CC BY
65
132
О 1> И I И H А Л h H Ы F. (ТАТЬ И
Несмотря на имеющиеся ограничения, нас тоящее исследование представляет новые важные данные о назначении антигипертензивных препаратов пациентам с ИБС и "нормальным" уровнем АД. У пациентов с ИБС, получающих "стандартную терапию" с широким использованием статинов и аспирина, дополнительное назначение амлодипина на протяжении 24 мес привело к относительному снижению частоты нежелательных тяжелых исходов на 31% (абсолютное снижение 5,6'><>). Проведение ВУЗИ выявило взаимосвязь степени снижения уровня АД и замедления прогрессирования атеросклероза. Это дает основание полагать, что оптимальный уровень АД для пациентов с ИБС должен быть еще ниже существующих стандартов. В связи с этим необходимо дальнейшее проведение более масштабных исследований по гипотензивной терапии у пациентов с ИБС и "нормальным" уровнем АД.
Литература
1. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Hffect of treatment on morbidity in hypertension: results in patients with diastolic bloocl pressure averaging IIS through 12V mm Hg.J/lMA 1967:202: 116-22.
2. StaessenJA. WangJG. Thijs I.. Cardiol ascniar pret ention and blood /ires sure reduction: a metaanalysis [published correction appears in Lancet. 2002: .559:360/. Lancet 2001; 3 58: 1305- / 5.
3. Blood Pressure Loit ering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure-lowering drugs: results ofpmspectiret)' designed overviews of randomised trials. Lancet 2000:355: /955-64-
4. Heart Outcomes Pret ention Evaluation Study Ini estimators. Effects of an angiotensiu-confertingenz)'me inhibitor, ramipril. on cardiovascular
etvnts in high-risk patients. N Engl J Med 2000:342: 145-53
5. Fax KM: European 'trial on Reduction of Cardiac EventsWith t'erindopri! in Stable (.omnaiyArleiy Disease Investigators. Efficacy ofperindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable corouaiy arteiy disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the Elf КОРА study). Lancet 2003:362: 7S2-N.
6. Pitt II Byington HP. Furberg CI) et al. PRBENTInvestigators. Effect of amloclipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10.
7. Chobanian AV. Bakris GL. Black HK et at. National Heart. Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention. Detection. Evalua-
tion. and Treatment of High Blood Pressure. Seventh report oj the Joint National Committee on Prevention. Detection. Evaluation, and I'reatmen! of High Blood Pressure: theJNC " report /published correction appears in JAMA. 2003:290: 19~/.JAA'IA 2003:2ХЧ- 250<>-~2. N. Nissen SE. I 'lizcu EM. Brown BG et at. Effect of intensive com/iared with moderate lipid-loweiing therapy on progression of corouaiy atherosclerosis: a randomized controlled trial.JAMA 2004:291: НГ1-Н0. 9. Nissen SE. Tsunoda T. Tuzcu EM et al. Effect <>f recombinant Apa\-I Milano on corouaiy atherosclerosis in patients with acute coronaly syndromes: a randomized controlled trialJAAM 2003:290:2292-300. I o. Chambers JA I. Clei eland IKS', Kleiner H. Tukey PA. Graphical Methods Jor Data Analysis. Boston. Mass: Du.xbuiy Press: /9<S'.i / /. Letvington S. Clarke К, Qiziibash N et at. Prospective Studies Collabora-tion./\ge-speci/ic relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 6//irospective studies. Lancet 2002; 360:1003-13.
12.Jorgeusen B. Simonsen S, Endresen К et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Con >naiy Angioplasty • Amlodipine Restenosis Study (CU'ARES).J Am Coll Cardiol2000:35: 592-9.
! З..Л1.1.НАТ Officers and (Mirdinators for the ALIJ-IAT C<>llabi>ratitv Research Group. Major outcomes in moderately bypercboiestemlemic, hypertensive /xitieuts randomized to pravastatin vs usual care. the Antihypertensive and Lipiel-l.<twering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (AI.I.IIAT-U.T/JAMA 2002: 2H8: 2998-3007.
14 Julius S. K/eldsen SE. W eber M el al. \ 'AHIE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the I >1WE randomised trial. Lancet 2004:363:2022-31.
15. MacFadyen RJ, Meredith PA. Elliott HI.. Enaldpril clinical pharmacokinetics and /ih<irinac(ikinetk/)hannac<>e/yiiatnic relationships: an overview. Clin I'harmacokiiiet 1903: 25: 274-N2.
16. Poole-Wiison PA. LubsenJ, Kirtvan HA et al. Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System Investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTK )N trial): randomised controlled trial. Lancet 2004:364: .440-5~.
/ Mason RP. Mechanisms of/>la<jue stabilization Jor the dihydropyridine calcium channel blocker amlodipine: review of the evidence. Atherosclerosis 2002: 165: 191-9.
IK Cannon CP. Braunwald E. McCabe CHel al. Intensive versus moderate lipid lott ering with statins after acute corouaiy syndromes. N Engl J Med 2004:350: 1405-504.
JAMA, November 10, 2004; 292(18): 2217-2226
Перевод Ю. Сыч, О. Колокольииковой
Эндогенные дигиталисподобные ингибиторы №+/К+-АТФазы в патогенезе солечувствительной артериальной гипертензии
О.В.Федорова, А.Я.Багров
Национальный институт здоровья, Балтимор, Мериленд, США
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, Санкт-Петербург
Резюме. Более 40 лет назад было высказано предположение «> том. что эндогенные дигиталисподобные ингибиторы NaVK'-АТФазы играют важную роль в патогенезе салечувствительных форм артериальной гипертензии. Показано, что дигиталисподобные факторы образуются с адаптивной целью вызвать натрийурез путем угнетения Na'/K'-АТФа.чы н почечных канальцах. Чрезмерная продукция этих веществ, однако, приводит к угнетению Na'/K -АТФазы и гладком ышечных клетках сосудов, что усугубляет вазокоистрикцию. У млекопитающих описаны эндогенные ингибиторы Na'/K''-АТФазы, относящиеся к классам кардеиолидов (эндогенный оуабаин) и буфадиеполидов (маринобуфагеиин). При экспременталь-ной солечувствительной гипертензии эндогенный оуабаин в Ц11С путем активации репин-ангиотеизиновой системы стимулирует адренокортикальную продукцию маринобуфагсиииа (МПГ), являющегося натрийурстиком и вазокоистрикто-ром. Исследование роли эндогенных дигиталисподобных гормонов может открыть новые возможности фармакологической терапии артериальной гипертензии.
Endogenous digitalis-like NaVK'-ATPase inhibitors in the pathogenesis of salt-sensitive arterial hypertension O.V. Fedorova, A.Ya. Bagrov
Summary. More than 40 years ago it was suggested that endogenous digitalis-like Na'/K'-ATPase inhibitors played an important role in the pathogenesis of salt-sensitive arterial hypertension. Since there has been much evidence for that digitalis-like factors form with the adaptive aim of causing natriuresis through Na'/K-ATPase inhibition in the renal tubules. However, the excessive production of these substances leads to the inhibition of Na+/K+-ATPase in vascular smooth muscle cells, which in turn enhances vasoconstriction. The mammalian endogenous digitalis-like Na'/K'-ATPase inhibitors that belong to the classes of cardenolldes (endogenous ouabain) and bufadienolides (marinobufagenin) arc described. In experimental salt-sensitive hypertension, endogenous ouabain that activates the renin-angiotensin system stimulates in the central nervous system the adrenal cortical production of marinobufagenin that is a natriuretic and a vasoconstrictor. The investigation of a role of endogenous digitalis-like hormones may open up fresh opportunities for pharmacological therapy arterial hypertension.
Артериальная гипертензии Том 1 1 №2
www.consilium-medicum.com
О Г II I И Н А Л h Н ML < I Л Т h И
Концепция натрийуретического гормона
Нарушение способности почек выводить ионы натрия является одной из причин развития солечувстви-тельпой артериальной гипертепзии 111. Повышение артериального давления в ответ на увеличение потребления хлорида натрия может опосредоваться различными регуляторными системами, в частности за счет ингиби-рования Гч'а/К-АТФазы в гладкомьмпечных клетках сосудов эндогенным ингибитором дигиталнеподобной природы.
иЬаЫ |21 высказал гипотезу о том, что солечувстви-тельная гипертензия может быть обусловлена повышенной продукцией гуморального фактора, реагирующего на ретенцию натрия и жидкости и вызывающего вазо-констрикцию. Позже Н.<1е№агс1епег [3], основываясь на многочисленных экспериментальных данных, пришел к заключению, что этим гуморальным медиатором соле-чувствительной гипертонии является эндогенное вещество с натрийуретической активностью. Поскольку транспортный белок и фермент №+/К'-АТФазы наружной клеточной мембраны клетки являются одной из ключевых систем, отвечающих за транспорт натрия в почках, Н.с1е^'атс1епет предположил, что гипотетический натрийуретический гормон является ингибитором Ыа'/К1-АТФазы по своим свойствам, сходным с дигиталисом [3-5|.
В соответствии с концепцией натрийуретического гормона действие эндогенных дигитал неподобных факторов (ЭДПФ) направлено на поддержание водно-солевого балланса. Адаптивный эффект ЭДПФ заключается в увеличении натрийуреза за счет угнетения реаб-сорбции натрия в почечных проксимальных канальцах. Чрезмерное повышение уровня ЭДПФ в плазме крови приводит к развитию мальадаптивного эфс|х*кта - угнетению /К*-АТФазы в гладкомышечных клетках кро-
веносных сосудов, что в свою очередь усиливает вазо-коистрикцию за счет активации Na/Са-обменника вследствие повышения уровня внутриклеточного натрия [б]. В пользу этой точки зрения свидетельствуют данные о том. что у больных и у экспериментальных животных с различными формами артериальной гипер-тензии концентрация ЭДПФ в плазме крови коррелируете показателями артериального давления [7].
Эндогенный оуабаин
Концепция натрийуретического гормона была основана на предположении о том, что основной функцией ЭДПФ является стимуляция натрийуреза путем иигиби-рования Na"/K''-АТФазы в почечных канальцах. Важными этапами в развитии этой теории явились открытие эндогенного оуабаинподобного фактора (ЭО) [8] (рис. 1, А) и демонстрация роли этого фактора в развитии и поддержании некоторых экспериментальных форм гипертонии [9]. Однако оуабаин имеет высокое сродство к а,/а,-изоформам Na'/К'-АТФазы, в то время как в клетках почечных канальцев млекопитающих этот фермен т представлен «,-изоформой, которая относительно мало чувствительна к ингибирующему действию оуабаина [10). Кроме того, многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствовали о том, что продукция ЭО не стимулируется при состояниях, сопровождающихся увеличением объема циркулирующей жидкости [11,12] и почечной ретенцией натрия 113). Наоборот, уровень ЭО в плазме крови повышается при ограничении потребления хлористого натрия (sodium restriction) 113].
В то же время, несмотря на то что оуабаин не стимулируется высокосолевой диетой и скорее всего не является натрийуретическим гормоном в прямом смысле этого термина, существуют указания на важность роли мозго-
SCHWARZ PHARMA AG Россия, Москва, ул. Усачева 33/2, стр. 5 Тел. -н7 095 9330282 • Факс +7 095 9330283 www.schwarzpharma.com www.medi.ru
це под защитой
SCHWARZ
PHARMA
134
О Р И Г И Н А /7 /> II М Е С Т А Г Ь И
вого ЭО в патогенезе солечувствительной гипертонии. HTakahashi и соавт. |14, 15| показали, что центральное введение небольших доз оуабаииа повышает артериальное давление и стимулирует натрийурез. Примечательно, что гипертензивный эффект центрального введения оуабаина связан с активацией ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в ЦНС [ 16]. F.Leenen и соавт. 117] показали, что у спонтанно гипертензивных крыс и солечувстви-тельных крыс линии Dahl эндогенный мозговой ЭО повышался в ответ на острую и хроническую солевую нагрузку Прогипертензивный эффект оуабаииа, введенного интрацеребровентрикулярно, так же как и увеличение концентрации эндогенного мозгового ЭО при соленой нагрузке, сопровождается активацией РАС в ЦНС и последующей стимуляцией симпатической нервной системы [18. 19]. При солевой нагрузке, параллельно с увеличением концентрации мозгового ЭО, значительно возрастала способность плазмы крови ингибировать почечную Na'/K'-АТФазу [20], при этом оуабаи и подобная иммунореактивность плазмы не менялясь [21]. На основании этих данных можно было заключить, что существуют еще i ie идентифицированные Э1 щоге» шые hi i-гибиторы Ыа7К+-АТФазы (ЭДПФ).
Эндогенные буфадиенолиды
Одними из претендентов на роль натрийуретическо-]'о гормона являются буфадиенолиды. Кардиотоничес-кие стероиды буфадиенолидной природы отличаются от карденолидов, к котор|>1м относится оуабаин, наличием дважды ненасыщенного 6-членного лактонного кольца (рис. 1, Б). На протяжении нескольких десятиле-тий было известно, что некоторые представители класса земноводных, в частности жабы Bufo Marinus, могут производить стероиды группы буфадиенолидов. Эндогенный уровень буфадиенолидов у жаб возрастает при миграции из засушливых мест обитания в районы с повышенной влажностью [22]. Принимая во внимание тот факт, что кожа земноводных является важнейшим органом, участвующим в регуляции водно-солевого баланса, было выдвинуто предположение о том, что натриевый насос и буфадиенолиды являются физиологическими регуляторами транспорта натрия через кожу |23]. Было показано, что уровень буфадиенолидов в мозге и коже жаб Bufo Marinus меняется в соответствии с изменением содержания натрия в окружающей среде [24|. Таким образом, у земноводных буфадиенолиды действительно представляют собой натрийэкскреторный гормон - эндогенный дигиталнеподобный ингибитор Na'/K'-ATOa-зы. отвечающий за выведение натрия.
Эти наблюдения привели многих исследователей в этой области к предположению о существовании эндогенных буфадиенолидов у млекопитающих. Первыми продемонстрировали присутствие буфалим-иммунно-реактивных веществ у человека K.Kicval и соавт. [25J и A.Goto и соавт. [26]. Впоследствии эти данные были подтверждены другими исследователями [27. 28|. D.Licht-stein и соавт. [2С)| показали присутствие производных бу-фалипа в хрусталике глаза млекопитающих и выдвинули предположение о роли этих веществ в развитии катаракты. B.Sich и соавт. [30] показали, что плазма крови и
надпочечники млекопитающих содержат материал, взаимодействующий С антителами к растительному буфа-диенолиду просцилларидину А. В 1996 г. P.Hilton и соавт. [31] масс-спектрометрически идентифицировали вещество буфадиенолидной природы в плаценте человека. Позднее исследователи этой группы обнаружили присутствие буфадиенолидов в плазме крови у пациентов с увеличенным объемом циркулирующей жидкости [32].
Экспериментальные и клинические данные указывают па то, что один из циркулирующих ингибиторов NayiC-АГФазы млекопитающих представлен маринобу-фагенином (МБГ) - стероидом, первоначально обнаруженным у некоторых представителей класса земноводных. Данные о фармакологических свойствах яда жабы Bufo Marinus, в состав которого входит МБГ, позволили предположить, что именно этот стероид может претендовать на роль ЭДПФ [33, 34]. В серии исследований было показано, что один из компонентов яда жабы Bufo Marinus отвечает требованиям, предъявляемым к ЭДПФ млекопитающих: имея дигоксиноподобную иммуноре-активность, это вещество вызывало вазоконстрикцию, ингибировало Na'/K'-АТФазу (натриевый насос) в некоторых сосудах и вызывало положительный инотропный эффект [33]. Позже это дигоксиноподобное вещество было идент ифицировано как ранее описанный ужаббу-фадиенолид - МБГ [34] (см. рис. 1, Б).
Было показано [12, 35-37], что антитела к МБГ кросс-реагнруют с ЭДПФ из плазмы крови и мочи человека и других млекопитающих. Увеличение объема циркулирующей жидкости, а также хроническое высокое потребление хлорида натрия вызывало повышение концентрации МБГ в плазме крови у пормотензивных крыс [37,38].
Повышенный уровень МБГ-подобной иммунореак-тивиосги в плазме был выявлен у больных преэклампси-сй [39], а также при некоторых состояниях, сопровождающихся увеличением объема циркулирующей жидкости; эссепциальной гипертонии, первичном альдостеро-низмс и хронической почечной недостаточности [40]. Развитие застойной сердечной недостаточности у пациентов с диастолической артериальной гипертеизией сопровождалось прогрессирующим повышением уровня МБГ в плазме крови. Уровень содержания МБГ у этих пациентов коррелировал со степенью тяжести сердечной недостаточности, с показателями систолической функции левого желудочка и с концентрацией пред-ссрдного натри йурег и чес кого гормона в плазме крови [41|. МБГ-иммуиореактивное вещество, выделенное из человеческой мочи, по данным масс-спектрометричес-кого анализа было идентично МБГ, полученному из яда жабы Bufo Marinus |42]. Недавно исследователями из группы HTakahashi |43] было подтверждено присутствие МБГ в плазме крови человека.
Выделенный из яда жабы Bufo Marinus МБ Г, взятый в концентрации, сопоставимой с уровнем этого гормона в плазме крови млекопитающих, вызывал сокращение изолированных легочных и мезептериальных артерий человека |37, 45[. Способность МБГ и оуабаина ингибировать Na'/K'-ЛТФазу сравнили на двух мембранных фракциях, полученных из грудного отдела аорты крысы |45|. Одна мембранная фракция состояла преимущественно из псриваскулярных нервных окончаний и содержала в основном а.-изоформу NayK'-АТФазы. 1С.,, дли оуабаина и МБГ в этой мембранной фракции составили I нмоль/л и 0,5 мкмоль/л соответственно. Другая мембранная фракция, сарколемма, была представлена преимущественно «,-пзоформой Na'/K'-АТФазы. 1С.,, для оуабаина и МБГ на этой мембранной фракции были 0,1 мкмоль/л и 10 нмоль/л соответственно [45]. Таким образом, МБГ действовал как селективный ингибитор «,-изоформы Na'/K'-АТФазы, той самой изоформы, которой представлен натриевый насос почечных канальцев. В соот ветствии с этими наблюдениями находятся данные эксм 1еримснтов, показывающих, что МБГ в физиологических концентрациях (1-10 нмоль/л) активно
Артериальная гинертепзия Том I I N'-'2
www.consi I i u m- mecí icu m.com
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬ И
135
угнетает почечную оуабаи и нечувствительную Na+/K+-АТФазу крысы [46].
Эндогенный дигиталис у крыс линии Dahl при солевых нагрузках
Указания на существование прогипертензивного на-трийуретического гормона были получены в экспериментах, проведенных L,Dahl и соавт. [2] на крысах с наследственной предрасположенностью к солечувстви-тельной артериальной гипертензии (линия Dahl-S). У крыс линии Dahl при повышенном потреблении хлорида натрия прогрессивно развивается гипертензия. По мере развития гипертензии у животных в 6 раз возрастает почечная экскреция МБГ [47]. Внутривенное введение антител к МБГ животным на фоне прогрессирующей гипертензии вызвало существенное снижение артериального давления [471. В то же время введение антиоуабаи-иовых антител подобного эффекта не вызывало [47]. Можно заключить, что повышенное артериальное давление при солсчувствителъной гипертонии поддерживается повышенной концентрацией МБГ в плазме крови. Из мочи гипертонических крыс линии Dahl был препаративно выделен МБГ-подобный иммунореактивный материал, который, по данным хроматографического анализа, был идентичен выделенному из яда жабы Bufo Marinas МБГ и действовал как активный ингибитор почечной №~/К*-АТФазы [48]. Таким образом, эндогенный МБГ отвечает двум главным требованиям к циркулирующему натрийуретическому гормону: это вещество участвует в повышении артериального давления и действует как селективный ингибитор почечной 1Ма+/К+-АТФазы.
В экспериментах на крысах линии Dahl была исследована динамика изменений центрального и периферического уровня ЭО и МБГ при хронической и острой солевой нагрузке [46,47). В обоих экспериментах после кратковременного повышения ЭО в гипофизе, надпочечниках и плазме крови происходит постепенное иараста-ние концентрации МБГ в плазме крови и его выведение почками [46, 47]. Подобная последовательность событий позволяет предположить существование причинно-следственной связи между быстрым и кратковременным увеличением концентрации ЭО и устойчивым повышением уровня МБГ, т.е. что мозговой ЭО стимулирует выработку МБГ. Эту гипотезу подтверждают данные экспериментов, в которых введение антиМБГ-антител до солевой нагрузки приводило к исчезновению гипер-тензивного эффекта у крыс линии Dahl, но не повлияло на повышение уровня мозгового ЭО, в то время как ан-тиоуабаииовые антитела в тех же условиях существен! ю снижали экскрецию МБГ почками.
Участие рении-ангиотензиновой системы во взаимодействии центрального и периферического ингибиторов No^/K^-АТФазы
В течение многих лет считалось, что при увеличении потребления хлорида натрия активность РАС снижается, вследствие чего объемзависимую солечувствительную гииертензию часто называли "иизкорениновой гииер-тензией". И хотя, действительно, на фоне солевой нагрузки активность ренина в плазме снижается, все большее количество наблюдений свидетельствует об активации тканевой РАС при солечувствительной гипертензии. Так, была неоднократно показана эффективность ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (А-рецеп-торов) у гипертензивных крыс линии Dahl, при том что активность ренина в плазме у этих животных понижена [49, 50]. На этой же экспериментальной модели солечувствительной гипертензии было показано, что диета с высоким содержанием хлорида натрия приводит к значительному повышению уровня ангиотензиногена и 3,5-кратному увеличению числа А,-рецепторов в аорте при отсутствии изменений концентрации ангиотеизи-на II (АН) в плазме крови [51]. В другом исследовании [52]
было показано, что солевая нагрузка вызывает у крыс линии Dahl значительное повышение уровня АН в почках. Наконец, как было показано F.Leenen и соавт. [17], вызванная ЭО активация мозговой РАС] при солевой нагрузке приводила к повышению артериального давления как у крыс линии Dahl, так и у спонтанно гипертензивных крыс. Таким образом, угнетение активности ренина в плазме крови может сопровождаться активацией РАС в тканях. Недавние клинические исследования [53| также показываю т, что солевая нагрузка активирует РАС в тканях сердечно-сосудистой системы.
Основываясь на том, что у крыс линии Dahl при солевых нагрузках преходящая стимуляция мозгового ЭО предшествует повышению циркулирующего МБГ |46,47] и что предварительное введение животным антиоуабаи-новых антител предотвращало стимуляцию МБГ и гипертензию [47], была выдвинута гипотеза о том, что мозговая РАС может быть фактором, связывающим центральный (ЭО) и периферический (МБГ) ингибиторы натриевого насоса. Извеетно, что клетки коры надпочечников способны производить МБГ [54]. Было предположено, что активация РАС в мозге и коре надпочечников и, возможно, активация симпатической нервной системы могут являться связующим звеном между центральным ЭО и периферическим МБГ.
Эта гипотеза получила подтверждение в следующем эксперименте. На крысах линии Dahl был исследован эффект острой солевой нагрузки на артериальное давление, уровень центрального и периферического ЭО, на содержание АН в гипофизе и надпочечниках, а также на концентрацию норадреналина и МБГ в плазме крови и активность натриевого насоса в мозговом веществе почек [55]. Солевая нагрузка вызывала краткосрочное повышение ЭО в гиппокампе и гипофизе с последующим преходящим повышением АН в гипофизе и норадреналина в плазме и увеличением содержания АН в коре надпочечников. Одновременно у животных происходило стойкое повышение экскреции МБГ, активность натриевого насоса в почках была угнетена на 45%, а артериальное давление повышалось на 35 мм рт. ст. Предварительное введение животным антиоуабаиновых или ан-тиМБГ-поликлональных антител предотвращало повышение артериального давления и угнетение натриевого насоса в почках [55]. Примечательно, что предварительное введение антиоуабаиновых антител также предотвращало повышение АН в гипофизе и в коре надпочечников и приводило к снижению экскреции МБГ. Ан-тиМБГ-аптитела, напротив, не влияли на уровень мозгового ЭО и All. В дополнительном эксперименте на первичной культуре клеток из коры надпочечников крыс линии Dahl было показано, что АН в низкой концентрации (1 имоль/л) удваивает продукцию МБГ. Этот эффект АН полностью предотвращался антагонистом А,-рецеп-торов лозартаном. Таким образом, в о твет на острую солевую нагрузку мозговой ЭО стимулирует продукцию МБГ клетками коры надпочечников посредством активации не только мозговой, но и периферической РАС. МБГ ингибируег почечный натриевый насос и Na'/K4-АТФазу гладком ышечных клеток сосудов, таким образом принимая участие в повышении артериального давления, т.е. ведет себя как натрийуретический гормон. Последовательность описанных событий схематично представлена на рис. 2.
Заключение
Исследования эндогенных ингибиторов NayK'-АТФа-зы и развитие концепции натрийуретического гормона как важного фактора в патогенезе гипертензии показало полное соответствие экспериментальных данных первоначальным предположениям LDahl, H.DeWarden-er, M.BIaustein и других исследователей [3,4]. В действительности ни один, а несколько эндогенных факторов, сложным образом взаимодействуя друг с другом на разных уровнях, опосредуют эффекты, ожидаемые от на-
www.consiliuin-meclicum.corn_Артериальная гипертензия Том 11 №2
136
О V И 1 И II Л /7 /» II hl Г CT Л Г h И
Рис. 2. Эндогенные ингибиторы Na/K-АТФазы в патогенезе солечувствительной гипертензии.
трийурстического гормона, что открывает новые возможности и профилактике и лечении артериальной гп-пертензии.
Как описано выше, введение животным антител к МИГ предотвращало вызванное солевыми нагрузками повышение артериального давления. В течение последних 25 лет описано более 10 случаев успешного применения аффипно-очищенных антител к дигоксииу (DI(üBlND) у больных преэкламнеией |56. 57|. DICHBIND был разработан для лечения тяжелых случаев передозировки препаратами наперстянки. При преэклампеии DKHBIND, связывая циркулирующий ЭДПФ. приводит к снижению артериального давления [56, 57|. Повышение ЭДПФ в плазме крови при преэклампеии опосредовано МБГ в большей степени, чем ЭО [39]. В эксперименте на беременных крысах с гинертензией. вызванной избыточ-пым потреблением соли и сопровождающейся повышением продукции МБГ, введение животным антител к МБГ приводило к стойкому антнгипертензивному эффекту [58]. Применение антител к ЭДПФ может стать одним из подходов к лечению не только преэклампеии. но и других состояний, например, гипертонических кризов.
Одним из перспективных направлений влечении осложнений сахарного диабета является разработка препаратов. угнетающих активность протеипкнпазы С. |59]. Известно, что фосфорилироваипе Na'/K'-АТФазы про-теинкиназой С повышает аффинность фермента к МБГ |60|. а угнетение протеинкипазы С, наоборот, снижает чувствительность Na'/K -АТФазы к МБГ |61|. Соответственно лечение гииертензивных крыс линии Dahl цикле-танином, вызывающим угнетение протеинкипазы С па-ряду с выраженным антигипертеизивным эффектом сопровождалось значительным си иже» тем чувствительности NayK'-АТФазы из сарколеммы левого желудочка к МБГ [62].
Возможность антагонизма ЭДПФ также открывает использование блокаторов "дигиталисных рецепторов". Таким препаратом является PST22.38, проходящий в настоящее время клинические испытания [631. Также определенной способностью к конкуренции с ЭДПФ за ре-цепторпый участок Na'/K'-АТФазы обладают антагони-сты альдостеропа [641.
Jluiiw/iamypa
I. Eolkotr 13. Physiologicalaspects i)fj>rinuuy by/terlension: PhysiolRev IV92:62:34"-504.
J. Dahl U<. Knudsen KD. IwaiJ. Unmoral transmission of hypertf/mion: Iiiidencefmmparabiosis, ('.ire Res 1969; 24: - /-.0. .)'. DeWanlener HE. CJarkson EM. Concept of natriuretic hormone, l'bvsiol Her 1985; 65: 6 -"59.
4. Buckalew I 'MJr. Endogenous digilalis-like factors. An historical overview. Front Biosci 2005; Ю: 2325-34-
5. (.¡ruber ПЛ. WbitakerJM. Buckalew I'M. Endogenous digitalis-like substance in plasma of volume-expanded clogs. Nature I 980:28~. "4.»- 5.
6. Blauslein Ml'. Sodium ions, calcium ions, blood/iivssnre regulation and hypertension: <-l reassessment and a hypothesis. Am f l'bvsiol 19 ; 232: 1 (>"-"!.
llamlyn/M. Ringel R. ScbaefferJ. U't-inson I'D. Hamilton HI'. Koirarski /{A, IHaustein Ml'. A circulating inhibitor o f Sa '/ K -A TPase associated with essential hypertension. Sature 1982: J00:650-2. 8. llamlynJM. ¡Haustein MP. Ilora S. DuCharme DW. Harris DW ". Mande! I'. Mathews WR. IndensJl I. Identification and characterization of a onabain-Uke compoundfit>m human plasma. I'roc Sail Acad Sei 1991: 88: 6259-63.
'). llamlynJM. Manunla P. < Hiabain, digitalis-like factors and hypertension. J /iyfieriens 1992: 10 ("): 99-111.
K). Blanco Cr. Mercer RW. Isozymes of the Sa/K' -ATPase: heterogeneity in stnicture, diversity in function. Am J Physiol 1988; 2~'5:633-50. /1. IndensJU. Clark MA. Kolbasa KP. llamlynJM. Digitalis-like facti>r and ouabain-like compound in plasma of volume-expanded dogs. / Cardio-vasc Pharmacol 1993; 22 (2): 38-41.
12. BagrovA). T'edorova Ol '. Dmitrieva HI. Trench AW. Anderson DE Plasma marinobufagenin-Hke and ouabain-like immunoreaclivity during saline volume expansion in anesthetized dogs. Cardiovasc Pes / 996:31 : 296-305.
13. -Ilanunta I'. Messaggii> E. Ballabeni T. Sciarrone Ml'. Tanzani ( '.. T'er-randiM. Ilamlyn /M. Cusil). (¡alletti /•', Biancbi (I. Salt Sensitivity Study (in nip of the Italian Society of Hypertension. Plasma ouabain-like factor during acute anil chronic changes in sodium balance in essential hypertension. ! typertension 200 ! ; 38; 198-203.
/ 4■ Takahashi II. lyoda I. Takeda K. < )kajima II. Sasaki s. Yosbhtmra M. Sakagawa M.ljicbi II. Centrally-induced vasopressor responses to ouabain are augmented in spontaneously hypertensive rats. Clin E\p II)periens 1984;A6: /499-515.
15. lyoda I, Takahashi It, l.ee I.C. Okajima II. Inoue A. Sasaki S. Takeda K. Yoshimura M.ljicbi II. Cardiovascular and sympathetic responses to ouabain injected into the hypothalamus in rats. Cardiovasc Pes 1986; 20; 294-8.
16. Takahashi II. Matsusawa M. Ikegaki I. Sishimura M. Yoshimura M. Yamada >. Sa no >. Brain renin-angiotensin system and the hypothalamic. digitalis-like Sa' K' -A TPase inhibitor in rats. Clin Exp Hypertens 19SS;AI0; l285-~.
I l.eenen Till I. Ruzicka M. Huang BS. The brain and salt-sensitive hypertension. Cuir Hypertens Rep 2002; 4; 129-35. IS. Huang BS. l.eenen Etill. Sympatboexcilatoty and pressor responses to increased brain sodium and ouabain are mediated via brain ASCII. Am J Physio! 1996; 2"0:2~5-80.
19. Huang BS. l.eenen Til. Both brain angiotensin II and "ouabain' contribute to synipalboexcilalion and hypertension in Dahl S ra/s on high sail intake. Hypertension 1998: 32; 1028-33■
20. l.eenen Ti ll I. Harmsen E. Yu H. Dietary sodium and central i \ peripheral ouabain4ike activity in Dahl sail-sensitive vs. salt-resistant rats. Am J Physiol 1994; 26": 1969-20,
21. Wang 11, l.eenen TillI. Brain sodium channels and central sodium-induced increases in brain ouabain-like compound and blood pressure. JI ly periens 200. i; 21: 1519-24-
22. TlierJS. Maralos-Elier E. PalloteiJA. Mcisaac D. Endogenous digitalis -like activity in the plasma of the toad Bufo marinus. Sature I9"9:279: 341-3.
23. TlierJS. Edwards MW ". Daly/W. Myers (.VC. Widespread occurrence in frogs and toads of skin compounds interacting with the ouabain site of Sa 'K'-ATPase. Science 1980; 208: 503-5.
24. Lichtstein D. Cali I. Babila T. Katz I '. Effect of salt acclimation on digi-talis4ike compounds in the toad. Biocbim BiophysAda 1991:1073:
6 5-8.
25. Kieval KS. Butler I '/'. Derguiui /•'. Bruening l\'C. Kosen MK. Cellular electrophysiologic effects of vertebrate digitalis-like substances. J Am Coll Cardiol ¡988: 11; 63~-43.
26. Colo A. Yamada K. IshiiM. Sugimoto T, Yoshioka M. Immunoreaclivity <>/ endogenous digitalis-like factors. Biocbem Pharmacol 1991:41;
12(> 1-3.
2~. I'anesar SS. BuJalin radioimmunoassays: in search of the endoge-iiihis digitalis-like substance.J Immunoassay 1994: 15; 3~l-91.
28. ( Ida M. Kurosawa M. Sumazawa S. Tanaka S.Akizawa '/'. Ho K. Maeda M. Yoshida T. Determination ofbufalin-like immunoreaclivity in serum of humans and rats by lime-resoh edJluoroimmnnoassay 'for using a monoclonal antibody. Life Sei2001:68: / lo~-1
29. Lichtstein 1), Cali 1. Samuelov S, Berson D. Kosenman Y. Landau !.. Deutsch J. Identification of digitalis-like compounds in human catarac-tons lenses. Eur J Biocbem 1993; 216:26 / -8.
30. Sich Ii. Kirch (I. lepetM. /.idek IV ; Schoner U". Pulse pressure correlates in humans with a proscillaridin-A immunoivactive coinpound. Hypertension /996; 2I0~3~~
31. Hilton ¡'J. White RW.Lorc! Gl I. darner C\ \ Cordon DB. Hilton MJ. T'orni I.C. McKinnon IV. Ismail I'M. Keenan M,Jones K. Morden WE An inhibitor of the sodium pump obtained from human placenta. Lance/ 1996; 348: 303-5.
32. McKinnon IV . Lord CA. T'orni I.C. Hilton PJ. Circulating sodium pump inhibitors in Jive volume- expanded humans./ Hypertens 2003; 21: 2315-21.
33. BagrovA) . T'edorova < 'I '. Poukoyatkina SI. L'khanora M\ '. '/.habko EP. I digitalis-like and t 'asoconstrictor properties of endogenous digoxin-like Jach >r from Bufi > marinus toad. Eur J Pbarmaa >1199. i; 234' 165- "2.
Артериальная гппертепзия Том 11 N'-'2
www. со п.s ilium- med i с п m. com
С) Р И Г И H А Л /» // Ы Е СТАТЬ И
137
34. BagrovAY, Roukoyatkina NI, Dmitrieva Kl, PinaevAC, Fedorova 01 '. Effects of two endogenous digitalis-like factors, ouabain and marinobufagenin in isolated rat aorta. Eur J Pharmacol 1995; 274: 15 / -8. .•J5. BagrovAY. Fedorova OK AustinJL, Dniitriera Rl. Anderson DE. Endogenous marinobufagenin-Uke immunoreacthv factor and Na'/K' -ATPase inhibition during i'oluntaiy hypoventilation. Hypertension 1995: 26: 781-8.
36. BagrovAY. Dmitrieva Kl, Fedorova OV. Kazakov HP. Roukoyatkina N1. Shpen VX1. Endogenous marinobufagenin-Uke immunoreactive substance: A possible endogenous Na'/K -ATPase inhibitor with vasoconstrictor activity. AmJ Hypertens 1996: 9: 982-90.
. {7. Eecloroi >a ( )l ' Doris PA, Bagroi > A J '. Endogenous niarinobufagenin -like factor in acute plasma volume expansion. Clin Exp Hypertens 1998:20; 581-91.
38. Fedorova OV, Anderson HE. Lakalta IXi. Bagrot'AY. Interaction ojhigh sodium chloride intake and psychosocial stress on endogenous ligands of the sodium pump and blood pressure in normotensive rats. Am J Physiol 2001;281:352-8.
39.1.opalin DAAUamazianEK, Dmitrieva Kl. Shpen VA I, Fedorova OK Doris PA, Bagrot'AY. Circulating bufodienolide and cardenolide sodium pump inhibitors in preeclampsia.] Hypertens ¡999; 17; 1179-87.
40. Conick HC. Ding Y, VaziriND, BagrovAY. Fedorova OV. Simultaneous measurement of niarinobufagenin, ouabain and hypertension-associated protein in various disease slates. Clin Exp Hypertens 1998; 20: 617-27.
41. FridmanAi. Matreer SA,Agalakova N1. Fedorova OK. Lakalta EC. BagrovAY. Marinobufagenin. an endogenous ligand of a, Na'/K' -ATPase. is a marker of congestive heart failure severity./ Hypertens 2002:20:
1189-94-
42. BagrovAY, Fedorova OK. Dmitrieva Kl. llowald WN, HunterAP. Kuznetsova HA. Shpen VM. Bufodienolide nature of endogenous inhibitor ofNa/K-ATPase in the urinefi-om patients with acute myocardial infarction. Hypertension /998:31: 1097-103.
43■ Komiyama Y. Dong XM, Nisbimura N. Masaki II, Yoshika M. Masuda M, Takabashi 11. A novel endogenous digitalis, telocinobufagin. exhibits elevated plasma levels in patients with terminal renal failure. Clin Biochem 2005; 38; 36-45.
44. BagrovAY. Fedorova < )V. Effects of tiro putative endogenous digitalis-tike factors, marinobufagenin and ouabain, on the Na/Kpump in human mesenteric arteries.J Hypertens 1998:16: 1953-8.
45. Fedorova OV, BagrovAY. Inhibition of Na'/K' -ATPasefrom ral aorta by two endogenous Na/K pump inhibitors, ouabain and marinobufagenin. Evidence of interaction with différent alpha-subunit iso/brms.AmJ Hypertens 199": 10: 929-35.
4C'. Fedoroi -« < >1 *, fs-ikatta EC, Bagroi • A ) '. Endogenous NaJK pump ligands are differentially regulated during acute NaCI loading of Dab! rats. Circulation 2000; 102: 3009-14■
4 "■ Fedoroi>a OK, Talan Ml, Agalakoi 'a N1. Lakalta IX i. Bagroi >AY. An endogenous ligand of a, sodium pump, marinobufagenin. is a novel mediator of sodium chloride dependent hypertension. Circulation 2002: 105: II22-".
48. Fedorova OK Kolodkin NLAgalakova N1. Lakalta EC. BagrovAY. AlarirujbuJagenin, an endogenous «, sodium pump ligand. in hypertensive Dabisalt-sensitii e rats. Hypertension 2001:3" (2): 462-6.
49. de Simone C, Devereux KB. Camargo AIJ. Wallerson DC. SeateyJE, DtraghJH. Reduction of development of left ventricular hypertrophy in
salt-loaded Dabi salt-sensitive rats by angiotensin 11 receptor inhibition. AmJHypertens 1996:9:216-22.
50. Yoneda H, Toriumi W. Obmacbi >'. Okumura /•', Fujimura H. Nishiya-ma S. Involvement ojangiotensin 11 in development of spontaneous nephrosis in Dabi salt-sensitive rats. Eur J Pharmacol 1998:362:213-9.
51. TamuraK, ChibaE. YokoyamaN.Sumida ) ', Yabana M, TamuraN. TakasakiI, TakagiN. lshii M. Horiuchi M, UmemuraS■ Renin-angiotensin system andJibronectin gene expression in Dab! /irai salt-sensitive and salt-resistant rats.J Hypertens 1999: 17:81-9.
52. KoboriH, Nisbiyama A, Abe Y, Navar LC. Enhancement ofinlrarenal angiotensinogen in Dab! salt-sensitive rats on high sail diet. Hypertension 2003:41: 592-".
53. Boddi M. Poggesi I.. Coppo Al. Zarone M. Sacchi S, Tenia C. Neri Serneri Nil. Human vascular renin-angiotensin system and its functional changes in relation to different sodium intakes. Hypertension 1998; 31: 836-42.
54. Dmitrieva Kl. Bagroi > A 5 ; Lalti F. Sassone-CJorsi P. Stocco IЛ Doris PA. Mammalian bufodienolide is synthesized 'from cholesterol in the adrenal cortex by a pathway which is independent of cholesterol side-chain cleavage. Hypertension 2000; 36:442 -8.
55. Fedorova OV.Agalakova Ni.Zburavin /А. Talan Ml, Lakalta EC. liagrov AY. Angiotensin 11 (ATll) mediated cross-talk between central and peripheral sodium pump inhibitors in Nad loaded Dabi-S rats. J Hypertens 2004:22 (2): 64-
56. Adair D. HinsbawA, Russell C. Rose J. Veille J. Buckalew I ■'. Effects of Fab digoxin-specijlc antibodies on mean arterial pressure in severe preeclampsia. AmJ Hypertens 1997; 10: 11 A.
5". Coodlin RC Antidigoxin antibodies in eclampsia. New Engl J Med 1988; 318: 518-9■
58. Fedorova OK Kolodkin N1, Agalakoi 'a N1, Narnikcis AR. Bzhelyansk)>.4. Si-Louis J, Lakalta EC. BagrovAY. Antibody to marinobufagenin lowers blood pressure in pregnant rats on a high NaCI intake. I Hypertens 2005: 23:835-42.
59. BeckmanJA. ColdJineAB. Cordon MB. Cart el/ IA, CreagerMA. Inhibition of protein kinase С beta prevents impaired endothelium-dependent I •asodilalion caused by hyperglycemia in humans. Ore Res 2002:90: 107-11.
60. Fedorova OV. Doroj'eeva NA, l.opatiu DA. Lakalta EC. BagrovAY. Phorbol diaceta/epotentiates Na/K* -A 'IPase inhibition by a pulaliiv endogenous ligand, marinobufagenin. Hypertension 2002:39:298-302.
61. BagrovAY, Doroj'eeva NA, Lopatin 1)A. Fedorova OK. Lakalta EC, Droy-Lefaix M-T. Cicletanine reverses vasoconstriction induced by a putative endogenous Na/K A TPase ligand, niarinobufagenin, via protein kinase С dependent mechanism,J Hypertens. 2000; IS; 209-15.
62. Fedorova OV. Talan MfAgalukora N1, Droy-Lefaix M-T. Dikatla EC. Bagrov AY. Reduction in myocardial PKC /j „ Na'/K' -ATPase sensitivity to marinobufagenin and blood pressure in response to cicletanine. Hypertension 2003:41; 505-11.
6. i. Ferrari P, Feirandi M, Iripodi C, Torielli L. Padoani C, Minotti E. Mel-toni P. Bianchi C. PST2238: A new antihypertensive compound that modulates Net. K-ATPase in genetic hypertension.J Pharmacol Exp Ther 1999; 2,48: 1074-83
64- Semplicini A. Serena !.. Va/le R. Ceolotlo C. Felice M. Fontebasso A. Pessina AC. < )uabain-inhibiting activity of aldosterone antagonists. Steroids. 1995:60; 110-3.
www.consiIium-mcdicum.com
Артериальная гнпертеимпя Том 1 1 N!"2
