CC BY
11Эндокан и ангиопоэтин-2 как предикторы развития сепсиса и септического шока
Хомякова Татьяна Ивановна,
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммуноморфологии воспаления НИИ морфологии человека им ак. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им акад. В.Б. Петровского» E-mail: tatkhom@yandex.ru
Хомяков Юрий Николаевич,
кандидат медицинских наук, доктор биологических наук зав. лаборатории ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора E-mail: khomyakovyuri@yandex.ru
Мхитаров Владимир Аршакович,
кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммуноморфологии воспаления НИИ морфологии человека им ак А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им акад. В.Б. Петровского» E-mail: mkhitarov@mail.ru
Поиск биомаркеров - предикторов развития той или иной патологии относится к основным трендам биомедицины. Переход к персональной медицине и повышение эффективности лечения напрямую связаны с оценкой актуального состояния больного и его генетически обусловленных особенностей иммунной реакции, определяющих воспалительные процессы. Повреждение эндотелия сосудов в последнее время рассматривается как одно из первичных звеньев патогенеза большого числа заболеваний. Нарушенная функция эндотелия обуславливает высокий риск развития сепсиса и септического шока. Успех лечения сепсиса и септического шока прямо зависят от сроков начала специфической терапии. Выявление среди критически больных пациентов тех, у кого есть риск неблагоприятного исхода - одна из основных задач практического здравоохранения. Эндотелиальная активация/дисфункция, которая вызывает повышение проницаемости сосудов, изменения системного сосудистого сопротивления и дисфункцию свертывающей / противосвертывающей системы, является основной причиной клинического ухудшения при сепсисе. Данный обзор посвящен оценке возможной предиктивной ценности некоторых биомаркеров развития воспаления, сепсиса и септического шока.
Ключевые слова: сепсис, биомаркеры, эндокан, ангиопоэ-тин-2, Апд-2.
Сепсис и септический шок связан со значительной заболеваемостью и смертностью как у детей (9,8%) [1] так и среди взрослого населения (6,8%) [2] У 15% пациентов в критическом состоянии развивается острый респираторный дистресс-синдром, ассоциированный с сепсисом, который является частой причиной смертности и увеличения продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии [3].
Одним из первых признаков эндотелиальной дисфункции при сепсисе является деструкция эн-дотелиального гликокаликса, который представляет собой богатый углеводами слой, покрывающий просветную поверхность эндотелиальных клеток и выполняющий множество защитных функций для сосудистой системы. Гликокаликс регулирует сосудистую проницаемость и реакцию эндотелия на напряжение сдвига и ингибирует адгезию лейкоцитов и тромбоцитов, а также активацию коагуляционного каскада и образование микротромбов. Индуцированное сепсисом уменьшение толщины гликокаликса приводит к увеличению экстравазации альбумина и циркулирующих продуктов гликокаликса, таких как гиалуроновая кислота и ее рецептор CD44. Основной механизм можно объяснить каскадом реакций, в которых дезинтегрин и металлопротеиназа 15 расщепляют CD44, что приводит к увеличению уровней растворимого CD44 и гиалуроновой кислоты в плазме. За этим следует снижение целостности эндотелиального барьера и нарушение эндотелия сосудов ^Е)-кадгерина и р-катенина, что приводит к разрушению плотных и щелевых контактов Разнообразные продукты разрушения гликокалик-са рассматриваются в качестве биомаркеров при сепсисе, поскольку они имеют важное прогностическое значение. Например, повышенный уровень синдекана-1 (SYN-1) в плазме крови при сепсисе коррелирует с потребностью в заместительной почечной терапии, дыхательной недостаточностью, синдромом полиорганной дисфункции и предсказывает нарушение свертывания крови и смертность. Одним из возможных маркеров повреждения гликокаликса при сепсисе является эндокан (растворимый дерматансульфатный протеогликан), [4, 5] уровень которого в сыворотке крови повышается после введения ЛПС здоровым добровольцам [6]. Эндокан был обнаружен и описан Lassalle в 1996 г., который сообщил об идентификации новой молекулы, специфичной для эндотелиальных клеток человека (endothelial-specific molecule, ESM), клонированной из библиотеки кДНК эндотелиальных клеток пупочной вены человека [7]. Они предположили его потенциальное значение в биологии со-
сз о
о Л о
о сз о в
судистых клеток, воспалении и физиологии легких. Эндокан кодируется единственным геном ESM, содержащим три экзона и два промежуточных интро-на. Ген расположен в длинном плече пятой хромосомы. Из-за крайне ограниченного распределения в эндотелиальных клетках сосудов эта молекула первоначально была названа ESM-1. Дальнейшие исследования подтвердили, что ESM-1 принадлежит к семейству протеогликанов и поэтому назван эндоканом. Позже он был обнаружен в культивируемых эндотелиальных клетках из микроциркуля-торного русла кожи и жировой ткани, а также из коронарных и легочных артерий. В отличие от более крупных молекул протеогликанов гликокаликса, эндокан имеет существенно отличающиеся биологические функции. И белковое ядро, и гликозами-ногликан эндокана вовлечены во взаимодействие с компонентами внеклеточного матрикса, белками клеточной поверхности, внутриклеточными молекулами, а также с растворимыми медиаторами, которые, в свою очередь, регулируют дифференци-ровку, миграцию и адгезию клеток. Эндокан может играть ключевую роль в воспалении, заживлении и онкогенезе [8]. Неоваскуляризация, связанная с воспалительным или злокачественным процессом связана с повышенным уровнем эндокана в сыворотке и более высокую экспрессию эндокана в пораженной ткани [9]. Медиаторы воспаления (IL-1, TNF-a) индуцируют экспрессию эндокана, поэтому уровень его в крови может отражать наличие и тяжесть воспаления, а также ответ на терапию. Средний уровень эндокана в контрольной группе составляет 192,77 нг/л.В качестве маркера воспаления эндокан плазмы превосходит С-реактивный белок и количество лейкоцитов в оценке тяжести внебольничной пневмонии и имеет лучшую корреляцию с показателями тяжести пневмонии, такими как индекс тяжести пневмонии, CURB-65 и баллы APACHE II [10]. По данным De Freitas Caires N, эндокан был оценен в 25 клинических отчетах, включая 2454 больных в критическом состоянии и 452 здоровых в контрольной группе. Диагностическая ценность эндокана при сепсисе или тяжести сепсиса была равна таковой для прокальцитонина, но его прогностическая ценность была лучше по данным четырех исследований, проведенных в трех независимых центрах [11].
В крови у пациентов с сепсисом показан повышенный уровень белка p14, который представляет собой фрагмент эндокана, специфически расщепляемый сериновой протеазой нейтрофильного происхождения, катепсином G [11]. Низкие уровни эндокана могут быть результатом протеолиза под действием катепсина G, нейтрофильной эластазы и протеиназы-3. В отношении фрагмента эндокана р14, показан повышенный уровень р14 (0,5210,40 нг/мл) в плазме у 20 из 55 пациентов с тяже-е лым сепсисом по сравнению с неопределяемым s уровнем р14 в плазме у 32 контрольных субъек-£3 тов (р=0,0011). Корреляции между уровнями р14 еЗ и эндокана в крови у пациентов с тяжелой формой Ц сепсиса выявлено не было [11]. В другом исследо-
вании было показано, что уровень циркулирующего эндокана в крови был связан с тяжестью сепсиса, а также отражал исход течения сепсиса у пациентов [12]
Тем не менее, по некоторым данным эндокан и его фрагмент р-14 имеет меньшую предиктивную ценность при сепсисе по сравнению с синдеканом-1 [13], поскольку в отличие от синдекана характерным является не повышение а понижение уровня эндокана по сравнению с таковым у здоровых людей и лиц с лучшей выживаемостью при сепсисе.
Ангиопоэтин-2 как биомаркер развития сепсиса
При оценке возможного риска развития сепсиса и септического шока наиболее эффективным является использование панели биомаркеров, к которым можно отнести ангиопоэтины-1 и -2 (Ang-1 и Ang-2). Эти соединения являются членами семейства факторов роста сосудов, которые играют противоположные физиологические роли в активации и дисфункции эндотелия. Как Ang-1, так и Ang-2 связываются с одним и тем же родственным рецептором, тирозинкиназой с доменом гомологии 2 иммуноглобулиноподобной петли эпидермального фактора роста (Tie-2). Связывание Ang-1 способствует росту и стабильности сосудов, подавляет воспаление и способствует выживанию эндотелиальных клеток. Связывание Ang-2, напротив, способствует активации сосудов, воспалению сосудов, микроваскулярной утечке и неоангиогенезу [14]. Ангиопоэтин-2 (ANG-2), который является -антагонистом пути ангиопоэтин-1/^е2, действует как посредник VEGF-зависимого ангиогенеза. ANG-2 вносит вклад в состав иммунного микроокружения, воздействуя на субпопуляцию циркулирующих моноцитов, экспрессирующих Tie-2, которые рекрутируются ANG-2 и превращаются в М2-подобные макрофаги и секретируют IL-10, который является известным промотором регуляторных Т-клеток (Treg) и ингибитором активности эффекторных Т-клеток. При оценке уровня Ang-2 одновременно с синдека-ном-1 и растворимым тромбомодуллином sTM было показано, что синдекан-1, Ang-2 и sTM были независимо связаны с повышенным риском 90-дневной смертности (P <0,001) [15] Уровень циркулирующего сAng-2 был повышен при тяжелом сепсисе (P<0,05) и степень повышения была связана с тяжестью заболевания. Уровни Ang-2 коррелируют с оценкой SOFA (r = 0,43, P<0,001) [16].
При оценке уровня экспрессии циркулирующего Ang-2 (cAng-2) у 288 пациентов с сепсисом (121 с сепсисом, 167 с тяжелым сепсисом/септическим шоком) менее чем через 24 часа после включения в исследование (1-й день) и на 3-й и 7-й дни этот показатель был статистически выше при тяжелом сепсисе и септическом шоке по сравнению с неосложненным сепсисом за исключением вне-больничной пневмонии и ИВЛ-ассоциированной пневмонии. В отношении моноцитарного Ang-2 уровень экспрессии зависел от количества пораженных органов и специфики поражения. [17], что
может снижать его прогностическую ценность при сепсисе. По данным Thanh Duyen LT et al (2023) уровень ангиопоэтина-2 в плазме может служить дополнительным биомаркером тяжелого сепсиса и септического шока, не выступая в качестве прогностического критерия. Уровни ангиопоэтина-2 повышаются по мере прогрессирования сепсиса, кооррелируя с его тяжестью, которая отражается в снижении среднего артериального давления и количества тромбоцитов, уровнем биохимических показателей: общим билирубином, креатинином, прокальцитонином, уровнями лактата. В целом значение ангиопоэтина-2 коррелирует с показателем SOFA: уровни Ang-2 точно различали для сепсиса с AUC = 0,97 и септического шока у пациентов с тяжелым сепсисом (AUC = 0,778) [18].
Методом конфокальной и атомно-силовой микроскопии, было показано, что экзогенный Ang-2 вызывает быстрое разрушение гликокаликса в эн-дотелиальных клетках in vitro. Ухудшение гликокаликса включает специфическую потерю его основного компонента гепарансульфата, параллельную секреции гепарансульфатспецифичной гепараназы из поздних эндосомальных/лизосомальных депо. Эксперименты in vivo также показали, что экзогенный Ang-2 приводит к гепараназо-зависимому распаду гликокаликса, что способствует утечке плазмы и рекрутированию лейкоцитов in vivo [19].
Достоверным предиктором, возможно, будет служить отношение Ang-1/ Ang-2. По данным Me-lendez E. [14] у детей с сепсисом и септическим шоком значение медианы Ang-2 было выше при септическом шоке, еще боле достоверным было изменение соотношения Ang-2/Ang-1, которое было примерно в 2 раза выше у пациентов с септическим шоком. Соотношение Ang-2/Ang-1 коррелировало с необходимостью применения более высоких доз вазоактивных препаратов и более длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии. При септическом шоке на каждые 0,35 единицы увеличения соотношения Ang-2/Ang-1 показатель PRISM III увеличивался на 1, что позволяет предположить что этот показатель может рассматриваться как диагностический и, возможно, как прогностический фактор развития септического шока.
Знание наиболее важных биомаркеров и их характеристик является ключом к прецизионной медицине в интенсивной и периоперационной терапии. Биомаркеры можно использовать для диагностики, оценки тяжести заболевания, стратификации риска, прогнозирования и руководства клиническими решениями, а также направления лечения и ответа на него. Помимо описанных выше биомаркеров среди наиболее часто изучаемых в литературе можно назвать лактат, С-реактивный белок, тропонины Т и I, натрийуретические пептиды мозга, прокальцитонин, MR-проадреномедуллин и биоадреномедуллин, соотношение нейтрофи-лов/лимфоцитов и лимфопения, проэнкефалин, NefroCheck, липокалин, ассоциированный с ней-трофильной желатиназой (NGAL), интерлейкин 6, растворимый рецептор активатора плазминогена
урокиназного типа (suPAR), пресепсин, белок панкреатического камня (PSP) и дипептидилпептидаза 3 (DPP3) [20]. Поиск новых биомаркеров, отвечающих требованиям медицины должен строиться на оценке их специфичности.
Заключение
В результате анализе литературы, посвященной поиску специфических прогностических маркеров развития сепсиса и септического шока можно сделать вывод о необходимости использовать комплексную панель биомаркеров, каждый из которых позволяет с определенной степенью достоверности судить о степени повреждения эндотелия и выраженности воспалительных процессов. Тем не менее, актуальность дальнейших исследований в данной области несомненна.
Литература
1. Hartman ME, Linde-Zwirble WT, Angus DC, Watson RS. Trends in the epidemiology of pediatric severe sepsis*. Pediatr Crit Care Med. 2013 Sep;14(7):686-93. doi: 10.1097/PCC.0b013e-3182917fad. PMID: 23897242.
2. Lakbar I, Munoz M, Pauly V, Orleans V, Fabre C, Fond G, Vincent JL, Boyer L, Leone M. Septic shock: incidence, mortality and hospital readmission rates in French intensive care units from 2014 to 2018. Anaesth Crit Care Pain Med. 2022 Jun;41(3):101082. doi: 10.1016/j.ac-cpm.2022.101082. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35472583.
3. Page AV, Liles WC. Biomarkers of endothelial activation/dysfunction in infectious diseases. Virulence. 2013 Aug 15;4(6):507-16. doi: 10.4161/ viru.24530. Epub 2013 Apr 19. PMID: 23669075; PMCID: PMC5359744.
4. Balta S, Balta I, Mikhailidis DP. Endocan: a new marker of endothelial function. Curr Opin Car-diol. 2021 Jul 1;36(4):462-468. doi: 10.1097/ HCO.0000000000000867. PMID: 33929364.
5. Bessa J, Albino-Teixeira A, Reina-Couto M, Sou-sa T. Endocan: A novel biomarker for risk stratification, prognosis and therapeutic monitoring in human cardiovascular and renal diseases. Clin Chim Acta. 2020 0ct;509:310-335. doi: 10.1016/j. cca.2020.07.041. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32710940.
6. Cox LA, van Eijk LT, Ramakers BP, Dorresteijn MJ, Gerretsen J, Kox M, Pickkers P. Inflammation-induced increases in plasma endocan levels are associated with endothelial dysfunction in humans in vivo. Shock. 2015 Apr;43(4):322-6. doi: 10.1097/SHK.0000000000000320. PMID: 2
7. Lassalle P, Molet S, Janin A, Heyden JV, Tavernier J, Fiers W, Devos R, Tonnel AB. ESM-1 is a novel human endothelial cell-specific molecule expressed in lung and regulated by cytokines. J Biol Chem. 1996 Aug 23;271(34):20458-64. doi: 10.1074/ jbc.271.34.20458. PMID: 8702785.5565643.
C3
о
о Л о
о сз о в
8. Kali A, Shetty KS. Endocan: a novel circulating proteoglycan. Indian J Pharmacol. 2014 Nov-Dec;46(6):579-83. doi: 10.4103/02537613.144891. PMID: 25538326; PMCID: PMC4264070.
9. Abid MR, Yi X, Yano K, Shih SC, Aird WC. Vascular endocan is preferentially expressed in tumor endothelium. Microvasc Res. 2006 Nov;72(3):136-45. doi: 10.1016/j.mvr.2006.05.010. Epub 2006 Sep 7. PMID: 1695662
10. Kao SJ, Chuang CY, Tang CH, Lin CH, Bien MY, Yu MC, Bai KJ, Yang SF, Chien MH. Plasma endothelial cell-specific molecule-1 (ESM-1) in management of community-acquired pneumonia. Clin Chem Lab Med. 2014 Mar;52(3):445-51. doi: 10.1515/cclm-2013-0638. PMID: 24108208.
11. De Freitas Caires N, Legendre B, Parmentier E, Scherpereel A, Tsicopoulos A, Mathieu D, Lassalle P. Identification of a 14 kDa endocan fragment generated by cathepsin G, a novel circulating biomarker in patients with sepsis. J Pharm Biomed Anal. 2013 May 5;78-79:45-51. doi: 10.1016/j. jpba.2013.01.035. Epub 2013 Feb 9. PMID: 23454598.
12. Scherpereel A, Depontieu F, Grigoriu B, Caves-tri B, Tsicopoulos A, Gentina T, Jourdain M, Pu-gin J, Tonnel AB, Lassalle P. Endocan, a new endothelial marker in human sepsis. Crit Care Med. 2006 Feb;34(2):532-7. doi: 10.1097/01. ccm.0000198525.82124.74. PMID: 16424738.
13. Smart L, Bosio E, Macdonald SPJ, Dull R, Fatovich DM, Neil C, Arendts G. Glycocalyx biomarker syn-decan-1 is a stronger predictor of respiratory failure in patients with sepsis due to pneumonia, compared to endocan. J Crit Care. 2018 Oct;47:93-98. doi: 10.1016/j.jcrc.2018.06.015. Epub 2018 Jun 18. PMID: 29936329.
14. Melendez E, Whitney JE, Norton JS, Silverman M, Harju-Baker S, Mikacenic C. Systemic Angiopoie-tin-1/2 Dysregulation in Pediatric Sepsis and Septic Shock. Int J Med Sci. 2019 Jan 1;16(2):318-323. doi: 10.7150/ijms.27731. PMID: 30745813; PMCID: PMC6367536.
15. Inkinen N, Pettilä V, Lakkisto P, Kuitunen A, Ju-karainen S, Bendel S, FINNAKI Study Group. Association of endothelial and glycocalyx injury bi-omarkers with fluid administration, development of acute kidney injury, and 90-day mortality: data from the FINNAKI observational study. Ann Intensive Care. 2019 Sep 11;9(1):103. doi: 10.1186/ s13613-019-0575-y. PMID: 31512003; PMCID: PMC6738365.
16. Orfanos SE, Kotanidou A, Glynos C, Athana-siou C, Tsigkos S, Dimopoulou I. Angiopoie-tin-2 is increased in severe sepsis: correlation with inflammatory mediators. Crit Care Med. 2007 Jan;35(1):199-206. doi: 10.1097/01.
ê CCM.0000251640.77679.D7. Erratum in: Crit s Care Med. 2007 Apr;35(4):1224. PMID: 17110873. S3 17. Lymperopoulou K, Velissaris D, Kotsaki A, Antypa S E, Georgiadou S, Tsaganos T. Angiopoietin-2 asH sociations with the underlying infection and sep-
sis severity. Cytokine. 2015 May;73(1):163-8. doi: 10.1016/j.cyto.2015.01.022. Epub 2015 Mar 6. PMID: 25748839.
18. Thanh Duyen LT, Manh BV, Phuong Thao TT, Khanh LV, Linh Trang BN, Giang NT, Quang HV, Viet NT, Hang NT, Mao CV, Toan NL, Tong HV. Prognostic significance of the angiopoietin-2 for early prediction of septic shock in severe sepsis patients. Future Sci OA. 2023 Jan 27;8(10): FSO825
19. Lukasz A, Hillgruber C, Oberleithner H, Kusche-Vihrog K, Pavenstädt H, Rovas A, Hesse B, Goerge T, Kümpers P. Endothelial glycocalyx breakdown is mediated by angiopoietin-2. Car-diovasc Res. 2017 May 1;113(6):671-680. doi: 10.1093/cvr/cvx023. PMID: 28453727.
20. Méndez Hernández R, Ramasco Rueda F. Bi-omarkers as Prognostic Predictors and Therapeutic Guide in Critically Ill Patients: Clinical Evidence. J Pers Med. 2023 Feb 15;13(2):333. doi: 10.3390/jpm13020333. PMID: 36836567; PMCID: PMC9965041.
ENDOKAN AND ANGIOPOIETIN-2 AS PREDICTORS OF SEPSIS AND SEPTIC SHOCK
Khomyakova T.I., Khomyakov Yu.N., Mkhitarov V.A.
RNCS named by acd. B.V. Petrovsky; Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor
The search for biomarkers - predictors of the development of a particular attractiveness refers to the trends of biomedicine. The transition to specific medicine and an increase in the effectiveness of treatment have an estimated relevance of the patient's condition and its genetically determined features of immune responses, observed inflammatory processes. Damage to the vascular endothe-lium is currently repeated as one of the primary links in the patho-genesis of a large number of diseases. Impaired endothelial function causes a high risk of sepsis and septic shock. The success of the treatment of sepsis and septic shock directly worsens with the timing of the start of specific therapy.Identification among critically ill patients of those who are at risk of an adverse outcome is one of the main tasks of practical public health. Endothelial activation/dysfunction, which causes increased vascular permeability, changes in systemic vascular resistance, and dysfunction of the coagulation/ anticoagulation system, is the main cause of clinical deterioration in sepsis. This review is devoted to assessing the possible predictive value of some biomarkers for the development of inflammation, sepsis, and septic shock.
Keywords: Sepsis, biomarkers, endocan, angiopoietin-2, Ang-2. References
1. Hartman ME, Linde-Zwirble WT, Angus DC, Watson RS. Trends in the epidemiology of pediatric severe sepsis*. Pediatr Crit Care Med. 2013 Sep;14(7):686-93. doi: 10.1097/PCC.0b013e-3182917fad. PMID: 23897242.
2. Lakbar I, Munoz M, Pauly V, Orleans V, Fabre C, Fond G, Vincent JL, Boyer L, Leone M. Septic shock: incidence, mortality and hospital readmission rates in French intensive care units from 2014 to 2018. Anaesth Crit Care Pain Med. 2022 Jun;41(3):101082. doi: 10.1016/j.accpm.2022.101082. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35472583.
3. Page AV, Liles WC. Biomarkers of endothelial activation/dysfunction in infectious diseases. Virulence. 2013 Aug 15;4(6):507-16. doi: 10.4161/viru.24530. Epub 2013 Apr 19. PMID: 23669075; PMCID: PMC5359744.
4. Balta S, Balta I, Mikhailidis DP. Endocan: a new marker of en-dothelial function. Curr Opin Cardiol. 2021 Jul 1;36(4):462-468. doi: 10.1097/HCO.0000000000000867. PMID: 33929364.
5. Bessa J, Albino-Teixeira A, Reina-Couto M, Sousa T. Endo-can: A novel biomarker for risk stratification, prognosis and
therapeutic monitoring in human cardiovascular and renal diseases. Clin Chim Acta. 2020 Oct;509:310-335. doi: 10.1016/j. cca.2020.07.041. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32710940.
6. Cox LA, van Eijk LT, Ramakers BP, Dorresteijn MJ, Gerretsen J, Kox M, Pickkers P. Inflammation-induced increases in plasma endocan levels are associated with endothelial dysfunction in humans in vivo. Shock. 2015 Apr;43(4):322-6. doi: 10.1097/ SHK.0000000000000320. PMID: 2
7. Lassalle P, Molet S, Janin A, Heyden JV, Tavernier J, Fiers W, Devos R, Tonnel AB. ESM-1 is a novel human endotheli-al cell-specific molecule expressed in lung and regulated by cytokines. J Biol Chem. 1996 Aug 23;271(34):20458-64. doi: 10.1074/jbc.271.34.20458. PMID: 8702785.5565643.
8. Kali A, Shetty KS. Endocan: a novel circulating proteogly-can. Indian J Pharmacol. 2014 Nov-Dec;46(6):579-83. doi: 10.4103/0253-7613.144891. PMID: 25538326; PMCID: PMC4264070.
9. Abid MR, Yi X, Yano K, Shih SC, Aird WC. Vascular endocan is preferentially expressed in tumor endothelium. Microvasc Res. 2006 Nov;72(3):136-45. doi: 10.1016/j.mvr.2006.05.010. Epub 2006 Sep 7. PMID: 1695662
10. Kao SJ, Chuang CY, Tang CH, Lin CH, Bien MY, Yu MC, Bai KJ, Yang SF, Chien MH. Plasma endothelial cell-specific mole-cule-1 (ESM-1) in management of community-acquired pneumonia. Clin Chem Lab Med. 2014 Mar;52(3):445-51. doi: 10.1515/cclm-2013-0638. PMID: 24108208.
11. De Freitas Caires N, Legendre B, Parmentier E, Scherpereel A, Tsicopoulos A, Mathieu D, Lassalle P. Identification of a 14 kDa endocan fragment generated by cathepsin G, a novel circulating biomarker in patients with sepsis. J Pharm Biomed Anal. 2013 May 5;78-79:45-51. doi: 10.1016/j.jpba.2013.01.035. Epub 2013 Feb 9. PMID: 23454598.
12. Scherpereel A, Depontieu F, Grigoriu B, Cavestri B, Ts-icopoulos A, Gentina T, Jourdain M, Pugin J, Tonnel AB, Lassalle P. Endocan, a new endothelial marker in human sepsis. Crit Care Med. 2006 Feb;34(2):532-7. doi: 10.1097/01. ccm.0000198525.82124.74. PMID: 16424738.
13. Smart L, Bosio E, Macdonald SPJ, Dull R, Fatovich DM, Neil C, Arendts G. Glycocalyx biomarker syndecan-1 is a stronger predictor of respiratory failure in patients with sepsis due to pneumonia, compared to endocan. J Crit Care. 2018 Oct;47:93-
98. doi: 10.1016/j.jcrc.2018.06.015. Epub 2018 Jun 18. PMID: 29936329.
14. Melendez E, Whitney JE, Norton JS, Silverman M, Harju-Baker S, Mikacenic C. Systemic Angiopoietin-1/2 Dysregulation in Pediatric Sepsis and Septic Shock. Int J Med Sci. 2019 Jan 1;16(2):318-323. doi: 10.7150/ijms.27731. PMID: 30745813; PMCID: PMC6367536.
15. Inkinen N, Pettilä V, Lakkisto P, Kuitunen A, Jukarainen S, Bendel S, FINNAKI Study Group. Association of endothelial and glycocalyx injury biomarkers with fluid administration, development of acute kidney injury, and 90-day mortality: data from the FINNAKI observational study. Ann Intensive Care. 2019 Sep 11;9(1):103. doi: 10.1186/s13613-019-0575-y. PMID: 31512003; PMCID: PMC6738365.
16. Orfanos SE, Kotanidou A, Glynos C, Athanasiou C, Tsigkos S, Dimopoulou I. Angiopoietin-2 is increased in severe sepsis: correlation with inflammatory mediators. Crit Care Med. 2007 Jan;35(1):199-206. doi: 10.1097/01.CCM.0000251640.77679. D7. Erratum in: Crit Care Med. 2007 Apr;35(4):1224. PMID: 17110873.
17. Lymperopoulou K, Velissaris D, Kotsaki A, Antypa E, Geor-giadou S, Tsaganos T. Angiopoietin-2 associations with the underlying infection and sepsis severity. Cytokine. 2015 May;73(1):163-8. doi: 10.1016/j.cyto.2015.01.022. Epub 2015 Mar 6. PMID: 25748839.
18. Thanh Duyen LT, Manh BV, Phuong Thao TT, Khanh LV, Linh Trang BN, Giang NT, Quang HV, Viet NT, Hang NT, Mao CV, Toan NL, Tong HV. Prognostic significance of the angiopoietin-2 for early prediction of septic shock in severe sepsis patients. Future Sci OA. 2023 Jan 27;8(10): FSO825
19. Lukasz A, Hillgruber C, Oberleithner H, Kusche-Vihrog K, Pavenstädt H, Rovas A, Hesse B, Goerge T, Kümpers P. En-dothelial glycocalyx breakdown is mediated by angiopoietin-2. Cardiovasc Res. 2017 May 1;113(6):671-680. doi: 10.1093/cvr/ cvx023. PMID: 28453727.
20. Méndez Hernández R, Ramasco Rueda F. Biomarkers as Prognostic Predictors and Therapeutic Guide in Critically Ill Patients: Clinical Evidence. J Pers Med. 2023 Feb 15;13(2):333. doi: 10.3390/jpm13020333. PMID: 36836567; PMCID: PMC9965041.
