ЭКСТРАНОДАЛЬНОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОСОБЕННОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ф

Новости клинической цитологии России 2024, т.28, №2, с. 05-11

https://doi.org/10.24412/1562-4943-2024-2-0001

Russian News of Clinical Cytology 2024, vol.28, №2, pp. 05-11

ЭКСТРАНОДАЛЬНОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОСОБЕННОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

2

М.А. СЕНЬЧУКОВА1'2^, Е.Ю. ЗУБАРЕВА12, Н.В. САЙДЛЕР

1ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, Оренбург, Россия 2ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер», Оренбург, Россия

Резюме

Оценка статуса подмышечных лимфатических узлов (ПЛУ) остается актуальной проблемой в диагностике рака молочной железы (РМЖ). Цель. Целью настоящего исследования являлось установление связи между экстранодальным распространением метастазов (ЭНРМ) РМЖ в подмышечную клетчатку и количеством метастазов в ПЛУ. Материал и методы. В пилотное исследование включены 42 пациентки с люминальным А и люминальным В Нег2 негативным подтипами РМЖ: 22 пациентки без метастазов в ПЛУ, 11 пациенток с метастазами в 1-2 ПЛУ и 9 пациенток с метастазами в 3-х и более ПЛУ. Всем пациенткам на первом этапе лечения была выполнена радикальная мастэктомия или радикальная резекция молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией (ПЛАЭ) с удалением лимфоузлов 1-2 уровней. Образцы ПЛУ исследовали методом иммуногистохимии с использованием антител к цитокератину АЕ1/АЕ3. При микроскопии оценивали экспрессию цитокератина АЕ1/АЕ3 в ткани лимфоузлов и экстранодальной клетчатке. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения Statistica 12.0. Результаты. Экспрессия цитокератина АЕ1/АЕ3 в экстранодальной подмышечной клетчатке была выявлена: у 9 из 9 пациенток с метастазами в трех и более лимфоузлах и у 2-х из 11 пациенток с метастазами в одном или двух ПЛУ. В экстранодальной клетчатке опухолевые кластеры были представлены как железистыми структурами, так и одиночными опухолевыми клетками, или же их скоплениями. При анализе установлено, что ЭНРМ связано с метастазами в 3-х и более ПЛУ (р=0.006), наличием ЛВИ (р=0.02), и высокой степенью злокачественности РМЖ (р=0.17). Заключение. Учитывая, что при раннем РМЖ основным методом оценки статуса подмышечных лимфоузлов является биопсия «сторожевого» лимфоузла, считаем перспективными дальнейшие исследования ЭНРМ при РМЖ для определения показаний к ПЛАЭ и оценки прогноза заболевания.

Ключевые слова: рак молочной железы, метастазы в подмышечные лимфатические узлы, цитокера-тин AE1/AE3, «сторожевой» лимфатический узел, экс-транодальное распространение метастазов.

Информация об авторах:

Сеньчукова М.А. - https://orcid.org/0000-0001-8371-740X Зубарева Е.Ю. - https://orcid.org/0000-0001-7025-0206 Сайдлер Н.В. - https://orcid.org/0009-0007-3641-1580

Автор, ответственный за переписку: Сеньчукова Марина Алексеевна - e-mail: masenchukova@yandex.ru , т. +79873488525

Как цитировать:

Сеньчукова М.А., Зубарева Е.Ю., Сайдлер Н.В. Экстра-нодальное распространение метастазов у больных раком молочной железы: особенности и клиническая значимость. Новости клинической цитологии России. 2024;28(2):5-11. https://doi.org/10.24412/1562-4943-2024-2-0001

Введение

Диагностика рака молочной железы (РМЖ) остается одной из важнейших задач современной онкологии. Несмотря на рост заболеваемости, внедрение популяционного скрининга РМЖ позволило улучшить диагностику и снизить смертность от этой патологии [1]. Ранняя диагностика РМЖ способствовала не только росту органосох-раняющих операций, но и отказу от стандартной подмышечной лимфаденэктомии (ПЛАЭ) у данной категории пациентов. Это явилось знаковым событием в лечении раннего РМЖ, так как ПЛАЭ связана с высоким риском развития послеоперационных осложнений, таких как длительная лим-форрея, лимфедема верхней конечности, нарушение функции плечевого сустава [2].

В настоящее время у пациентов с ранней стадией РМЖ биопсия «сторожевого» лимфатического узла (БСЛУ) является стандартным методом диагностики метастазов в подмышечные лимфатические узлы (ПЛУ). При отсутствии метастазов в СЛУ или наличии одного-двух метастазов, выполнение ПЛАЭ у пациентов с ранним РМЖ считается нецелесообразным. Между тем, в связи с довольно высокой частотой ложноотрицательных результатов и отсутствием унифицированных методов выявления опухолевых клеток в СЛУ [3], существует риск необоснованного отказа от ПЛАЭ у пациентов с наличием метастазов в «не сторожевые» лимфоузлы (не-СЛУ). Хотя в настоящее время разработаны различные методы оценки состояния не-СЛУ [3,4,5], этот вопрос еще далек от решения [6]. Таким образом, сохраняется необходимость поиска новых маркеров высокого риска поражения не-СЛУ для обоснования необходимости выполнения ПЛАЭ.

Материал и методы

В рамках проекта Российского Научного Фонда выполнено одноцентровое, когортное, пилотное исследование. Из 150 пациенток, с впервые выявленным первично-операбельным РМЖ, было отобрано 42 пациентки в возрасте от 37 до 83 лет (медиана - 63 года) с люминальным А и люминальным В Нег2 негативным подтипами РМЖ: 22 пациентки без метастазов в регионарные лимфатические узлы (РЛУ) (контрольная группа), 11 пациенток с метастазами в 1-2 РЛУ и 9 пациенток с метастазами в 3 и более РЛУ. Всем пациенткам с февраля 2023 года по июль 2023 года на первом этапе лечения была выполнена радикальная операция ^0) в объеме мастэктомии или резекции молочной железы с ПЛАЭ с удалением лимфоузлов 1-2 уровней. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Этическое одобрение было получено от Комитета по этике Оренбургского государственного медицинского университета (протокол № 311 от 13 января 2023 г.). Клинические и патологоанатоми-ческие данные пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1.

Стандартное клинико-инструментальное обследование включало двустороннюю маммографию, ультразвуковое исследование молочных желез и ПЛУ, кор-биопсию опухоли с морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями полученного материала, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование печени и органов малого таза, остеосцинти-графию. Стадию РМЖ определяли согласно 8-му изданию классификации злокачественных опухолей TNM [7]. Данные о стадии заболевания, гистологическом типе опухоли и степени злокачественности, экспрессии рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона, Нег2 и Ю67, характере оперативного вмешательства и количестве удаленных лимфатических узлов и лимфоузлов с мета-

стазами были получены из амбулаторных карт пациенток.

Образцы ПЛУ исследовали методом иммуно-гистохимии с использованием готовых антител к цитокератину AE1/AE3 (Leica Biosystems Newcastle Ltd, Англия). Процедуру окрашивания проводили в соответствии с протоколом производителя с использованием полностью автоматизированной системы окрашивания IHC и ISH BOND-MAX (Leica

Таблица 1

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Характеристики Количество пациентов (n) %

T стадия

T1 25 59.5

Т2 17 40.5

N стадия

N0 22 52.4

N1 12 28.6

N2 8 19

Степень дифференцировки (G)

G1 8 19.0

G2 26 62.0

G3 8 19.0

Молекулярно-биологический подтип

Люминальный А 20 47.6

Люминальный В Нвй-негативный 22 52.4

Лимфоваскулярная инвазия

Нет 26 61.9

Есть 16 38.1

Периневральная инвазия

Нет 33 78.6

Есть 9 21.4

Внутрипротоковый компонент

Нет 34 80.9

Есть 8 19.1

Количество лимфоузлов с метастазами

0 22 52.4

1 9 21.4

2 2 4.8

3 1 2.4

4 6 14.2

5 1 2.4

7 1 2.4

Тип операции

Радикальная ма-стэктомия 17 59.5

Радикальная резекция молочной железы 22 40.5

Biosystems Melbourne Pty Ltd, Австралия). Система визуализации включала DAB с гематоксилином. Для срезов отрицательного контроля первичные антитела заменяли фосфатно-солевым буфером и обрабатывали аналогичным образом.

Гистологические препараты исследовали методом световой микроскопии (цифровой микроскоп Levenhuk D740T, подключенный к камере 5,1 Мп, Россия). При микроскопии в ткани лимфатического узла и экстранодальной клетчатки оценивали наличие и характер экспрессии цитокератина AE1/ AE3. Все образцы были изучены двумя исследователями (без знания клинических и патологоанато-мических данных пациентов).

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения Statistica 12.0. Корреляции между различными данными оценивались с использованием непараметрической ранговой корреляции Спирмена или у-корреляции. Тесты х2 проведены для анализа различий в распределении между категоризированными данными. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.

Результаты и обсуждение

В результате проведенного исследования экспрессия цитокератина AE1/AE3 в экстранодальной подмышечной клетчатке была выявлена у 11 пациентов с метастазами РМЖ в подмышечные лимфоузлы: у 9 из 9 пациентов с метастазами в 3-х и более лимфоузлах и у 2-х из 11 пациентов с метастазами в одном или 2-х подмышечных лимфоузлах. Следует отметить, что при метастазах РМЖ, представленных железистыми структурами (вклейка 1, рис. 1А), опухолевые кластеры в подмышечной клетчатке также были представлены железистыми структурами (вклейка 1, рис. 1Б). А при метастазах, представленными диффузными инфильтратами опухолевых клеток (вклейка 1, рис. 2А), в экстранодальной клетчатке были выявлены одиночные опухолевые клетки, или же их скопления (вклейка 1, рис. 2Б). Также важно отметить, что у пациентов с экстранодальным распространением метастазов (ЭНРМ) в РЛУ, в ряде случае опухолевые клетки были выявлены в по дмышечной клетчатке, окружающей лимфатические узлы без метастазов (вклейка 2, рис. 3 А,Б).

Нами проанализирована частота ЭНРМ в подмышечных лимфоузлах в зависимости от клини-ко-патологических характеристик РМЖ (Таблица 2).

Согласно полученным данным при РМЖ наиболее значимыми факторами, связанными с ЭНРМ, были: наличие метастазов в 3-х и более подмышечных лимфатических узлах (р=0.0001), наличие ЛВИ (р=0.007), и N стадия РМЖ (р=0.02).

Важно отметить, что успехи в диагностике и лечении РМЖ, а также разработка способов диагностики СЛУ сделали возможным отказ от стандартной лимфодиссекции подмышечных лимфоузлов при начальных стадиях РМЖ. Под СЛУ понимают

ближайшие к опухоли лимфатические узлы, в которые осуществляется отток лимфы. Несмотря на многообещающие перспективы применения биопсии СЛУ, все же остается ряд нерешенных проблем. К этим проблемам можно отнести отсутствие унифицированных методов определения СЛУ и стандартизированных методик выявления метастазов в СЛУ. В настоящее время для выявления СЛУ применяются методики с использованием красителя метиленового синего, флуоресцентных красителей и лимфотропных коллоидов, меченных технецием [8,9,10]. Для определения метастазов в регионарных лимфатических узлах также применяются: рутинное окрашивание гематоксилином Майера и эозином, иммуногистохимическое исследование с использованием антител к цитокера-тинам, иммуноцитохимическое исследование мазков отпечатков, полученных с поверхности СЛУ и др. Исследование может проводиться как на замороженных срезах, так и после стационарной проводки операционного материала [11,12,13].

Выявление и оценка СЛУ преследует важную цель - определение показаний к ПЛАЭ. Согласно клиническим рекомендациям, при отсутствии метастазов или при наличии 1-2-х метастазов в СЛУ стандартная ПЛАЭ с удалением подмышечной клетчатки с лимфоузлами 1-2 уровней нецелесообразна. Это связано с тем, что при поражении 1-2 СЛУ более 70% пациентов не имеют метастазов в не-СЛУ [14,15]. Однако, согласно тем же исследованиям, до 30% пациентов с метастазами в одном или 2-х СЛУ все же имеют метастазы в не-СЛУ. Таким образом, оценка статуса не-СЛУ является еще одной серьезной проблемой в лечении РМЖ. И, хотя в настоящее время разработаны различные методы оценки состояния не-СЛУ [3,4,5,16], этот вопрос еще далек от решения [6].

Таким образом, сохраняется необходимость поиска новых технологий определения статуса не-СЛУ у пациентов с РМЖ, так как это имеет значение не только для оценки прогноза заболевания, но и для выбора оптимального объема хирургического вмешательства и лекарственной терапии.

В нашем исследовании наиболее значимым фактором метастатического поражения 3-х и более подмышечных лимфатических узлов у пациенток с Т1-Т2 стадиями РМЖ было наличие ЭНРМ в подмышечной клетчатке (р=0.0001). Ма X и соавт. определяют ЭНРМ, как распространение опухолевых клеток через капсулу лимфатического узла в периферическую жировую ткань, что вызывает десмопластические реакции соединительной ткани. Большинство проведенных исследований подтвердило связь ЭНРМ с факторами неблагоприятного прогноза РМЖ.

Так, установлены позитивные корреляции ЭНРМ со степенью злокачественности опухоли, количеством метастазов в РЛУ и гиперэкспрессией Нег2пеи [18]. У пациентов с ЭНРМ отмечено достоверное снижение общей (р=0.002) и безрецидивной выживаемости (р<0.0001). При этом, разницы в выживаемости пациентов с ЭНРМ до 3-х

Таблица 2

Частота экстранодального распространения метастазов в подмышечных лимфоузлах в зависимости от клинико-патологических характеристик рака молочной железы

Характеристики Эктранодальное распространение метастазов рака молочной железы Р

нет есть

N % п %

Т стадия

Т1 18 72.0 7 28.0 0.75

Т2 13 76.5 4 23.5

N стадия

N0 - - - - 0.02*

N1 9 75.0 3 25.0

N2 0 0 8 100

Степень дифференцировки

G1 4 100 0 0 0.25

G2 15 68.2 7 31.8

G3 11 73.3 4 26.7

Молекулярно-биологический подтип

Люминальный А 12 60.0 8 40.0 0.12

Люминальный В Нег2 негативный 18 81.8 4 18.2

Уровни экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и К167

Рецепторы к эстрогенам 76.3±40.2 92.7±10.1 0.75

Рецепторы к прогестерону 59.0±47.8 71.5±45.0 0.22

Ю67 26.4±24.6 21.3±21.8 0.32

Лимфоваскулярная инвазия

Нет 26 100 0 0 0.007*

Есть 5 31.2 11 68.8

Периневральная инвазия

Нет 25 75.8 8 24.2

Есть 6 66.7 3 33.3

Внутрипротоковый компонент

Нет 27 77.1 8 22.9 0.27

Есть 4 57.1 3 42.9

Количество лимфатических узлов с метастазами

0-2 31 93.9 2 6.1 0.0001*

3 и более 0 0 9 100

миллиметров и 3-х и более миллиметров не отмечено [17,18,19].

С точки зрения определения показаний к ПЛАЭ, принципиальное значение имеет связь ЭНРМ с наличием метастазов в не-СЛУ [18,20,21,22]. Однако в настоящее время ЭНРМ никак не учитывается при установлении стадии заболевания и не влияет на тактику лечения. Учитывая, что при БСЛУ удаляются только несколько ближайших к опухоли подмышечных лимфоузлов, метастатическое поражение оставшихся не-СЛУ может существенно повлиять на прогноз заболевания. В наибольшей степени это относится к люминальному А и люми-нальному В Нег2-негативному подтипам РМЖ, бо-

лее резистентными к химиотерапии, по сравнению с другими подтипами РМЖ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования подтверждают важность определения ЭНРМ при РМЖ с метастазами в СЛУ, независимо от количества выявленных метастазов. Настоящее исследование имеет ограничения, связанные с небольшой выборкой пациентов и тем, что является одноцентровым. Однако, учитывая, что многочисленные исследования свидетельствуют о связи ЭНРМ с прогнозом заболевания и метаста-

зами в не-СЛУ, полагаем, что учет этого маркера в клинических рекомендациях при стадировании и лечении РМЖ имеет принципиальное значение. Считаем перспективными дальнейшие исследования значения экстранодального распространения метастазов РМЖ для определения показаний к ПЛАЭ и оценки прогноза заболевания.

Участие авторов:

Концепт и дизайн исследования: М.А.С. Сбор и обработка материала: Е.Ю.З., Н.В.С. Статистическая обработка данных: Е.Ю.З., Н.В.С.

Написание текста рукописи: М.А.С., Е.Ю.З.,

H.В.С.

Редактирование: М.А.С.

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ. Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-25-00183, https:// rscf.ru/project/23-25-00183/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

I. Benitez Fuentes JD, Morgan E, de Luna Aguilar A, Mafra A, Shah R, Giusti F, Vignat J, Znaor A, Musetti C, Yip CH, Van Eycken L, Jedy-Agba E, Pineros M, Soerjomataram I. Global Stage Distribution of Breast Cancer at Diagnosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2024;10(1):71-78. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.4837.

2. Старкова М.В., Грушина Т.И., Жаворонкова В.В., Орлов И.И. Качество жизни больных ранним раком молочной железы после проведенных операций с/без подмышечной лимфаденэктомии. Современные вопросы биомедицины. 2022; 6(3). [Starkova M.V., Grushina T.I., Zhavoronkova V.V., Orlov I.I. Kachestvo zhizni bol'nyh rannim rakom molochnoj zhelezy posle provedennyh operacij s/ bez podmyshechnoj limfadenektomii. Sovremennye voprosy biomediciny. 2022; 6(3). (In Russ.).] https://doi.org/10.51871/2588-0500_2022_06_03_34

3. Yu Y, Wang Z, Wei Z, et al. Development and validation of nomograms for predicting axillary non-SLN metastases in breast cancer patients with 1-2 positive sentinel lymph node macro-metastases: A retrospective analysis of two independent cohorts. BMC Cancer. 2021;21(1):466. https://doi.org/10.1186/s12885-021-08178-9

4. Lale A, Yur M, Ozgul H, et al. Predictors of non-sentinel lymph node metastasis in clinical early stage (cT1-2N0) breast cancer patients with 1-2 metastatic sentinel lymph nodes. Asian Journal of Surgery. 2020; 43(4): 538-549.

https://doi.org/10.1016/j.asjsur.2019.07.019

5. Xiang K, Chen J, Min Y, et al. A multi-dimensional nomogram to predict non-sentinel lymph node

metastases in T1-2HR+ breast cancer. Frontiers in Endocrinology. 2023; 14:1121394. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1121394

6. Guo X, Liu Z, Sun C, et al. Deep learning radiomics of ultrasonography: Identifying the risk of axillary non-sentinel lymph node involvement in primary breast cancer. EBioMedicine. 2020;60:103018. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.103018

7. Brierley J, Gospodarowicz MK, Wittekind C, eds. TNM Classification of Malignant Tumors, 8th ed. Wiley-Blackwell; 2017. ISBN: 9781119263579 (paper)9781119263548 (Adobe PDF) 9781119263562 (epub)

8. Азимова Э.К., Абдуллоева Ш.Ш., Усов Ф.Н., Зикиряходжаев А.Д., Егина Е.И. Варианты протоколов исследования сторожевого лимфатического узла при раке молочной железы. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2023; 68(5):82-87. [Azimova E.K., Abdulloeva Sh.Sh, Usov F.N, Zikiryakhodzhaev A.D., Egina E.I. Varianty protokolov issledovaniya storozhevogo limfaticheskogo uzla pri rake molochnoj zhelezy. Medicinskaya radiologiya i radiacionnaya bezopasnost'. 2023; 68(5):82-87. (In Russ.).] https://doi.org/10.33266/1024-6177-2023-68-5-82-87

9. Рыжков А. Д., Билик М.Е., Крылов А.С., Афанасьева К.В. , Гончаров М.О., Ширяев С.В. , Петровский А.В., Литвинов Р.П., Хакуринова Н.Д. Сцинтиграфия и ОФЭКТ/КТ сторожевых лимфатических узлов в планировании оперативного вмешательства при раке молочной железы. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2018; 63(4):50-57. [Ryzhkov A.D., Bilik M.E., Krylov A.S., et al. Scintigrafiya i OFEKT/KT storozhevyh limfaticheskih uzlov v planirovanii operativnogo vmeshatel'stva pri rake molochnoj zhelezy. Medicinskaya radiologiya i radiacionnaya bezopasnost'. 2018; 63(4):50-57. (In Russ.).] https://doi.org/10.12737/article_5b83bc2b3c3 ef1.05312079

10. Зикиряходжаев А. Д., Грушина Т.И., Старкова М.В., Казарян Л.П., Волкова Ю.И., Багдасаро-ва Д.В., Аблицова Н.В., Скрепцова Н.С., Усов Ф.Н. Методы диагностики сторожевого лимфатического узла у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(5): 8896. [Zikiryakhodzhaev A.D., Grushina T.I., Starkova M.V., Kazaryan L.P., Volkova Yu.I., Bagdasarova D.V., Ablitsova N.V., Skreptsova N.S., Usov F.N. Metody diagnostiki storozhevogo limfaticheskogo uzla u bol'nyh rakom molochnoj zhelezy. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2020; 19(5): 88-96. (In Russ.).]

https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-5-88-96

11. Mok CW, Tan SM, Zheng Q, Shi L. Network meta-analysis of novel and conventional sentinel lymph node biopsy techniques in breast cancer. BJS Open 2019; 3(4): 445-452. https://doi.org/10.1002/bjs5.50157

12. Lerttiendamrong B, Treeratanapun N, Vacharathit

V, et al. Is routine intraoperative frozen section analysis of sentinel lymph nodes necessary in every early-stage breast cancer. Breast Cancer 2022;14:281-290.

https://doi.org/10.2147/bctt.s380579

13. Shojaee L, Abedinnegad S, Nafisi N, et al. Sentinel node biopsy in early breast cancer patients with palpable axillary node. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP. 2020; 21(6):1631-1636. https://doi.org/10.31557/apjcp.2020.2L6.1631

14. Wu P, Zhao K, Liang Y, et al. Validation of breast cancer models for predicting the nonsentinel lymph node metastasis after a positive sentinel lymph node biopsy in a Chinese population. Technology in Cancer Research & Treatment. 2018;17:1533033818785032. https://doi.org/10.1177/1533033818785032

15. Laohawiriyakamol S, Mahattanobon S, Puttawibul P. Intraoperative molecular analysis of total tumor load in sentinel lymph node: A predictor of axillary status in early breast cancer. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP. 2022; 23(1):349-354. https://doi.org/10.31557/apjcp.2022.23.1.349

16. Редькин А.Н., Банов С.М., Попов С.С., Ново-млинская Н.И., Остроушко А.П., Соколов А.П., Соколова М.Г., Глухов А.А. Новый метод доопе-рационного прогноза эффективности лимфодис-секции у больных раком молочной железы. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2015;8(1):100-110. [Red'kin A.N., Banov S.M., Popov S.S., Novomlinskaya N.I., Ostroushko A.P., Sokolov A.P., Sokolova M.G., Glukhov A.A. Novyj metod dooperacionnogo prognoza effektivnosti limfodissekcii u bol'nyh rakom molochnoj zhelezy. Vestnik eksperimental'noj i klinicheskoj hirurgii. 2015; 8(1):100-110. (In Russ.).] https://doi.org/10.18499/2070-478x-2015-8-1-100-110

17. Ma X, Yang X, Yang W, Shui R. Prognostic value of extranodal extension in axillary lymph node-positive breast cancer. Sci Rep. 2021; 11(1):9534. https://doi.org/10.1038/s41598-021-88716-4

18. Yang X, Ma X, Yang W, Shui R. Clinical significance of extranodal extension in sentinel lymph node positive breast cancer. Sci Rep. 2020; 10(1):14684. https://doi.org/10.1038/s41598-020-71594-7

19. Aziz S, Wik E, Knutsvik G, Klingen TA, Chen Y, Davidsen B, Aas H, Aas T, Akslen LA. Extra-nodal extension is a significant prognostic factor in lymph node positive breast cancer. PLoS One. 2017;12(2):e0171853.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0171853

20. O'Keeffe NA, O'Neill C, Zahere A, Livingstone V, Browne TJ, Redmond HP, Corrigan MA. A quantitative analysis of tumour characteristics in breast cancer patients with extranodal extension in non-sentinel nodes. Breast. 2018; 38:171-174. https://doi.org/10.1016/j.breast.2018.01.003

21. Schwentner L, Dayan D, Wockel A, Janni W, Kreienberg R, Blettner M, Wollschlager D. Is extracapsular nodal extension in sentinel nodes a predictor for nonsentinel metastasis and is there an impact on survival parameters?-A retrospective single center cohort study with 324 patients. The Breast Journal. 2018; 24(4):480-486. https://doi.org/10.1111/tbj.12983

22. Nowikiewicz T, Kurylcio A, Glowacka-Mrotek I, Szymankiewicz M, Nowikiewicz M, Zegarski W. Clinical relevance of a degree of extracapsular extension in a sentinel lymph node in breast cancer patients: a single-centre study. Sci Rep. 2021; 11(1):8982.

https://doi.org/10.1038/s41598-021-88351-z

EXTRANODAL SPREAD OF METASTASES IN BREAST CANCER PATIENTS: FEATURES AND CLINICAL SIGNIFICANCE

M.A. SENCHUKOVA1'2M, E.YU. ZUBAREVA1, N.V. SAIDLER2

1 Orenburg State Medical University; Orenburg, Russia

2 Orenburg Regional Oncology Clinic. Orenburg, Russia

Abstract

Assessing the status of axillary lymph nodes remains challenging in the diagnosis of breast cancer. The Aim. The purpose of this study was to establish a relation between the ex-tranodal spread of breast cancer metastases into the axillary tissue and the number of metastases in the lymph nodes. Material and methods. The pilot study included 42 patients with luminal A and luminal B Her2 negative subtypes of breast cancer: 22 patients without metastases in the axillary lymph nodes, 11 patients with metastases in 1-2 axillary lymph nodes and 9 patients with metastases in 3 or more axillary lymph nodes. At the first stage of treatment, all patients underwent radical mastectomy or radical resection of the mammary gland with axillary lymphadenectomy with removal of lymph nodes of 1-2 levels. Axillary lymph nodes were examined by immu-nohistochemistry using an antibody to cytokeratin AE1/AE3. Microscopy assessed the expression of cytokeratin AE1/AE3 in lymph node tissue and extranodal tissue. Statistical analysis was performed using Statistica 12.0 software. Results. Expression of cytokeratin AE1/AE3 in extranodal axillary tissue was detected in 11 patients with breast cancer metastases in the lymph nodes: in 9 of 9 patients with metastases in three or more lymph nodes and in 2 of 11 patients with metastases in one or two lymph nodes. In the extranodal tissue, tumor clusters were represented by both glandular structures and single tumor cells, or their clusters. The analysis found that extranod-al spread of metastases was associated with metastases in 3 or more LNs (p = 0.006), the presence of lymphovascular invasion (p = 0.02), and a high degree of malignancy of breast cancer (p = 0.17). Conclusion. Considering that in early breast cancer, the main method for assessing the status of axillary lymph nodes is a sentinel lymph node biopsy, we suppose that further

studies of the extranodal spread of metastases in breast cancer to determine indications for axillary lymphadenectomy and assess the prognosis of the disease to be promising.

Keywords: breast cancer, metastases to axillary lymph nodes, cytokeratin AE1/AE3, sentinel lymph node, extranodal spread of metastases.

Information about the authors:

Senchukova M.A. - https://orcid.org/0000-0001-8371-740X Zubareva E.Yu. - https://orcid.org/0000-0001-7025-0206 Saidler N.V. - https://orcid.org/0009-0007-3641-1580

Corresponding author:

Senchukova Marina Alekseevna - e-mail:

masenchukova@yandex.ru, tel. +79873488525

To cite this article:

Senchukova M.A., Zubareva E.Yu., Saidler N.V. Extranod-al spread of metastases in breast cancer patients: features and clinical significance. Russian News of Clinical Cytology. 2024;28(2):5-11. https://doi.org/10.24412/1562-4943-2024-2-0001

RESEARCH FUNDING. The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-25-00183, https://rscf. ru/project/23-25-00183/

The authors declare no conflict of interest.

Поступила/Received: 14.06.2024 Принята в печать/Accepted: 30.06.2024

Иллюстрации к статье «ЭКСТРАНОДАЛЬНОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОСОБЕННОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ». Сеньчукова М.А., Зубарева Е.Ю., Сайдлер Н.В., стр. 5

Illustrations for the article «EXTRANODAL SPREAD OF METASTASES IN BREAST CANCER PATIENTS: FEATURES AND CLINICAL SIGNIFICANCE». Senchukova M.A., Zubareva E.Yu., Saidler N.V., page 5

Рис. 1. Метастаз рака молочной железы в подмышечный лимфатический узел (T2N2aM0 Люминальный А молекулярно-биоло-гический подтип) у пациентки 62 лет.

А: Метастаз в ткани лимфоузла представлен железистыми структурами; Б: Экстранодальное распространение опухолевых клеток в жировой клетчатке представлено мелкими железистыми структурами.

Иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к цитокератину AE1/AE3, х200.

Fig. 1. Metastasis of breast cancer to the axillary lymph node (T2N2aM0 Luminal A molecular biological subtype) in a 62-year-old patient.

A: Metastasis in the lymph node tissue is represented by glandular structures;

B: Extranodal spread of tumor cells in adipose tissue, represented by glandular structures.

Immunohistochemical study with monoclonal antibodies to cytokeratin AE1/AE3, х200.

Рис. 2. Метастаз рака молочной железы в подмышечный лимфоузел (Т1с№аМ0, Люминальный В Her2 негативный молекуляр-но-биологический подтип), у пациентки 45 лет.

А: Метастаз в ткани лимфоузла представлен диффузным скоплением опухолевых клеток. Иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к цитокератину AE1/AE3, х200; Б: Экстранодальное распространение метастаза в жировой клетчатке представлено отдельными опухолевыми клеткам (тонкая стрелка) и их скоплениями (жирная стрелка). Иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к цитокератину AE1/AE3, х800.

Fig. 2. Metastasis of breast cancer to the axillary lymph node (T1cN2aM0, Luminal B Her2 negative molecular biological subtype), in a 45-year-old patient.

A: Metastasis in the lymph node tissue is represented by a diffuse accumulation of tumor cells. Immunohistochemical study with monoclonal antibodies to cytokeratin AE1/AE3, х200;

B: Extranodal spread of metastasis in fatty tissue is represented by individual tumor cells (thin arrow) and their clusters (thick arrow). Immunohistochemical study with monoclonal antibodies to cytokeratin AE1/AE3^800.

Иллюстрации к статье «ЭКСТРАНОДАЛЬНОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОСОБЕННОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ». Сеньчукова М.А., Зубарева Е.Ю., Сайдлер Н.В., стр. 5

Illustrations for the article «EXTRANODAL SPREAD OF METASTASES IN BREAST CANCER PATIENTS: FEATURES AND CLINICAL SIGNIFICANCE». Senchukova M.A., Zubareva E.Yu., Saidler N.V., page 5

Рис. 3. Пациентка 45 лет, РМЖ (T1cN2aM0, люминальный В Her2 негативный молекулярно-биологический подтип). Экстранодальное распространение метастаза РМЖ в жировой клетчатке представлено отдельной опухолевой клеткой. Иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к цитокератину AE1/AE3. А х200; Б х800.

Fig. 3. Patient, 45 years old, breast cancer (T1cN2aM0, luminal B Her2 negative molecular biological subtype). The extranodal spread of breast cancer metastasis in adipose tissue is represented by a tumor cell. Immunohistochemical study with monoclonal antibodies to cytokeratin AE1/AE3. A х200; B х800.