсулинопо-добный ростовой фактор 1 (IGFBP1), на развитие резистентности к прогестерону. В эктопированных атипических очагах эндометрия отмечается высокий уровень АКТ и ядерных белков FOXO1 и IGFBP1. Эти данные могут свидетельствовать о том, что PI3K/AKT-путь участвует в процессах формирования гормоно-резистентности эндометриоза [26], при эндометриоз-ассоциированном раке яичников эта активирующая мутация определяется более чем в 40 % наблюдений [27]. S. Yamamoto и соавт. секвенировали экзоны 9 и 20 PIK3CA в 23 образцах светлоклеточного рака яичников и нашли в 43 % образцов активирующую мутацию — H1047R. Эта же мутация была выявлена при атипическом эндометриозе в 90 % наблюдений. В связи с этим было сделано предположение, что такие мутации возникают достаточно рано и при распространенных, инфильтративных формах эндометриоза целесообразно проведение такого анализа с целью онкологической профилактики. Последние исследования показали, что инактивация гена ARID1A не является достаточной в канцерогенезе, что для инициирования развития опухоли
Потеря гетерозиготности
I
Изменения
генов-супрессоров
Изменения в регуляторных
miRNA 199a-5p miR-200c miR -21 miR -214 miR -191
miR-181a miR-98
Изменения в онкогенах
Хромосомные амплификации
miR-26a
miR -15b miR -16
Рис. 3. Основные генетические механизмы, участвующие в канцерогенезе эндометриозассоциированных злокачественных опухолей яичников
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
4 ' 20 16
Том 12 I Vol. 12
необходимы дополнительные изменения, например активация Р13К/РТЕ^АКТ-пути [28, 29].
Таким образом, атипические формы эндометриоза являются основными предикторами развития злокачественной трансформации. Помимо этого, нарушение гормонального фона, повышенные концентрации воспалительных цитокинов и оксидативный стресс
способствуют развитию генетических мутаций в генах-супрессорах опухолей PTEN, ARID1A, активации онкогенов PIK3CA. В связи с этим профилактические мероприятия по ингибированию овуляции, снижение риска ретроградной менструации, профилактика гиперэстро-гении могут привести к положительным результатам, уменьшая риски развития рака яичников [30].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kok V.C., Tsai H.J., Su C.F. et al. The risks for ovarian, endometrial, breast, colorectal, and other cancers in women with newly diagnosed endometriosis or adenomyosis: a population-based study. Int J Gynecol Cancer 2015;25:968-76.
2. Mackay H.J., Brady M.F., Oza A.M. et al. Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2010;20:945-52.
3. Sampson J.A. Endometrial carcinoma of the ovary, arising in endometrial tissue in that organ. Arch Surg 1925;10:1-72.
4. Ness R.B., Cramer D.W., Goodman M.T. et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: A pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002;155:217-24.
5. Nezhat F. The relationship of endometriosis and ovarian malignancy: a review. Fertil Steril 2008;90:1559-70.
6. Jiang Q.Y., Wu R.J. Growth mechanisms of endometriotic cells in implanted places:
A review. Gynecol Endocrinol 2012;28:562-67.
7. Melin A., Sparen P., Bergqvist A. The risk of cancer and the role of parity among women with endometriosis. Hum Reprod 2007;22:3021-6.
8. Machado-Linde F., Sánchez-Ferrer M.L., Cascales P. et al. Prevalence of endometriosis in epithelial ovarian cancer. Analysis of the associated clinical features and study on molecular mechanisms involved in the possible causality. Eur J Gynaecol Oncol 2015;36(1):21-4.
9. Akbarzadeh-Jahromi M., Shekarkhar G., Sari Aslani F. et al. Prevalence of Endometriosis in Malignant Epithelial Ovarian Tumor. Arch Iran Med 2015;18(12):844-8.
10. Kobel M., Bak J., Bertelsen B.I. et al. Ovarian carcinoma histotype determination is highly reproducible, and is improved through the use of immunohistochemistry. Histopatho-logy 2014;64(7):1004-13.
DOI: 10.1111/his.12349.
11. Yoshikawa H., Jimbo H., Okada S. et al. Prevalence of Endometriosis in Ovarian Cancer.
Gynecol Obstet Invest 2000;50 (Suppl 1):11—7.
12. Higashiura Y., Kajihara H., Shigetomi H. et al. Identification of multiple pathways involved in the malignant transformation of endometriosis (Review). Oncol Lett 2012;4:3-9.
13. Jiang Q.Y., Wu R.J. Growth mechanisms of endometriotic cells in implanted places:
A review. Gynecol Endocrinol 2012;28:562-7.
14. Zeitoun K., Takayama K., Sasano H. et al. Deficient 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in endometriosis: Failure to metabolize 17beta-estradiol. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:4474-80.
15. Iwabuchi T., Yoshimoto C., Shigetomi H. et.al. Cyst fluid hemoglobin species in endo-metriosis and its malignant transformation: The role of metallobiology. Oncol Lett 2016;11(5):3384-8.
16. Lim M.C., Chun K.C., Shin S.J. et al. Clinical presentation of endometrioid epithelial ovarian cancer with concurrent endome-triosis: A multicenter retrospective study. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:398-404.
17. Flores-Alcantar A., Gonzalez-Sandoval A., Escalante-Alcalde D. et al. Dynamics of expression of arid1a and arid1b subunits in mouse embryos and in cells during the cell cycle. Cell Tissue Res 2011;345:137-48.
18. Yamamoto S., Tsuda H., Takano M. et al. Loss of ARID1A protein expression occurs as an early event in ovarian clear-cell carcinoma development and frequently coexists with PIK3CA mutations. Mod Pathol 2012;25(4):615-24.
19. Alifrangis C., Thornton A., Fotopoulou C. et al. Response to sunitinib (Sutent) in chemotherapy refractory clear cell ovarian cancer. Gynecol Oncol Rep 2016;18:42-4.
20. Samartzis E.P., Noske A., Dedes K.J. et al. ARID1A mutations and PI3K/AKT pathway alterations in endometriosis and endometrio-sis-associated ovarian carcinomas. Int J Mol Sci 2013;14(9):18824-49.
21. Tan D.S., Kaye S. Ovarian clear cell adenocarcinoma: a continuing enigma. J Clin Pathol 2007;60:355-60.
22. Maeda D., Shih I.M. Pathogenesis and the role of aridla mutation in endometriosis-rela-ted ovarian neoplasms. Adv Anat Pathol 2013;20;45-52.
23. Mandai M., Matsumura N., Baba T. et al. Ovarian clear cell carcinoma as a stress-responsive cancer: influence of the microenvironment on the carcinogenesis and cancer phenotype. Cancer Lett 2011;310:129-33.
24. Stamp J.P., Gilks C.B., Wesseling M. et al. BAF250a Expression in Atypical Endometrio-sis and Endometriosis-Associated Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer 2016;26(5): 825-32.
25. Engelman J.A. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62.
26. Yamamoto S., Tsuda H., Takano M. et al. PIK3CA mutation is an early event in the development of endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma. J Pathol 2011;225:189-94.
27. Guan B., Wang T.L., Shih I.M. In ARID1A loss in collaboration with PI3K- pathway activation leads to ovarian tumorigenesis in mouse. Proceedings of the 104th Annual Meeting
of the American Association for Cancer Research, Washington, DC, USA, 6-10 April 2013; Walter E., ed.; AACR: Philadelphia, PA, USA, 2013; LB-259.
28. Stamp J.P., Gilks C.B., Wesseling M. et al. B AF250a Expression in Atypical Endometrio-sis and Endometriosis-Associated Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer 2016;26(5): 825-32.
29. Tanase Y., Furukawa N., Kobayashi H.
et al. Malignant transformation from endometriosis to atypical endometriosis and finally to endometrioid adenocarcinoma within 10 years. Case Rep Oncol 2013;6:480-4.
30. Grandi G., Toss A., Cortesi L. et al. The association between endometriomas and ovarian cancer: preventive effect of inhibiting ovulation and menstruation during reproductive life. BioMed Res Int 2017.
PMID: 26413541.
