CC BY
125
Эндоинмшация - взгляд клинициста
Эндоинтоксикация — взгляд клинициста
^ А.И. Мартынов, И.А. Макарова, А.А. Фищенко
Кафедра госпитальной терапии № 1МГМСУ
Термин “эндотоксин” (ЭТ) был введен в научный обиход 110 лет назад учеником Роберта Коха — Р. Пфейфером. Природными источниками ЭТ служат синезеленые водоросли, грамотрицательные бактерии и кокки, которые при своем разрушении высвобождают его в окружающую среду.
ЭТ представляет собой липополисахарид (ЛПС), который является одним из наиболее биологически активных соединений и состоит из трех структурных компонентов: полисахарида Я, ядра О-антигена, липида А. В естественных условиях липид А в комплексе с 3 молекулами кетодезоксиок-тоната входит в состав клеточной стенки и обеспечивает жизнеспособность бактерий. Липид А определяет общность биологических свойств эндотоксинов различных микроорганизмов. Комплекс липида А и кето-дезоксиоктоната получил название Яе-гли-колипида. Наружная часть — О-цепь построена из повторяющихся олигосахаридных звеньев и определяет специфичность О-ан-тигена бактерий, значительно варьируя у разных видов и даже сероваров грамотрица-тельных микроорганизмов. Средняя область — Я — представляет собой олигосахарид, структура которого менее вариабельна.
Исходя из того обстоятельства, что синезеленые водоросли, содержащие ЛПС, являются одними из наиболее древних и распространенных представителей жизни на планете, эволюция животного мира не могла происходить без участия ЭТ. В пользу этого предположения свидетельствует и тот факт, что реакция на ЛПС гемолимфы рачка Ыши1и$ роИрИешш практически идентична реакции со стороны свертывающей системы крови человека и других животных. Основным источником ЭТ для чело-
века является кишечник, в котором за сутки обновляется до 1 кг сапрофитной микрофлоры. В результате в просвет кишечника освобождаются структурные компоненты микроорганизмов, среди которых находится и ЛПС — облигатный компонент клеточной мембраны всех грамотрицатель-ных бактерий. Таким образом, без преувеличения можно сказать, что человек и другие виды животных живут в окружении ЭТ.
Освобождение ЛПС в просвет кишечника, происходящее при самообновлении клеточного пула сапрофитной микрофлоры, может усиливаться в результате индуцированного разрушения грамотрицательных бактерий — при антибактериальной терапии, пищевых отравлениях, дисбактериозах, хроническом стрессе, заболеваниях кишечника и др. Развитию эндотоксинемии способствуют повреждения слизистой оболочки кишечника при таких заболеваниях, как хронический язвенный колит, острые кишечные инфекции, нарушения кровоснабжения кишечника (при инфаркте миокарда, хронической недостаточности кровообращения) и болезнь Крона. Кроме того, небольшое количество ЭТ может высвобождаться и живыми грамотрицательными бактериями, что в условиях многочисленности популяции E. coli в кишечнике может создавать достаточно высокую концентрацию ЭТ.
ЭТ в организме здорового человека
Присутствие в системном кровотоке ЭТ без наличия у пациента инфекционного очага или бактериемии раньше считалось сомнительным. Такое мнение было широко распространено до появления корректного способа диагностики эндотоксине-------------------Лечебное дело 3.2006
Лекции
мии, основанного на иммунохимическом выявлении ЛПС-позитивных гранулоци-тов в мазках периферической крови. Это позволило признать существование такого биологического явления, как системная эндотоксинемия.
Неповрежденная слизистая оболочка кишечника в норме является, по-видимому, достаточно надежным барьером, предотвращающим проникновение ЛПС в кровоток. Но даже в условиях здорового организма какое-то количество ЭТ проникает в кровь по портокавальным шунтам, через которые в норме сбрасывается до 6% оттекающей от кишечника крови. Дополнительным транспортным путем для ЭТ являются лимфатические сосуды. Небольшое содержание ЛПС в крови может быть идентифицировано у 45—97% практически здоровых взрослых людей.
ЭТ присутствует в кровотоке на протяжении всей жизни, участвует в регуляции активности иммунной системы на всех ее уровнях. Концентрация ЛПС в общем кровотоке в физиологических условиях колеблется от 0 до 1 ЕД/мл.
Физиологический смысл системной эн-дотоксинемии заключается в большом многообразии полезных биологических свойств ЭТ, которые в своей совокупности способны поддерживать практически все системы организма в состоянии физиологического тонуса. Полезные (равно как и патогенные) биологические свойства ЛПС обусловливаются способностью его липидной части взаимодействовать с мембранами практически всех клеточных систем организма и активировать протеинкиназу С. В результате этого взаимодействия ЭТ проявляет свое главное качество — неспецифического мультипотентного активатора метаболических систем клетки.
Наиболее “нуждающимся” в ЭТ органом является печень, система фиксированных макрофагов которой потребляет 95% кишечного ЛПС. Это обеспечивает выработку необходимых для иммунного гомеостаза
Лечебное дело 3.2006-----------------
интерферонов, интерлейкинов и фактора а некроза опухолей, ответственных за противовирусный, антибактериальный и противоопухолевый иммунитет, а также общую резистентность организма.
Кишечный ЛПС поступает в общий кровоток неравномерно. Концентрация свободного ЭТ в плазме достаточно стабильна во все периоды жизни, с суточными колебаниями в пределах физиологической нормы и четкой тенденцией к увеличению с возрастом. Поступление ЛПС из кишечника в системный кровоток определяется активностью симпатоадреналовой системы, которая регулирует сброс крови по порто-кавальным анастомозам. При стрессовых реакциях (радость, страх, психоэмоциональная или физическая перегрузка, травма и др.) возникает потребность в пластическом обеспечении возникшей дополнительной нагрузки, и большее количество ЭТ сбрасывается по портокавальным шунтам в общий кровоток, что и служит одним из ключевых элементов адаптации организма к воздействию различных экстремальных факторов. Это касается функций нейроэндокринной, сердечно - сосудистой, дыхательной, мочевыделительной и других систем. В зависимости от концентрации в кровотоке ЭТ может обусловливать развитие следующих эффектов: активации и гиперактивации лейкоцитов и макрофагов; стимуляции продукции эндогенного пирогена, интерферона, интерлейкинов, фактора а некроза опухолей и других медиаторов; активации синтеза острофазных белков; митогенного эффекта; активации мие-лопоэза; подавления тканевого дыхания; развития гиперлипидемии и т.д.
Методы обнаружения эндотоксина в кровотоке
Методы, основанные на выявлении структурных компонентов ЭТ:
• выявление и количественная оценка
Р-гидроксимиристиновой кислоты с по-
мощью выделения и гидролиза ЛПС, газовой хроматографии и масс-спектроме-трии;
• выявление кетодезоксиоктулозоновой кислоты при помощи тиобарбитуроно-вого метода и спин-резонанса. Иммунологические методы обнаружения
ЭТ:
• использование мышиных моноклональных иммуноглобулинов класса M против липида А с образованием при добавлении в цельную кровь комплекса антитело—ЭТ (успешность воспроизведения реакции зависит от оптимального соотношения антител и ЭТ).
Способы обнаружения с использованием веществ, связывающих ЭТ:
• к таким веществам относятся полимик-син В и белок, выделенный из лизата краба рода Limulus (определяется изменение поляризации флюоресценции). Определение ЭТ по выявлению его биологической активности:
• пирогенный тест, основанный на способности ЭТ при внутривенном введении вызывать у кроликов температурную реакцию.
Наиболее широкое применение в практике для выявления ЭТ получил LAL-тест — тест с лизатом амебоцитов краба Limulus poliphemus (Limulus Amebocyte Lysate). LAL-тест основан на способности ЭТ вызывать коагуляцию некоторых белков, содержащихся в лизате амебоцитов.
Понятие об эндотоксиновой агрессии
Термин “эндотоксиновая агрессия” (ЭА) был введен для обозначения универсальной роли ЭТ в механизмах развития большинства важнейших заболеваний человека. Клинически ЭА проявляется в виде так называемых ранних реакций адаптации, которые развиваются на фоне прогрессирующего снижения активности гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ). При благоприятном течении ранние реак-
ции адаптации достаточно быстро купируются, а показатели активности ЛПС в плазме крови и АЭИ нормализуются. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточности АЭИ. Именно ЭТ-связывающие системы крови не предоставляют возможности ЛПС проявить его патогенные свойства, а потому недостаточность АЭИ является ключевой в трансформации физиологического явления — системной эндотоксинемии в патологический процесс — ЭА. Повторяющиеся эпизоды поступления в общий кровоток избыточных количеств ЭТ могут приводить к чрезвычайной по силе мобилизации резервных возможностей адаптационных систем, а впоследствии — к транзиторной полиорган-ной недостаточности. Особую настороженность у клиницистов должны вызывать пациенты с заболеваниями печени, а также с заболеваниями, сопровождающимися недостаточностью функции фиксированных макрофагов печени — клеток Купфера (КК).
Проявления эндотоксинемии
Лихорадка
Наиболее частым клиническим проявлением ЭА является лихорадка. Именно это биологическое свойство ЭТ было впервые обнаружено в 1893 г. Цинтанни при внутривенном введении кроликам разрушенной культуры грамотрицательных бактерий. Этот феномен лег в основу определения чистоты производства лекарственных препаратов (биопроба на пирогенность растворов).
ЭТ можно квалифицировать как вещество, являющееся основным носителем пиро-генности, что подтверждается рядом клинических наблюдений, показавших прямую зависимость между концентрацией ЛПС в плазме и температурой тела у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями и взрослых с пневмонией. Концентрация ЛПС на поверхности полиморфноЛечебное дело 3.2006
Лекции
ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) у практически здоровых людей значительно меньше, чем у большинства пациентов с различными заболеваниями, сопровождающимися лихорадкой или сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Суммарное количество ЛПС в крови здорового человека, по-видимому, не превышает 0,001 мг/кг и считается минимальной пирогенной дозой ЭТ. Весьма показательным является и тот факт, что имеется обратная зависимость между температурной реакцией и титром антиэндо-токсиновых антител. Получены убедительные данные, свидетельствующие об участии ЭА в патогенезе самых разнообразных заболеваний, скрывающихся под термином “лихорадка неясного генеза”.
Эндотоксиновый шок
Примером наиболее полной реализации патологических свойств ЭТ является септический или эндотоксиновый шок (ЭШ). ЭШ — патологический процесс, характеризующийся тяжелыми расстройствами периферической гемодинамики с неадекватной перфузией тканей и клеточной дисфункцией в ответ на массивную инвазию в системный кровоток ЛПС грамотрицатель-ных бактерий. ЭШ является грозным осложнением многих заболеваний с летальным исходом в 50—80% случаев.
Возникновение грамотрицательного септического шока сопровождается массивной эндотоксинемией, но не всегда сочетается с бактериемией и может наблюдаться без нее. Эндотоксинемия у лихорадящих пациентов имеет большее прогностическое значение в плане развития септического шока, чем бактериемия.
Тонкая кишка является одним из наиболее ранимых органов при ЭШ. При использовании в эксперименте летальных доз ЭТ происходит укорочение ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки на 50%, сосуды субэпителиального сплетения становятся извитыми, расширенными и полнокров-
Лечебное дело 3.2006
ными, в слизистой оболочке и в подслизис-том слое обнаруживаются кровоизлияния. Геморрагическое повреждение кишечника, особенно тонкой кишки, является характерным для ЭШ. Вазоконстрикция мезентериальных сосудов — один из элементов перераспределения кровотока, гарантирующего кровоснабжение жизненно важных органов, — приводит к некрозу слизистой оболочки кишечника и нарушению кишечного барьера. Кишечник, с одной стороны, является источником развития системной эндотоксинемии, а с другой — ее мишенью.
Первопричиной развития ЭШ являются ЛПС, концентрация которых в периферической крови должна достигнуть критической величины, при этом возможность трансформации септицемии (1-я фаза шока) в практически необратимый ЭШ прямо пропорциональна скорости поступления ЛПС. При попадании в кровоток ЛПС концентрируются на наружных мембранах форменных элементов крови — в первую очередь на тромбоцитах и ПЯЛ, большая часть которых разрушается с развитием тромбоцитопении и лейкопении. Разрушению тромбоцитов предшествует активация синтеза тромбоксана А2, обладающего чрезвычайно сильным вазоконстриктор-ным эффектом. Именно выброс из тромбоцитов тромбоксана А2 и других короткожи-вущих вазоконстрикторов обусловливает расширение межэндотелиальных щелей и позволяет ЛПС реализовать свою троп-ность к субэндотелиальному слою. Для развития шока необходимо, чтобы в определенный промежуток времени возбудилось достаточное количество рецепторов сосудистого русла, и на периферии сформировалась мощная волна афферентации, то есть возникли стрессор и обусловленная им реакция напряжения.
Другим важным звеном патогенеза ЭШ является система ПЯЛ. Уже спустя 15 мин после введения ЭТ развивается лейкопения, сопровождающаяся значительным
увеличением концентрации в крови кини-нов, гистамина и серотонина, а через 2 ч — ростом активности лизосомальных ферментов. Арахидоновая кислота, высвобождающаяся под воздействием ЛПС из мембран ПЯЛ, метаболизируется через цикло-оксигеназный и липооксигеназный пути в простагландины, тромбоксан и лейкотрие-ны. Последние, помимо мощного хемотак-сического действия, обладают свойством сокращать гладкомышечные клетки, способствуя тем самым расширению межэндо-телиальных щелей и фиксации на базальной мембране дополнительного количества ЛПС.
Значительная роль в патогенезе ЭШ принадлежит блокаде системы фиксированных макрофагов, которая обязательно предшествует возникновению шокового процесса, так как только тогда в крови создается стрессорная концентрация ЛПС.
Чрезвычайно важной стороной патогенеза ЭШ предстает и развитие реакции напряжения, которая знаменует переход септицемии в шоковый процесс и обусловливает посредством гиперкатехоламинемии системную ишемию — главную причину структурных повреждений (особенно почек и миокарда). Патогенное действие ги-перкатехоламинемии при ЭШ имеет особое значение, так как оно потенцируется адреномиметическим эффектом ЛПС.
В генезе гипотонии при шоке, помимо истощения реакции напряжения, большую роль играет резкое увеличение в крови уровня эндорфинов, обладающих способностью возбуждать опиатные рецепторы и обусловливать гипотонию.
Описаны следующие этапы развития ЭШ: сапрофитная микрофлора кишечника ^ освобождение ЭТ ^ скорость портального кровотока ^ печеночный барьер ^ легочный барьер ^ системная эндо-токсинемия ^ диссеминированное внутри-сосудистое свертывание (ДВС) ^ органная патология ^ ЭШ.
Атеросклероз
Атеросклеротическое повреждение сосудов лежит в основе развития многих заболеваний и синдромов. В патогенезе атеросклероза можно особо выделить два существенных момента: альтерацию и пролиферацию клеточных элементов сосудистой стенки. ЛПС обладает всеми свойствами, необходимыми для инициации и/или прогрессирования атеросклероза: способностью повреждать и слущивать эндотелиальные клетки, обусловливать трансформацию макрофагов в “пенистые клетки”, вызывать десмолитические изменения стромы и активировать пролиферативный процесс.
Альтерация эндотелиальных клеток сосудов различных органов после введения ЛПС неоднократно наблюдалась как в эксперименте, так и в клинике при системной эндотоксинемии и ЭШ, причем особенно часто она возникала в легких и в дуге аорты. Изменения в сосудистой стенке развиваются очень быстро, буквально в первые минуты после введения ЭТ: происходит расширение субэндотелиального пространства, увеличение извилистости базальной мембраны и количества гладкомышечных клеток, вакуолизация ядер и лизосом, десквамация клеток эндотелия.
В ранней стадии атерогенеза в сосудистой стенке выявляются не только “пенистые клетки”, но и липидные отложения, так как часть липопротеидов не подвергается захвату макрофагами, а откладывается в субэндотелиальном слое в форме небольших липидных капель. Адгезия активированных ЭТ гранулоцитов к эндотелиальным клеткам приводит к образованию пристеночных конгломератов, что может сопровождаться разрушением целостности всех структурных элементов сосудистой стенки.
Повреждающий эффект ЭТ может реализовываться также и через активируемую им систему комплемента. Возникновение локальных повреждений эндотелия и повышение проницаемости сосудов может вызывать накопление липидов и липопротеи-
--------------------Лечебное дело 3.2006
Лекции
дов в субэндотелиальном слое и увеличение количества гладкомышечных клеток, инициируя развитие атеросклероза. Важную роль при этом играют липопротеиды низкой плотности (ЛНП), избыточное содержание которых в плазме способствует развитию атеросклероза. Кроме того, ЛНП повышают токсичность ЛПС. В отличие от ЛНП, липо-протеиды высокой плотности (ЛВП) снижают токсичность ЛПС, так как обладают высокой ЭТ-связывающей активностью с образованием устойчивых комплексов.
Важно отметить, что ЭТ, вызывая повреждение эндотелия, стимулирует затем репарацию этих повреждений путем активации синтеза ДНК и деления клеток эндотелия в пораженных участках.
Морфологической манифестацией перенесенного эпизода ЭА можно считать как минимум одну атеросклеротическую бляшку. По мере старения организма вероятность возникновения ЭА значительно увеличивается в силу инволютивных изменений в органах, ответственных за синтез факторов ан-тиэндотоксиновой защиты, и инволюции адренергических терминалей сосудов, которые сглаживают “адреналиновые залпы” надпочечников, что может быть причиной прогрессирования атеросклероза. О возможной роли ЭТ в патогенезе атеросклероза свидетельствуют и тот факт, что перегрузка ЛВП эндотоксином снижает их способность связывать холестерин (между холестерином и ЭТ существует конкуренция за ЛВП).
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Другим очень важным проявлением ЭА служит ДВС-синдром. В эксперименте ДВС-синдром может быть вызван исключительно ЭТ (двукратной внутривенной инъекцией ЛПС с интервалом 24—30 ч). Ранее его патогенез связывали с самыми разнообразными, в том числе чисто механическими и гидродинамическими факторами. Роль ЭТ в развитии ДВС-синдрома обусловлена непосредственным повреждающим дейст-
Лечебное дело 3.2006-------------------
вием ЭТ на эндотелий, экспрессией тканевого тромбопластина, высвобождением протромбиназы и активацией XI и XII факторов свертывания крови, высвобождением ингибитора плазминогена, снижением экспрессии антикоагулянта (протеина С) на эндотелиальных клетках, повышением адгезии нейтрофилов и тромбоцитов к эндотелию, агрегацией тромбоцитов и их морфофункциональными изменениями.
Респираторный дистресс-синдром и другие заболевания легких
Повреждение легких при грамотрица-тельной бактериемии было описано в 1954 г. Newman квалифицировал грамотри-цательный сепсис как причину острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Очередным барьером на пути ЛПС-пози-тивных ПЯЛ, успешно миновавших или обошедших через шунты печень, служат легкие. В ряде работ показано, что уже через несколько минут после внутривенной инъекции ЭТ развиваются выраженный лейко-стаз и дозозависимая секвестрация ПЯЛ в легких, выражающаяся в фиксации ПЯЛ в сосудах микроциркуляции. Освобождение разнообразных токсичных субстанций при секвестрации ПЯЛ обусловливает повреждение сосудистого эндотелия, а по мере роста системной эндотоксинемии повреждающий эффект распространяется и на другие структуры легких с формированием ОРДС.
В патогенезе ОРДС ведущая роль принадлежит ЭТ-перегруженным (гиперакти-вированным) гранулоцитам, повреждающим паренхиматозные и стромальные структуры бронхолегочной системы. Таким образом, ведущей транспортной единицей, осуществляющей вывод ЛПС из крови через легкие, являются ПЯЛ. При контакте с достаточно большим количеством ЛПС из ПЯЛ высвобождаются протеазы, лизосо-мальные ферменты, образуются свободные радикалы, приводя к развитию острых легочных повреждений. Данные об остром повреждении ткани легких протеолитичес-
кими ферментами ПЯЛ подтверждаются повышением уровня этих ферментов в воздухоносных путях при ОРДС.
Определенная роль в развитии ОРДС наряду с системной эндотоксинемией принадлежит альвеолярным макрофагам. Функционально полноценные макрофаги способны самостоятельно элиминировать грамполо-жительные микроорганизмы, но для уничтожения грамотрицательных бактерий требуется привлечение других гуморальных и клеточных факторов защиты респираторного тракта, главными из которых являются иммуноглобулины, система комплемента и ПЯЛ. ЛПС-активированные альвеолярные макрофаги, освобождая супероксид и про-теолитические ферменты, повреждают близлежащие эпителиальные клетки, компоненты базальной мембраны, способствуют отложению фибрина в альвеолах.
Имеется ряд ситуаций, при которых макрофаги могут явиться непосредственным фактором, инициирующим развитие легочной патологии. К таковым относятся пневмосклероз и эмфизема легких. Патогенез эмфиземы связан с дисбалансом протеаз и антипротеаз, причиной которого могут служить альвеолярные макрофаги.
Имеются сведения, указывающие на то, что готовность организма к аллергическим реакциям и к развитию бронхиальной астмы определяется наличием ЭА. Есть также данные о прямой связи между содержанием ЭТ в табачном дыме и домашней пыли и эпизодами обострения бронхолегочных заболеваний.
Поражение миокарда
Имеются данные, подтверждающие участие ЭА в прогрессировании инфаркта миокарда и кардиогенного шока. Патогенез сердечной недостаточности при ЭА сложен. Сам по себе ЭТ не оказывает прямого отрицательного действия на миокард млекопитающих и не вызывает структурных повреждений сердечной мышцы. Существует немало доказательств наличия гумо-
ральных угнетающих миокард факторов, которыми предположительно являются комплемент, эндорфины и гистамин. Уже в ранние сроки развития ЭШ в крови больных появляется субстанция, способная уменьшать амплитуду сердечных сокращений, содержание которой четко коррелирует со снижением сократительной способности миокарда. Структурные повреждения миокарда при инкубации его клеток с септической плазмой четко документируются повышением уровней лактатдегидро-геназы и креатинкиназы уже через 3 ч, тогда как при инфаркте миокарда это происходит лишь через 4—8 ч. Нарушение функции сарколеммы кардиомиоцита при ЭШ может опосредоваться активацией фосфо-липазы А2, способной высвобождать фосфолипиды и ненасыщенные жирные кислоты из состава биомембран и опосредовать повреждение их через токсичные метаболиты перекисного окисления липидов.
Хорошо известно угнетающее миокард влияние гипокальциемии, которая может стать причиной развития сердечной недостаточности, в том числе при сепсисе. У больных с ЭШ имеет место 4-кратное снижение экстракции жирных кислот при 3-кратном увеличении захвата лактата из коронарной крови, а 41% потребленного кислорода расходуется на утилизацию эндогенных субстратов, что обусловливает прогрессирование сердечной недостаточности. Непосредственной причиной необратимой сердечной недостаточности является фибрилляция желудочков, о чем свидетельствует наличие субсегментарных контрактур в наружном и внутреннем слоях миокарда.
Ведущим типом повреждения сократительного аппарата кардиомиоцитов субэн-докардиального слоя является очаговый миоцитолизис, начинающийся с перинук-леарной зоны. При тяжелом течении ЭШ очаговый миоцитолизис кардиомиоцитов внутреннего слоя миокарда мог распространяться практически на всю территорию
Лечебное дело 3.2006
Лекции
клетки с ее коллабированием. Однотипный процесс именно в субэндокардиаль-ном слое сердечной мышцы обнаружен Вихертом А.М. и соавт. у внезапно умерших людей.
Результаты ряда исследований показали, что в миокарде кролика при ЭШ происходит локальное угнетение утилизации эндогенного источника глюкозы — гликогена. Это подтверждено и в клинических исследованиях, обнаруживших снижение экстракции глюкозы из крови и угнетение утилизации ее миокардом больных с ЭШ. Одним из наиболее вероятных механизмов нарушения утилизации эндо- и экзогенной глюкозы при шоке является торможение гликолиза лактатом по принципу обратной связи. Обнаружена четкая корреляция между уровнем глюкозы в крови, показателями центральной гемодинамики и выживаемостью при ЭШ.
Определенную роль в развитии структурных нарушений миокарда при шоке могут играть гипоперфузия или ишемия. Имеются наблюдения, в которых при ЭШ определяли характерные для инфаркта миокарда электро- и эхокардиографические изменения. Причиной спазма коронарных артерий может быть высвобождение вазоактивного пептида. Получены убедительные данные о перераспределении коронарного кровотока в сторону наиболее функционально активных субэндокарди-альных отделов миокарда в ущерб субэпи-кардиальным. В основе этого лежит тран-зиторный коронароспазм, обусловленный гиперкатехоламинемией и генетически детерминированной гетерогенностью кар-диомиоцитов наружного и внутреннего слоев. Таким образом, ведущим, если не единственным, типом повреждения сократительного аппарата субэпикардиального отдела миокарда является контрактурный тип, а в целом морфологическая картина практически идентична наблюдаемой при реперфузии.
Определенное значение в патогенезе повреждения миокарда при ЭШ может при-
Лечебное дело 3.2006-------------------
надлежать ПЯЛ, которые при контакте с ЭТ приобретают аутоагрессивные свойства.
Заболевания соединительной ткани
Имеется прямая связь между ЭА и патогенезом системных заболеваний соединительной ткани — ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Для этих заболеваний характерны очень высокие титры антиэндотоксиновых антител (Яе-анти-тел) вследствие избыточно поступающего в общий кровоток кишечного ЛПС. Установлена прямая корреляция между титрами Яе-антител и тяжестью патологического процесса при заболеваниях соединительной ткани, причем эта корреляция более сильная, чем корреляция с титрами антител к ДНК при системной красной волчанке. Возможно, при коллагенозах создаются условия для развития системной эндотоксинемии и высокие титры Яе-ан-тител становятся следствием иммунного ответа на Я-область ЛПС. Не исключено, однако, что высокие титры Яе-антител (и антител к ДНК) при системной красной волчанке и ревматоидном артрите обусловлены повторяющейся поликлональной стимуляцией В-лимфоцитов. Параллелизм в титрах Яе-антител и антител к ДНК свидетельствует в пользу такого заключения. Иными словами, повторяющиеся атаки ЭТ могут, по-видимому, способствовать развитию аутоиммунных процессов.
Онкологические заболевания
Высокие титры антиэндотоксиновых антител характерны и для ранних стадий онкологических заболеваний. Именно в этой группе риска находится подавляющее большинство пациентов с первично выявленной онкологической патологией.
Заболевания печени
В физиологических условиях ЛПС, фиксированный на поверхности ПЯЛ (начальная фаза эндоцитоза), должен сниматься купферовскими клетками печени (КК спе-
циализируются на элиминации ЭТ из портального кровотока и, по-видимому, обладают более высоким аффинитетом к ЛПС, чем ПЯЛ). Следует добавить, что и у здоровых людей в крови обнаруживаются слабо ЛПС-позитивные лейкоциты, что свидетельствует о возможности осуществления гранулоцитами завершенного эндоцитоза микродоз ЛПС за время прохождения их от стенки кишки до синусоидов печени. В этом случае ЛПС обходит печеночный барьер. Таким образом, снижение скорости кровотока в мезентериальных венах и портальной системе (портальная гипертензия любой этиологии) способно стать одним из факторов развития системной эндотоксинемии, так как увеличение времени контакта ЛПС с ПЯЛ может стать достаточным для погружения ЭТ в гранулоцит.
Видовая чувствительность к ЭТ находится в прямой зависимости от количества КК и их фагоцитарной активности. Мнения исследователей в отношении дальнейшей судьбы ЛПС, элиминированного КК, противоречивы. Одни считают, что КК способны подвергать ЭТ ферментолизу, тогда как другие полагают возможным передачу его гепатоцитам для последующей детоксикации (ЛПС обнаруживают в желчи). Третьи допускают, что ЛПС-позитивная КК поступает в системную циркуляцию в виде моноцита и трансформируется в альвеолярный макрофаг, а затем удаляется с мокротой.
КК принимают участие в микротромбо-образовании. Набухание КК сужает просвет синусоидов, при этом увеличивается количество ПЯЛ в синусоидах. ПЯЛ вовлекаются в процесс активации внутрисосуди-стой коагуляции и образования микротромбов с освобождением прокоагулянта типа тромбопластина. Через 2 ч возникают обтурирующие тромбы, состоящие из ПЯЛ, тромбоцитов и фибрина. Кроме участия в генерации микротромбообразования КК могут опосредовать ЭТ-индуцированное острое или отсроченное повреждение паренхимы печени.
Функция печени может изменяться в результате индуцированных ею же метаболических нарушений. В частности, известно, что КК ответственны за утилизацию 40—50% инсулина, осуществляемую в течение пассажа крови. ЛПС-обусловленная блокада системы мононуклеарных фагоцитов среди прочих нарушает и эту функцию КК, что приводит к гиперинсулинемии при ЭШ и в результате — к повышенной утилизации глюкозы на периферии, угнетению глюконеогенеза в печени и гипогликемии, которая сама по себе обусловливает депрессию системы мононуклеарных фагоцитов. Таким образом формируется порочный круг: вызванная ЭТ дисфункция системы мононуклеарных фагоцитов приводит к гипогликемии, а последняя усугубляет депрессию фагоцитарной системы, благоприятствует проникновению ЛПС из портального кровотока и развитию системной эндотоксинемии.
При вирусном гепатите ЛПС принимает определенное участие в развитии печеночной и экстрапеченочной патологии. Особую роль ЭТ отводят в патогенезе алкогольного цирроза печени: он потенцирует гепа-тотоксический эффект алкоголя, а алкоголь обладает способностью угнетать функциональную активность КК. Развитию системной эндотоксинемии могут способствовать повышение под действием алкоголя проницаемости кишечной стенки для макромолекул и увеличенная продукция ЛПС, связанные с разрушением кишечных палочек и грамотрицательных анаэробов в кишечнике. Среди возможных причин для повышенного поступления ЭТ в портальный кровоток с развитием эндо-токсинемии при остром алкогольном эксцессе может быть повреждение слизистой оболочки кишечника, обусловленное непосредственно самим алкоголем. У больных алкогольным циррозом печени системная эндотоксинемия определяется в 67% случаев — в 1,5 раза чаще, чем при неалкогольном циррозе печени.
--------------------Лечебное дело 3.2006
Лекции
Блокада макрофагальной системы печени различными веществами потенцирует действие ЭТ. Такая ситуация может возникнуть при холецистите, остром деструктивном панкреатите, сахарном диабете и т.д. У больных циррозом печени свободный ЛПС легко обнаруживается в периферической крови и отмечаются повышенные титры антител к ЛПС. Более того, существует мнение, что ЛПС кишечного происхождения является ключевым фактором инициации и прогрессирования многих самостоятельных нозологических форм патологии печени.
Эндотоксиновая толерантность
Под этим термином подразумевается неспособность организма реагировать повышением температуры тела в ответ на парентеральное введение ЭТ. Преодоление этой толерантности более высокими дозами ЛПС или воздействием иных факторов, способных увеличивать концентрацию ЭТ в общем кровотоке, может, помимо лихорадки, вызывать гиперергические, аллергические и анафилактоидные реакции. Эндо-токсиновую толерантность стоит квалифицировать как хроническую форму эндоток-синовой агрессии, для которой характерно отсутствие лихорадочного синдрома. Известно, что типичная для детского и юношеского возраста гипертермическая реакция в ответ на инфекционное воздействие с годами исчезает, сменяясь в зрелом и особенно в пожилом возрасте субфебрилитетом, а атеросклеротическое повреждение сосудов прогрессивно нарастает. Поэтому под термином “эндотоксиновая толерантность” следует понимать лишь снижение способности организма реагировать на эндоток-синовую агрессию повышением температуры тела, при сохранении других патогенных свойств ЛПС.
Лечебное дело 3.2006------------------
Рекомендуемая литература
Аниховская И.А. Оценка состояния здоровья по показателям гуморального иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий // Актуальные вопросы патологии человека. М., 2001.
Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А. и др. Эндотоксинсвязывающие системы крови // Журн. микробиол. 1990. № 11. С. 100—106.
Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Определение эндотоксина грамотрицатель-ных бактерий в крови человека // Журн. микробиол. 2002. № 2. С. 83—88.
Ипатов А.И., Новикова И.Г, Орлов Л.Л. и др. О возможном прогностическом значении показателей антиэндотоксинового иммунитета при остром инфаркте миокарда // Клиническая медицина. 2000. № 4. C. 19—22.
Лиходед В.Г, Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии // Арх. патол. 1996. № 2. С. 8—12.
Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита // Арх. патол. 1989. № 5. С. 3—11.
Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Сердце при эн-дотоксиновом шоке // Патол. физиол. и экс-перим. терапия. 1990. № 2. С. 45—48.
Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед В.Г. и др. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза // Успехи соврем. биологии. 2001. Т 121. № 3. С. 266.
Яковлев М.Ю. Морфология миокарда при эн-дотоксиновом шоке // Арх. патол. 1985. № 7. С. 34-40.
Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казанский мед. журн. 1988. № 5. С. 353-358.
Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н., Ипатов А.И. и др. Острый респираторный дистресс-синдром при эндотоксиновом шоке // Арх. па-тол. 1988. № 11. С. 81-89.
Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н. и др. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких // Арх. патол. 1991. № 4. С. 3-8.
Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. 2003. Т. 29. № 4. С. 154-165.
