CC BY
47
© Л.В.Егшатян, Н.Г.Мокрышева, 2017
УДК 616.61-036.12-06 : 616.71-003.84-007.41.001.33
ёок 10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39
Л.В. Егшатян1,2, Н.Г. Мокрышева1
ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
1 Центр патологии околощитовидных желез Эндокринологического научного центра МЗ РФ, 2 кафедра эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, Россия
L.V. Egshatyan1,2, N.G. Mokrysheva1
ECTOPIC CALCIFICATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART 1. CLASSIFICATION AND PATHOGENESIS
1 Federal State Budgetary Establishment Endocrinology Research Centre, Ministry of Health of Russia, Department «pathology of the parathyroid glands», 2 Chair of Endocrinology and Diabetology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russia
РЕФЕРАТ
Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти пациентов с хронической болезнью почек. Прогностическим предиктором этих осложнений является эктопическая/сосудистая кальцификация. Кальцификация мягких тканей и сосудов при уремии является результатом минеральных и костных нарушений; терапии, направленной на их коррекцию; трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток. В статье представлен обзор литературы, обобщающий данные о механизмах развития и патогенез эктопической кальциф икации при хронической болезни почек.
Ключевые слова: вторичный гиперпаратиреоз, эктопическая кальцификация, сосудистая кальцификация, кальци-фицирующая уремическая артериолопатия, хроническая болезнь почек.
ABSTRACT
Cardio-vascular diseases are the main cause of death in patietns with chronic kidney disease. Prognostic predictor of these complications if ectopic/vascular calcification. Calcification of soft tissues and vessels in uremia is the result of mineral and bone disorders; therapy for its correction; transdifferentiation of vascular smooth muscle cells. This article presents the literature review which summarizes data of mechanisms and pathogenesis of ectopic calcification in chronic kidney disease.
Key words: secondary hyperparathyroidism, ectopic calcification, vascular calcification, calcific uremic arteriolopathy, chronic kidney disease.
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая болезнь почек (ХБП) на сегодняшний день рассматривается как общемедицинская, а не сугубо нефрологическая проблема. Уже на начальных стадиях ХБП возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений по сравнению с общепопуля-ционным уровнем. При ХБП к традиционным факторам риска ССЗ присоединяются дополнительные - нарушения фосфорно-кальциевого обмена, метаболизма костной ткани, эктопическая кальцификация, анемия и т.д. Сосуществование сосудистых факторов риска ССЗ и костных нару-
Егшатян Л.В. 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Центр патологии околощитовидных желез. Тел.: +7-926-860-79-55, E-mail: [email protected].
шений представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов с ХБП. Подтверждена обратная корреляция между каль-цификацией сосудов и минеральной плотностью костей в общей популяции [1] и при ХБП [2].
На сегодняшний день объем исследований, касающихся эктопической кальцификации, лавинообразно увеличивается, что обусловлено как совершенствованием методов выявления кальци-ноза, так и резким прогрессированием его распространённости в связи с пандемией хронических неинфекционных болезней, в том числе ХБП [3].
Признаки кальцификации были найдены при исследовании «ледяного человека», жившего 5000 лет назад [4], а работы по изучению кальциевых депозитов в атеросклеротических бляшках проводились еще более 100 лет назад Buerger
(1908 г.) [5]. Связь между кальцификацией сосудов и поражением почек описал Virchow в 1855 г., а в 1979 г. А1&еу [6] показал ее высокую распространенность у пациентов с ХБП.
Большой интерес к этой проблеме связан также с появлением данных, доказывающих роль атеросклероза и артериосклероза в повышении ССЗ; с выявлением остеобласт-подобных клеток, стимулирующих кальцификацию сосудов; с признанием связи между ХБП, костной патологией и эктопической кальцификацией; с пониманием того, что терапия, направленная на коррекцию фосфорно-кальциевого обмена, влияет на эктопическую кальцификацию.
С позиции сосудистой биологии кальцифика-ция является следствием трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК). При этом выделяют две формы эктопической кальцификации: дистрофическая («оссификации» сосудистых структур), наблюдаемая в поврежденных тканях, и метастатическая, связанная с системным нарушением фосфорно-кальциевого обмена. Эти формы отражают различия между сосудистой кальцификацией (активный процесс) и петрификацией (пассивный процесс), которые были описаны Virchow [7]. Показателем активного процесса является наличие в кальцинированных участках сосудов, пораженных атеросклерозом, матриксных пузырьков [8], которые в костной ткани участвуют в образовании первых кристаллов гидроксиапатита [9], также наличие мультипотентных артериальных клеток, которые участвуют в процессе кальцификации [10].
Биологическая кальцификация
—1 I
Физиологическая
Эктопическая (патологическая)
мягкие ткани/хрящи
кардиоваскулярная -"-*
сосуды
интимальная
I
атеросклероз
факторы 9 риска '
-%
медиальная —"-*
факторы риска
Хроническая болезнь почек
^ генетика -^ другие
Рис. 1. Упрощенная номенклатура кальцификации. Адаптировано по Р. Lanzer [15].
По литературным данным, у пациентов с ХБП кальцификация сосудов начинается на 10-20 лет раньше, чем в общей популяции. Распространенность кальцификации на додиализных стадиях достигает 80% [11], а при инциации диализа -100% [12].
Многофакторный анализ [13] гемодиализных (ГД) пациентов продемонстрировал, что скорость кальцификации положительно коррелирует с возрастом, приемом кальцийсодержащих препаратов и отрицательно с размером остеобластической поверхности костной ткани. Гистоморфометрия костной ткани показала, что сосудистая кальци-фикация ассоциирована не только с высокообменной, но и низкообменной остеодистрофией (адинамическая костная болезнь). Однако следует отметить, что, несмотря на одинаковые факторы риска, не все пациенты с ХБП имеют эктопическую кальцификацию [14].
Типы (номенклатура) кальцификации
Создание общей номенклатуры кальцифика-ции имеет большое значение для правильного планирования исследований и интерпретации их результатов. Учитывая, что молекулярно-опосредованная патогенетическая номенклатура на сегодняшний день невозможна, мировое научное сообщество пользуется описательной номенклатурой (рис. 1) [15].
Различают два типа ремоделирования артерий -атеросклеротический и артериолосклеротический, следовательно, кальцификация интимы и медии. Интимальная или атеросклеротическая кальцификация развивается только в атеросклеротической бляшке, а кальцификация медии (отложение кальция в средний слой сосудистой стенки - артериосклероз) формируется в качестве компонента атеромы, а также при её отсутствии.
Первый тип кальцификации -кальцификация интимы сосудов характеризуется гибелью клеток, наличием гиперлипидемии и локального воспаления [16]. Интимальная кальцификация «является местом встречи биологии костей с хроническим воспалением в бляшках» [16] и «активным и регулируемым процессом, сходным с формированием костей» [17], который также может быть обнаружен в сердечных клапанах.
Второй тип кальцификации - [склероз Монкеберга (МопскеЪе^)] характеризуется скрытыми метаболически-
Сахарный диабет
ми и электролитными нарушениями (сахарный диабет, ХБП, прием варфарина, гипервитаминоз D, дефицит витамина К, возраст, ревматоидный артрит, остеопороз, менопауза и др.) [15]. При артериосклерозе Монкеберга преобладают процессы дегенерации и склерозирования сосудистой стенки, в которой накапливаются соли кальция, в то время как при атеросклерозе - холестерин.
Учитывая, что у одного пациента могут одновременно присутствовать несколько факторов, влияющих на ремоделирование артерий и отсутствие возможности неинвазивной дифференци-ровки (кроме гистологических методов), разделение на типы кальцификации сосудов является условным. Атеросклерозом чаще поражаются коронарные и сонные артерии, медиакальцино-зом - висцеральные артерии брюшной полости, нижних конечностей, для аорты характерна каль-цификация как интимы, так и медии [16]. Все так называемые «кальцинаты» сосудов характеризуются сходным минеральным составом (до 90% апатита). Карбонатсодержащий гидроксилапатит является типичным биогенным минералом, тесно связанным пространственно, генетически структурно и морфологически с протеинами, липидами и полисахаридами тканей организма. Считается, что процессы кальцификации интимы и энхон-дрального окостенения схожи, а медии - напоминают внутримембранный остеогенез [18].
Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) при хронической болезни почек
Неблагоприятными прогностическими факторами прогрессирования внескелетной кальцифи-кации считают гиперкальциемию и гиперфосфате-мию с соответствующим увеличением фосфорно-кальциевого произведения. Эти нарушения часто наблюдаются при тяжелом ВГПТ, также назначении больших доз кальций-содержащих фосфат-биндеров, активных метаболитов или аналогов витамина D с целью коррекции ВГПТ.
Роль уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), как предиктора медиальной кальцификации, до конца не определена. При обследовании 197 гемо-диализных пациентов G. Соеп и соавт. выявили, что более высокие показатели иПТГ ассоциировались с более выраженным проявлением кальци-фикации коронарных артерий, а низкие показатели иПТГ никак не ассоциировались с выраженностью коронарной кальцификации [19]. В отличие от этого другие исследования продемонстрировали, что ПТГ не влияет на развитие кальцификации, а ин-гибирование рецептора ПТГ в СГМК ослабляет защитные эффекты ПТГ на кальцификацию. Выявле-
но также, что ПТГ имеет синергетический эффект на кальцификацию с фосфатом [20].
Одним из тяжелых проявлений ВГПТ является кальцифицирующая уремическая артериолопа-тия, которая проявляется системной кальцифика-цией кожных артериол, приводящей к ишемии и подкожному некрозу тканей [21].
Несмотря на то, что минеральные нарушения при ВГПТ способствуют трансформации глад-комышечных сосудистых клеток в остеобласт-подобные клетки, включающиеся в процессы каль-цификации сосудов, связать эктопическую кальци-фикацию только с ВГПТ неправильно. Скорее всего, эта роль принадлежит ключевым матриксным белкам и факторам, моделирующим кальцифика-цию, остеобласт-подобным клеткам и т.д.
Кальцифицирующая уремическая артерио-лопатия (КУА)
Термин «кальцифилаксия» введен в 1962 г. 8е1уе. С 1960-х годов появились данные об ишемическом некрозе периферических тканей, сосудистой каль-цификации и кожных изъязвлениях у диализных пациентов и пациентов после трансплантации почек [21]. Синдром напоминал модель, описанную 8е1уе и был назван уремической кальцифилаксией. Гистопатологической особенностью уремической кальцифилаксии является сосудистая кальцифика-ция, которая отсутствовала в модели 8е1уе. В 1998 г. было рекомендовано данный синдром переименовать в КУА [22] и исключить из синдрома повреждения кожи, вызванного системным васкули-том или гиперкоагуляцией без сосудистой каль-цификации [23]. КУА распространяется также на внутренние органы: легкие, миокард и кишечник. В журнале «Нефрология и диализ» нами описано собственное наблюдение и комплексный подход к лечению КУА у пациентки с терминальной ХБП, тяжелым течением вторичного гиперпаратиреоза, высокой степенью коморбидности, находящейся на лечении программным гемодиализом. На фоне многокомпонентной терапии и комплексного подхода к проблеме нами был получен положительный эффект [24].
Матриксные белки и факторы, модулирующие эктопическую кальцификацию
Остеобласты костной ткани, СГМК, адипо-циты, фибробласты и хондроциты происходят из общих мезенхимальных предшественников, тогда как остеокласты, моноциты и макрофаги - из ге-мопоэтических предшественников, что объясняет единые механизмы их развития и регуляции [25]. Костный матрикс, образованный остеобластами, состоит из коллагена I типа, большого количества
неколлагеновых белков и веществ, проникающих в него из крови. В эксперименте показано, что некол-лагеновые белки костной ткани присутствуют в интиме артерий и клапане аорты, где они синтезируются сосудистыми клетками и регулируют оссифи-кацию [16]. В сосудистой стенке выделены клетки, способные трансформироваться в остеобластопо-добные с формированием костного матрикса и его минерализацией. Среди них рассматривают перициты; субпопуляцию гладкомышечных клеток ме-дии; адвентициальные фибробласты; циркулирующие мезенхимальные предшественники остеобластов, мигрирующие в очаг поражения по системе новообразованных сосудов в результате ангиогене-за [26]. Важную роль в ремоделировании костной и сосудистой ткани играют прокальцифицирующие и антикальцифицирующие факторы [27]. К ним относятся липиды, неорганический фосфат и пи-рофосфат (РДОИ), сигнальные пути Wnt, специфические транскрипционные факторы (СЪГа1/Яипх2, М8х2, Бох9), система RANKRANKLЮPG, фактор роста фибробластов-23 (FGF-23)/белок K1otho, не-коллагеновые белки (морфогенетические белки ВМР-2,4,7), остеопонтин (OPN), матриксный G1a протеин (MGP), остеокальцин (ОС), остеонектин (ОК), Fetuin-A) и т.д. (таблица).
Несмотря на наличие множества факторов, участвующих в кальцификации костной и сосудистой ткани, экспериментально выявлены только три модели, приводящие к остеопорозу и кальци-фикации медии: отсутствие гена OPG [28], гена КЫ^ [29] и MGP [30].
Атеросклероз
Выявлено, что мутация гена белка рецепторов и окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводят к остеопорозу и кальцифика-ции сосудов. Это происходит в результате остео-бластной дифференцировки сосудистых клеток и обратного эффекта на преостеобласты костной ткани. Обнаруживаемая в очагах хронического воспаления эктопическая кальцификация, вероятно, является барьером, ограничивающим распространение провоспалительных стимулов, в частности окисленных липидов. В костной же ткани в очагах хронического воспаления цитоки-ны стимулируют формирование, пролиферацию и резорбтивную активность остеокластов, приводя к усиленной костной резорбции и развитию остеопороза [31].
Атеросклеротическое поражение сосудов при уремии развивается чаще и раньше, чем в общей популяции [32]. В последние годы получены данные о том, что классические факторы развития
Таблица
Прокальцифицирующие и антикальцифицирующие факторы
Прокальцифицирующие факторы Антикальцифицирующие факторы
Фосфат Пирофосфат
Щелочкая фосфатаза ВМР-7
ВМР-2, 4 Fetuin-A
Cbfal/Runx2 FGF-23/Klotho
Msx2 OPN
Sox9 MGP
RANKL Магний
Провоспалительные факторы Витамин К
Варфарин ЛПВП
ЛПНП Эстрогены
Кальций Адипонектин
Уремические токсины Инсулиноподобный фактор роста-1
Дефицит витамина D
Лептин
атеросклероза (артериальная гипертония, сахарный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, пол, курение, наследственность) при уремии не столь значимы [33], и ведущая роль принадлежит уремическим токсинам. Среди них наиболее «ате-рогенным» считают конечные продукты гликиро-вания, оксидативный стресс, окись азота, гомоци-стеин, фосфаты, асимметричный диметиларгинин и др. [34]. Повышение их концентрации при ХБП и неадекватное удаление во время сеанса ГД объясняют патогенез ускоренного атерогенеза у данной когорты пациентов. При терминальной ХБП атеросклеротические бляшки в сонных артериях были обнаружены у 50-60%, тогда как в контрольной группе (без ХБП) - только у 12-20% пациентов
[35]. С другой стороны - при аутопсии выявлено, что атеросклеротически измененные коронарные артерии по локализации и объему бляшки не отличались у пациентов с терминальной стадией ХБП от контрольной группы, однако кальцифика-ция оказалась более выраженной именно при ХБП
[36]. По толщине интимы группы не различались, однако толщина медии была намного больше у пациентов с ХБП. Авторы заявили об отсутствии ускоренного атеросклероза, но о наличии активной кальцификации при ХБП.
Неорганический фосфат и пирофосфат ^^ PPI)
При ХБП наличие гиперфосфатемии акцентировало внимание ученых на важности гомеостаза неорганического фосфата и пирофосфата (Р]/РР1). Пирофосфат является ингибитором минерализации, в норме он экспрессируется в стенках сосудов.
Сосудистая кальцификация связана с уменьше-
нием концентрации PPI и увеличением Pi [37]. В минерализации СГМК важную роль играют Pi и натрий-фосфатный котранспортер. Идентифицированы 3 типа котранспортеров: I, II, III. Тип III состоит из 2 подтипов Pit-1 и Pit-2. В СГМК человека в основном экспрессируется Pit-1 (рис. 2) [38].
Трансформация СГМК в остеобластоподоб-ные клетки, индуцированная фосфатами, играет главную роль в минерализации клеток, повышении содержания остеогенных белков. При гипер-фосфатемии формирование апатита ингибируется фосфорно-муравьиной кислотой, ингибитором натрий-фосфатного котранспортера, Fetuin-A [38].
Костные морфогенетические белки (BMP-2, 4 и 7)
Открытие экспрессии BMP-2 в кальцифициро-ванных участках сосудов, пораженных атеросклерозом, стало пионером в гипотезе о том, что каль-цификация является активным биологическим процессом, напоминающим остеогенез. Показателем этого послужило наличие в кальцинированных сосудах матриксных пузырьков, которые в костной ткани участвуют в образовании первых кристаллов гидроксиапатита [39].
BMP-2 и -4 воздействуют на клетки-мишени, такие как СГМК, посредством белков транскрипции (Msx2, Cbfal), в результате чего они теряют функцию сократимости и подобно остеобластам синтезируют щелочную фосфатазу, костный сиа-лопротеин, коллаген I типа и остеокальцин [40]. BMP-2 влияет на синтез остеокластов в присутствии RANKL и макрофагального колониестиму-лирующего фактора, увеличивая их выживаемость
[41].
BMP-7 - часть семейства костных морфо-генетических белков. Он экспрессируется в собирательных трубочках почек, имеет большое значение в развитии почек, скелета и сетчатки глаза. Снижается экспрессия BMP-7 при острой ишемии почек и диабетической нефропатии [42]. При ХБП и остеодистрофии назначение BMP-7 восстанавливает нормальную функцию остеобластов [43] как при повышенном, так и низком метаболизме. Восстанавливая метаболизм костей, BMP-7 увеличивает объем распределения фосфора, приводя к уменьшению фосфата в сыворотке, и, скорее всего, этим предотвращая кальци-фикацию сосудов. У мышей с недостаточностью BMP-7, связанного с рецептором ЛПНП, у которых диета
с высоким содержанием жира приводит к инти-мальной кальцификации, введение BMP-7 сопровождается снижением степени кальцификации. У этих же мышей при экспериментальной ХБП развивается остеодистрофия с низким обменом, коррекция которой коррелирует с ограничением поступления фосфата [44].
Таким образом, белки BMP-2 и -4 вовлечены в процессы локального воспаления и минерализации, а BMP-7, напротив, тормозит процесс отложения кальция в сосудах.
Сигнальный путь Wnt (слияние названий двух генов: Wg + Int)
Сигнальный путь Wnt является одним из внутриклеточных регуляторных путей. Молекулы Wnt относятся к семейству гликопротеинов, были открыты вначале 1980-х годов в качестве онко-маркеров, оказались ключевыми регуляторами эмбрионального развития, процессов регенерации, роста костей, дифференцировки стволовых клеток и других процессов, связанных с морфогенезом.
Комбинация Wnt, его рецептора (сопряженный с G-белком FZD-рецептор и рецептор липопро-теинов низкой плотности - LRP) и корецептора определяет тип запускаемого сигнального каскада. Выделяют три сигнальных каскада: один канонический (ß-катенин-зависимый) и два неканонических (ß-катенин-независимый): Wnt/Ca2+-сигнальный путь и Wnt/плоскостной полярности сигнальный путь [45]. Существуют внеклеточные антагонисты Wnt-сигналинга: склеростин, секрети-руемый связывающий белок frizzled 1, диккопф 1).
Каноническая Wnt-сигнализация играет существенную роль в формировании костей, способствует дифференцировке клеток, пролиферации и выживаемости через увеличение ß-катенин и воздействия на факторы транскрипции Lef/Tef.
Сосудистая кальцификация
Рис. 2. Участие фосфора и натрий-фосфатного котранспортера в сосудистой кальцификации. Адаптировано по Оеогдюв ЕЫгаИа^в [37]. СГМК - сосудистые гладкомышечные клетки, Р1 - фосфор, РИ-1 - натрий-фосфатный котранспортер 1-го типа.
Экспериментально и клинически доказана анаболическая роль Wnt-сигналинга. Wnt-сигналинг также участвует в подавлении дифференциров-ки мезенхимальных клеток-предшественников в адипоциты и увеличении объема костной массы за счет усиления дифференциации/активности остеобластов с сопутствующим подавлением дифференциации/активности остеокластов [46]. Кроме того, доклинические исследования препаратов, которые препятствуют гликоген-синтазе киназы-3Р, подтверждают значение канонического Wnt-пути в модуляции формирования костей и апоптоза остеобластов [46].
Специфические транскрипционные факторы
Специфические остеогенные транскрипционные факторы способствуют созреванию и дифференциации остеобластов из мезенхимальных предшественников. Они обнаружены в образцах кальцифицированных артерий, однако непонятно их экспрессия является провоцирующим фактором или маркером дедифференциации. Эти факторы регулируют процесс кальцификации, влияя на фенотип остеокластов.
Показано, что эффекты BMP-2 и BMP-4 достигаются за счет активации специфических транскрипционных факторов (Msx2, Cbfal).
По данным последних лет, трансгенная сверхэкспрессия Msx2 (гомеодоменовый фактор транскрипции, впервые выявлен в остеобластах) у мышей подавляет адипогенез при одновременном повышении остеогенной дифференцировки, увеличении формирования объема костей, что в результате приводит к увеличению экспрессии Wnt [48].
Выявлено, что при дефиците ядерного связывающего фактора а-1 - Cbfal (core-binding factor alphal; известный также как runt related transcription factor 2 - RUNX2) снижается минерализация костной ткани. Cbfal считается ключевым регулятором сосудистой кальцификации, активатором транскрипции дифференцировки мезенхимальных клеток по фенотипу остеобластов [l8]. Эти изменения приводят к потере признаков СГМК и развитию остеобластоподобных (экспрессия остеопон-тина, остеокальцина и щелочной фосфатазы). Он регулирует функцию многих генов, участвующих в синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа I, остеопонтина, остеокальцина и костного сиало-протеина. Jono и соавт. [49] показали, что СГМК минерализуются при повышении концентрации неорганического фосфата, глицерофосфата, под влиянием именно Cbfal. Для начала кальцифи-цирующего фенотипа Cbfal требуется активация транскрипционного фактора остерикса [50].
Система RANK/RANKL/OPG
Молекула RANKL (Receptor Activator of NF-kappaB Ligand) и её рецептор RANK (receptor activator of NF-kB) и остеопротегерин (OPG, «ложный» рецептор, относящиеся к суперсемейству лигандов и рецепторов ФНО) - ключевые регуляторы ремоделирования костной ткани. В костной ткани соединение RANKL с RANK активирует внутриклеточный каскад реакций с участием ядерного фактора каппа В, что играет важную роль в развитии и активации остеокластов, приводя к увеличению костной резорбции. Биологический эффект OPG является противоположным RANKL, так как препятствует взаимодействию лиганда с рецептором. RANKL/OPG определяет скорость ремоделирования и массу костной ткани [51]. RANK/RANKL/OPG образует систему цито-киновой регуляции процессов костеобразования. В эксперименте показано, что у OPG-дефицитных мышей развивается кальцификация артерий в сочетании с остеопорозом и множественными переломами [52]. Также выявлено, что имеется экспрессия OPG в кальцифицированных артериях [53]. Schoppet и соавт. [54] отметили, что «OPG может являться той молекулярной связью между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которая лежит в основе клинического сочетания сосудистых заболеваний и остеопороза».
Введение OPG мышам при его недостаточности тормозит остеопороз, но не снижает степень кальцификации; однако введение генов OPG положительно влияет как на сосуды, так и на кости [55]. Показано, что однократное подкожное введение OPG значительно снижает уровень маркеров костной резорбции [56]. Внутривенная инъекция рекомбинантного OPG и трансгенная сверхэкспрессия OPG меняют остеопоротический фенотип [55]. В отличие от остеопоротического фенотипа только трансгенная сверхэкспрессия OPG предотвращает кальцификацию. Положительное влияние OPG на сосудистую стенку может быть независимо от RANKL за счет увеличения выживаемости эндотелиальных клеток, что способствует защите сосудистой стенки от повреждения [57].
Повышенный уровень RANKL нивелирует эффект OPG на остеокластоподобные клетки и увеличивает их активность. В норме в сосудах нет экспрессии RANKL, но она выявляется у OPG-дефицитных мышей и в кальцифицированных клапанах аорты человека [56]. Последние данные указывают, что RANKL усиливает кальцифика-цию СГМК in vivo и in vitro, скорее всего посредством NFkB и BMP-4 [58].
Матриксный у-карбоксиглютаровокислый протеин (Gla-протеин, MGP)
MGP - белок семейства минералсвязываю-щих белков, включающих остеокальцин, коагулянты и антикоагулянты, содержащий у-кар-боксилированные остатки глутамата. Он является ингибитором минерализации и в норме экс-прессируется в стенках сосудов. Для того, чтобы стать полнофункциональным, он требует витамин К-зависимого у-карбоксилирования, но именно некарбоксилированный MGP связан с сосудистой кальцификацией. В эксперименте и клинике показано, что спонтанная или вызванная варфарином недостаточность витамина К приводит к снижению МПК и усилению сосудистой кальцификации [59].
Остатки Gla связываются с кристаллами солей кальция и ингибируют их рост. Вместе с фе-туином они выступают ключевыми регуляторами эволюции связанных с мембраной матриксных пузырьков [60].
Показано, что у мышей с поврежденным алле-лем MGP развивается выраженная кальцифика-ция аорты и ее ветвей, приведшая к их разрыву, нарушается кальцификация хрящей, наблюдаются остеопения и переломы [61].
MGP имеет высокую аффинность к гидрок-сиапатиту, активно принимает участие в патофизиологии остеопороза и предотвращении сосудистой кальцификации. Эти данные указывают на то, что в норме MGP участвует в формировании костей и ингибирует кальцификацию. Связываясь с BMP-2, MGP блокирует его активность в отношении остеобластной трансдифференциации сосудистых гладкомышечных клеток. Wallin и соавт. отметили, что многие из механизмов, способствующих кальцификации артерий, могут действовать посредством модификации MGP, как, например, недостаточность витамина К или окислительный стресс, снижая ингибирование со стороны MGP, что позволяет BMP-2 усиливать минерализацию [62].
В эксперименте Speer [63] при скрещивании мышей с мутацией гена MGP с мышами с мутацией гена OPN отмечали большее снижение выживаемости и усиление кальцификации сосудов, чем при изолированной недостаточности MGP, что указывает на важность OPN в качестве «ингибитора кальцификации».
Остеопонтин (OPN)
OPN («остеопонтин» - «мостик» между клетками и минералами) описан в 1979 г, основной неколлагеновый матриксный гликопротеин, продуцируемый макрофагами и фибробластами, ак-
тивированными Т-лимфоцитами. Его основной физиологической функцией является контроль биоминерализации путем ингибирования кальцификации костной ткани (подавляет образование гидроксиапатита и активирует функцию остеокластов) [64]. Повышенная экспрессия OPN снижает содержание минералов в результате угнетения ВМР-2, который усиливает кальцификацию и формирование костей [65].
Данный многофункциональный белок участвует не только в процессах ремоделирования костной ткани, но и в продукции цитокинов. Как провоспалительный цитокин он усиливает ремо-делирование сосудов и ангиогенез. Хотя в экспериментальных работах в нормальных сосудах отсутствует OPN (мРНК и сам белок), он в изобилии обнаруживается в кальцифицированных артериях и экспрессируется после баллонного повреждения артерии [65]. OPN обнаружен также в кальцифицированных атеросклеротических бляшках. Экспериментально показано, что створки аортального клапана, пересаженные мышам без ОР^ кальцифицировались быстрее, чем в контрольной группе [66].
В культуре аортальных гладкомышечных клеток быка добавление органического фосфата способствовало минерализации в результате появления клеток с остеогенным фенотипом, экспресси-ровавших СЪГа1, OPN и остеокальцин [67].
Остеокальцин (ОС)
Остеокальцин (Ъопе^1а-рго1ет) - это главный неколлагеновый белок экстрацеллюлярно-го матрикса костей, синтезируемый преимущественно остеобластами. Карбоксилированный ОС обладает высоким сродством к костной ткани и практически не выходит за ее пределы. Так как процесс карбоксилирования является витамин К зависимым, при его дефиците часть ОС остается некарбоксилированной и проникает в кровь, где обладают биологической активностью. Выявлено, что фосфаты приводят к трансформации СГМК в остеобласт-подобные, минерализуют клетки и повышают содержание остеогенных белков (ОС, щелочной фосфатазы) [68]
Fetuin-А (гликопротеин а2 Негеташ-8сЬт1ф.
Гликопротеин а2-Негеташ-8сЬш1д (Ahsg), также известный как Fetuin-A, является кальций-связывающим белком, синтезируется преимущественно в печени. Большое количество этого белка обнаружено в сыворотке эмбриона.
Тогда как MGP, OPN и OPG являются локальными факторами, Fetuin-А - циркулирующий ингибитор сосудистой кальцификации и вос-
паления. Fetuin-A, стимулируя фагоцитоз, действует как «пылесос», очищая кровь от лишних молекул кальция и фосфора. Он ингибирует преципитацию кальций-фосфата в сосудах. Включение Fetuin-A в СГМК усиливается внеклеточным кальцием, опосредуется активностью аннексина кальциевых каналов, что облегчает ингибирую-щую роль Fetuin-A на минерализацию СГМК [69].
В результате хронического воспаления снижение уровня Fetuin-A у ГД пациентов связано с увеличением сердечно-сосудистой смертности и ослабленной ex vivo способностью ингибировать преципитацию гидроксиапатита [70]. Экспериментальные мыши с дефицитом Fetuin-A феноти-пически нормальны, но у них развивается массивная эктопическая кальцификация в присутствии высокоминеральной и богатой витамином D диете по сравнению с контролем [71]. При ХБП применение кальцийсодержащих фосфат-связывающих препаратов и аналогов витамина D также снижают уровень Fetuin-A через увеличенный кальций, формируя Fetuin-минеральные комплексы. Эктопическая кальцификация у этих мышей наблюдается почти во всех мягких тканях - миокарда, почек, легких, языка, кожи, сосудов, но почему-то она обходит аорту [72].
Фактор роста фибробластов-23 (FGF-23, ФРФ-23)
FGF-23 вырабатывается остеоцитами, и его основной функцией является снижение реабсорб-ции фосфора в почечных проксимальных канальцах, стимуляция фосфатурии и восстановление нормофосфатемии. FGF-23 является супрессором 1 а-гидроксилазы, что уменьшает уровень каль-цитриола и способствует увеличению секреции паратгормона. Биологические эффекты FGF-23 проявляются через активацию его рецепторов и ко-рецептора Klotho. Считается, что FGF-23 также участвует в развитии эктопической кальцифи-кации, поскольку выявлена обратная зависимость между уровнями фетуина-А и FGF-23 [73]. Также получены данные о повреждающем влиянии FGF-23 на эндотелий сосудов и зависимости между FGF-23 и атеросклерозом, гипертрофией миокарда левого желудочка сердца [74, 75]. Экспериментально выявлено, что у гомозиготных мыши с нуль-мутацией сосудистая кальцификация, связанная с дефицитом FGF-23, была предотвращена гипофосфатной диетой или восполнением дефицита 1-альфа-гидроксилазы [76]. В другой работе целенаправленная делеция гена FGF-23 приводила к гиперфосфатемии, гиперкальцемии, снижению уровня паратгормона и низкообменной
остеопении с накоплением остеоида в костной ткани [77].
Klotho - протеин, который экспрессируется преимущественно в дистальных канальцах почек, является ко-рецептором для FGF-23. У трансгенных мышей с ХБП повышенная экспрессия Klotho сочеталась с адекватной фосфатурией и существенно меньшей степенью сосудистой каль-цификации по сравнению с диким типом мышей с ХБП и сниженной продукцией Klotho [77]. Про-тективное влияние Klotho на кальцификацию связывают с его прямым влиянием на сосуды. В связи с этим низкий уровень экспрессии Klotho является фактором неблагоприятного отдаленного прогноза для диализных пациентов [77].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Процесс сосудистого старения характеризуется постепенным увеличением их жесткости и наличием кальцификации, потенциально связанных с многочисленными патогенетическими факторами, включая активацию свободнорадикального окисления, системное хроническое воспаление, нарушение матаболизма кальция, фосфора, остео-бластоподобных белков и т.д. У пациентов с ХБП сосуществуют все эти нарушения, объединяя порочным кругом эктопическую кальцификацию, атеросклероз и остеопороз, представляя угрозу для качества и продолжительности жизни.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Hak AE, Pols HA, van Hemert AM et al. Progression of aortic calcification is associated with metacarpal bone loss during menopause:A population-based longitudinal study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (8):1926-1931
2. Braun J, Oldendorf M, Moshage W et al. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 27 (3):394-401
3. World Health Organization. The top 10 causes of death. Fact sheet N°310. Updated 2014
4. Murphy WA, Nedden Dz D, Gostner P et al. The iceman: discovery and imaging. Radiology 2003; 226:614-629
5. Buerger L, Oppenheimer A. Bone formation in sclerotic arteries. J Exp Med 1908 May 1; 10(3):354-367
6. Ibels L, Alfrey A, Huffer W et al. 3rd: Arterial calcification and pathology in uremic patients undergoing dialysis. Am J Med 1979. 66:790-796
7. Virchow R. Die Cellularpathologie in ihrer Begru'ndung auf physiologische und pathologische Gewebslehre. Verlag von August Hirschwald, Berlin: 1858, reprint: Hildesheim: Georg Olms Verlagsbuchhandlung; 1966. p327-329
8. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC. Matrix vesicles in atherosclerotic calcification. Proc Soc Exp Biol Med 1983;172(2):173-177
9. Golub EE. Biomineralization and matrix vesicles in biology and pathology. Semin Immunopathol 2011; 33(5):409-17. doi: 10.1007/s00281-010-0230-z.
10. Bostrom K, Watson K, Horn S et al. Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest
1993; 91:1800-1809
11. Gorriz J, Molina P, Cerveron M et al. Vascular calcification in patients with nondialysis CKD over 3 years. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:654-666
12. Nasrallah MM, El-Shehaby AR, Salem MM et al. Fibroblast growth factor-23 is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2679-2685
13. London GM, Marty C, Marchais SJ et al. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15 (7): 1943-1951
14. Block GA, Raggi P, Bellasi A et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kid Int 2007; 71 (5): 438-441
15. Lanzer Р, Boehm М, Sorribas V et al. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. European Heart Journal 2014; 35: 1515-1525 doi:10.1093/eurheartj/ehu163
16. Demer LL, Tintut Y Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. Circulation 2008;117:2938-2948
17. Ageev FT, Barinova IV, Seradenina EM et al. Osteoporosis and Arterial Stiffness: Study of 103 Women With Mild to Moderate Risk of Cardiovascular. Disease 2013;53(6):51-58 Russian. [Агеев ФТ, Баринова ИВ, Середенина ЕМ и др. Остеопороз и жесткость артерий: Исследование 103 женщин с умеренным и низким риском развития осложнений сердечнососудистых заболеваний 2013; 53(6):51-58]
18. Johnson R, Leopold J, Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ Res 2006; 99(10): 1044-1059. Rev. Erratum in: Circ Res. 2009;105(6):e8
19. Go AS, Chertow GM, Fan D. Chronic kidney disease and the Risks of Death, cardiovascular events and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351 (13): 1296-1305
20. Yu Z, Gu L, Pang H et al. Sodium thiosulfate: an emerging treatment for calciphylaxis in dialysis patients. Case Rep Nephrol Dial 2015; 5:77-82. doi: 10.1159/000380945
21. Graciolli FG, Neves KR, dos Reis LM. Phosphorus overload and PTH induce aortic expression of Runx2 in experimental uraemia. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2009; 24(5):1416-1421
22. Coates T, Kirkland G, Dymock R et al. Cutaneous necrosis from calcific uremic arteriolopathy. Am J Kidn Dis 1998; 32(3): 384-391
23. Llach F. Calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): an evolving entity? Am J Kidney Dis 1998; 32 (3): 384-391
24. Egshatyan LV, Rozhinskaya LYa. Calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): review and clinical represent. Nephrology and Dialysis 2015;17(4): 478-485. Russian. [Егшатян ЛВ, Рожинская ЛЯ. Кальцифицирующая уремическая артериолопатия (кальцифилаксия): обзор литературы и собственное наблюдение. Нефрология и Гемодиализ. 2015.17(4)478-485]
25. Beyer Nardi N, da Silva Meirelles L. Mesenchymal stem cells: isolation, in vitro expansion and characterization. Handb Exp Pharmacol 2006; (174):249-282
26. Moe SM, Chen NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res 2004;95:560-567
27. Смирнов АВ, Румянцев АШ. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии. Сообщение II. Нефрология2015;19(1):8-17. D0I:10.24884/1561-6274-2015-1-8-17 [Smirnov AV, Rumyantsev ASh. Bone tissue function and structure under normal and pathological condition. Message «. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(1):8-17. (In Russ.) D0I:10.24884/1561-6274-2015-1-8-17]
28. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR et al. osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998; 12(9):1260-1268
29. Kuro-o M, Matsumura Y Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 6; 390(6655):45-51
30. Luo G, Ducy P, McKee M et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nat 1997;386:78-81
31. Yamauchi M, Yamaguchi T, Nawata K et al. Increased
low-density lipoprotein cholesterol level is associated with non-vertebral fractures in postmenopausal women. Endocrine 2015; (1):279-286. doi: 10.1007/s12020-014-0292-0
32. Iseki К, Fukiyama К. Long-term prognosis and incidence of acute myocardial infarction in patients on chronic hemodialysis. The Okinawa Dialysis Study Group. Am J Kidney Dis 2000; 36: 820-825
33. Cheung A, Sarnak M, Yan G et al. Atherosclerotic cardiovascular disease risk in chronic hemodialysis patients. Kid Int 2000; 58 (1) 353-362
34. Vanholder R, Glorieux G, De Smet R, Lameire N. New insights in uremic toxins. Kidney Int 2003; 63 (84): S6-S10
35. Рафрафи Х, Румянцев АШ. Статус витамина D и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек С5д стадии. Нефрология 2015; 19(4):51-54. D0I:10.24884/1561-6274-2015-4-51-54 [Rafrafi H., Rumyantsev A.Sh. Vitamin D state and cardiovascular system in patients with chronic kidney disease S5d stade. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(4):51-54. (In Russ.) D0I:10.24884/1561-6274-2015-4-51-54]
36. London GM, Drueke ТВ. Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1997; 51 (6) 1678-1695
37. Schwarz U, Buzello M, Ritz E et al. Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000;15 (2) 218-223
38. Villa-Bellosta R, Rivera-Torres J, Osorio F et al. Defective extracellular pyrophosphate metabolism promotes vascular calcification in a mouse model of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome that is ameliorated on pyrophosphate treatment. Circulation 2013; 127(24). DOI: 10.1161/Circulation.112.000571
39. Georgios Efstratiadis, Konstantinos Koskinas, Efstathios Pagourelias. Coronary calcification in patients with end-stage renal disease: a novel endocrine disorder? Hormones 2007; 6(2):120-131
40. Patidar A, Singh DK, Winocour P et al. Human uraemic serum displays calcific potential in vitro that increases with advancing chronic kidney disease. Clin Sci (Lond) 2013;125:237-245
41. Chen NX, Duan D, O'Neill KD et al. The mechanisms of uremic serum-induced expression of bone matrix proteins in bovine vascular smooth muscle cells. Kid Int 2006; 70 (6): 1046-1053
42. Itoh K, Udagawa N, Katagiri T. Bone morphogenetic protein 2 stimulates osteoclast differentiation and survival supported by receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand. Endocr 2001; 142(8): 3656-3662
43. Wang S, Hirschberg R. Loss of renal tubular BMP7 during the evolution of experimental diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000; 11(2): 655A
44. Davies MR, Lund RJ, Mathew S, Hruska KA. Low turnover osteodystrophy and vascular calcification are amenable to skeletal anabolism in an animal model of chronic kidney disease and the metabolic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005;16 (4) 917-928
45. Kohn AD, Moon RT. Wnt and calcium signaling: ß-catenin-independent pathways. Cell Calcium 2005; 38: 439-446
46. Glass DA, Karsenty G. 2nd In vivo analysis of Wnt signaling in bone. Endocrinology 2007; 148: 2630-2634
47. Kuhl M, Sheldahl LC, Park M et al. The Wnt/Ca2+ pathway: a new vertebrate Wnt signaling pathway takes shape. Trends Genet 2000; 16(7): 279-283
48. Cheng SL, Shao JS, Cai J et al. Msx2 exerts bone anabo-lism via canonical Wnt signaling. J Biol Chem 2008; 283 (29): 20505-20522. doi: 10.1074/jbc.M800851200.
49. Jono S, McKee M, Murry C et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 2000; 87(7):10-17
50. Suske G. The Sp-family of transcription factors. Gene 1999; 238 (2): 291-300
51. Silva I, Branco J. Rank/Rankl/opg: literature review. Acta ReumatolPort 2011; 36(3): 209-218
52. Bucay N, Sarosi I, Dunstan C et al. Osteoprotegerindefi-cient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Develop 1998; 12 (9): 1260-1268
53. Simonet W, Lacey D, Dunstan C et al. Osteoprotegerin: a
novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89 (2): 309-319
54. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin. Paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22 (4) 549-553
55. Min H, Morony S, Sarosi I et al. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteo-clastogenesis. J Exp Med 2000; 192: 463-474
56. Bekker P, Holloway D, Nakanishi A et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001; 16 (2): 348-360
57. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22(4):549-553
58. Cozzolino M, Dusso AS, Slatopolsky E. Role of calci-umphosphate product and bone-associated proteins on vascular calcification in renal failure. J AmSoc Nephrol 2001; 12 (11): 2511-2516
59. Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP. Editorial: Serum undercarboxylated osteocalcin and the risk of hip fracture. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (3):717-718
60. Noonan W, Koch K, Nakane M. Differential effects of vitamin D receptor activators on aortic calcification and pulse wave velocity in uraemic rats. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (12): 3824-3830
61. Luo G, Ducy P, McKee MD et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997; 386 (6620): 78-80
62. Wallin R, Wajih N, Greenwood G, Sane D. Arterial calcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy. Med Res Rev 2001; 21 (4):274-301
63. Speer MX McKee MD, Guldberg RE et al. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix Gla protein-deficient mice. J Exp Med 2002; 196 (8):1047-1055
64. Scatena M, Liaw L, Giachelli CM. Osteopontin: A multifunctional molecule regulating chronic inflammation and vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27 (11): 2302-2309
65. Mazzali M, Kipari T, Ophascharoensuk V et al. Osteopontin - a molecule for all seasons. Q J Med 2002; 95 (1): 3-13
66. Steitz SA, Speer MX McKee MD et al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification. Am J Pathol 2002; 161 (6): 2035-2046
67. Steitz SA, Speer MY, Curinga G et al. Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification. Circ Res 2001;89:1147-1154
68. Giachelli CM, Speer MX Li X et al. Regulation of vascular calcification: Roles of phosphate and osteopontin. Circ Res 2005; 96: 717-722
69. Chen NX, O'Neill KD, Chen X et al. Fetuin-A uptake in bovine vascular smooth muscle cells is calcium dependent and mediated by annexins. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292: F599-F606
70. Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R et al. Association of low fetuin- A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a crosssectional study. Lancet 2003; 361 (9360): 827-833
71. Lebreton JP, Joisel F, Raoult JP et al. Serum concentration of human alpha 2-HS glycoprotein during the inflammatory process: evidence that alpha 2-HS glycoprotein is a negative acute-phase reactant. J Clin Invest 1979; 64(4): 1118-1129
72. Schafer C, Heiss A, Schwarz A et al. The serum protein {alpha}2-Heremans- Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemi-cally acting inhibitor of ectopic calcification. J Clin Invest 2003;112 (3): 357-366
73. Gowdak LHW, Arantes RL, de Paula FJ et al. Underuse of American College of Cardiology/American Heart Association
Guidelines in hemodialysis patients. Ren Fail 2007: 29: 559-565. 10.1080/08860220701395002
74. M Goicoechea, SG de Vinnesa, F Gomes-Camdera. Predictive cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease (CKD). Kidney Int 2005; 67 (93): 35-38
75. Razzaque MS, Sitara D, Taguchi T et al. Premature aginglike phenotype in fibroblast growth factor 23 null mice is a vitamin D-mediated process. FASEB J 2006; 20 (6): 720-722
76. Добронравов ВА. Фосфат, почки, кости и сердечнососудистая система. Нефрология 2016; 20(4):10-24. DOI:10.24884/1561-6274-2016-4-10-24 [Dobronravov VA. Phosphate, kidneys, bones and cardiovascular system. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(4):10-24. (In Russ.) DOI:10.24884/1561-6274-2016-4-10-24]
77. Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y et al. Targeted ablation of FGF23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J Clin Invest 2004; 113 (4): 561-568
78. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease - what's new? Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (6): 1705-1708. doi: 10.1093/ ndt/gfp069
Сведения об авторах:
Егшатян Лилит Ваниковна, канд. мед. наук 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Центр патологии околощитовидных желез.
127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Кафедра эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова». E-mail: [email protected]. Тел.: +7-926-860-79-55.
Egshatyan Lilit Vanikovna, MD, PhD.
Federal State Budgetary Establishment Endocrinology Research Centre, Ministry of Health of Russia, 11 Dmitriya Ulyanova ul. Moscow, 117036, Russian Federation, Department «pathology of the parathyroid glands».
Chair of Endocrinology and Diabetology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, 20\1 Delegat-skaya ul. Moscow, 127473, Russian Federation. E-mail: lilit. [email protected], Tel.: +7-926-860-79-55.
Мокрышева Наталья Георгиевна, д-р мед. наук 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Центр патологии околощитовидных желез. E-mail: [email protected]. Тел.: 8 (495) 668-20-79 (40-40).
Mokrysheva Natalya Georgievna, MD, PhD, Federal State Budgetary Establishment Endocrinology Research Centre, Ministry of Health of Russia, 11 Dmitriya Ulyanova ul. Moscow, 117036, Russian Federation, Department «pathology of the parathyroid glands». E-mail: [email protected], Tel.: +7 (495) 668-20-79 (40-40).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 22.01.17 г. Принята в печать: 06.06.17 г.
