CC BY
41
Экстракорпоральная детоксикация при абдоминальном сепсисе у онкологических больных
Н. Д. Ушакова, О. И. Кит, А. А. Маслов, А. П. Меньшенина,
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России, Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63
Extracorporeal Detoxification in Abdominal Sepsis in Cancer Patients
Natalia D. Ushakova, Oleg I. Kit, Andrey A. Maslov, Anna P. Men'shenina
Rostov Scientific Research Oncological Institute, Ministry of Health of Russia, 63 14th Line Str., 344037 Rostov-na-Donu, Russia
Цель исследования - оценить детоксикационные эффекты использования колонок с полимиксиновым сорбентом и фильтрационной детоксикации с использованием мембраны из полиметилметакрилата при абдоминальном сепсисе у онкологических больных.
Материал и методы. Обследовали 226 больных онкологическими заболеваниями органов брюшной полости, послеоперационный период у которых осложнился абдоминальным сепсисом. В 50-и случаях регистрировали развитие септического шока. У 173-х больных в структуре органных нарушений диагностировали острое почечное повреждение (ОПП), у 61-го - в сочетании с острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС). Тяжесть состояния по шкале APACHE-II была 26,3±3,3 балла, SOFA - 10,2±2,5 баллов, qSOFA -4,3±1,8 балла. Микробиологическую идентификацию получили в 155-и (68,6%) случаях. Полимиксиновую сорбцию применили у 86-и больных через 2-6 часов после диагностики сепсиса при ЕАА выше 0,5. Скорость кровотока — 80-150 мл/мин, длительность - 120-240 мин, кратность — 2-3 сеанса с интервалом 24 часа. При развитии ОПП и ОРДС 144-м больным в комплекс лечения включали фильтрационную детоксикацию с использованием диализатора с мембраной из полиметилметакрилата. Детоксикацию проводили в течение 8 -12 часов со сменой диализатора каждые 4 часа.
Результаты. После завершения сорбционного лечения отметили статистически значимое снижение гипертермии, лейкоцитоза, нейтрофилеза, прокальцитонина, показателей ЕАА-теста. Регистрировали нормализацию гемодинамики, увеличение индекса оксигенации, снижение SOFA на 5,6±2,1 баллов (p<0,05). Через 60 минут после завершения фильтрационной детоксикации РСТ и IL-6 в крови снизились от 6,7±2,7 нг/мл до 2,3±0,6 нг/мл и от 7300±7700 пг/мл до 860±180 пг/мл соответственно (p<0,05). Индекс SOFA уменьшился на 4,1±1,1 балла (p<0,05).
Заключение. Применение полимиксиновой сорбциии и фильтрационной детоксикации с использованием мембраны из полиметилметакрилата способствует улучшению результатов лечения абдоминального сепсиса у онкологических больных.
Ключевые слова: абдоминальный сепсис; полимиксиновая сорбция; диализная мембрана из полиметилметакрилата
The purpose is to evaluate the detoxification effects of the polymyxin sorption columns and filtration detoxification using polymethyl methacrylate membranes in abdominal sepsis in cancer patients.
Materials and Methods. We examined 226 patients with oncological diseases of abdominal organs complicated by abdominal sepsis postsurgery. In 50 cases, septic shock was reported. In 173 patients an acute renal injury (ARI) was diagnosed in the structure of organ failures, of which a combination with acute respiratory distress syndrome (ARDS) was diagnosed in 61 patients. The severity was 26.3±3.3 points (APACHE-II scale), 10.2±2.5 points (SOFA scale), and 4.3±1.8 points (qSOFA scale). Microbiological identification was obtained in 155 (68.6%) cases. The polymyxin column sorption was used in 86 patients 2-6 hours after sepsis was diagnosed with the EAA greater than 0.5. The blood flow rate was 80-150 mL/min; the duration was 120-240 min; the sorption frequency was 2-3 sessions at a 24-hour interval. If ARI and ARDS were developed, detoxification by filtration using a dialyzer with a BK-1.6F polymethylmethacrylate membrane was included in the complex treatment of 144 patients. The detoxification was carried out for 8-12 hours changing the dialyzer every 4 hours.
Results. A statistically significant decreases of hyperthermia, leukocytosis, neutrophilia, procalcitonin, and the EAA test values were revealed after the completion of the sorption treatment. Normalization of hemodynamic parameters, increase of the oxygenation index, and SOFA scoring decrease by 5.6±2.1 points (P<0.05) were found. PCT and IL-6 blood levels decreased from 6.7±2.7 ng/mL to 2.3±0.6 ng/mL and from 7300±7700 pg/mL to 860±180 pg/mL,
Адрес для корреспонденции: Correspondence to:
Наталья Ушакова Nataliya Ushakova
E-mail: [email protected] E-mail: [email protected]
DOI:10.15360/1813-9779-2018-2-25-34 Sepsis
respectively, as determined 60 minutes after completion of filtration detoxification procedure (P<0.05). The SOFA index decreased by 4.1±1.1 points (P<0.05).
Conclusion. The use of polymyxin column sorption and filtration detoxification using a polymethyl metacrylate membrane improves the results of treatment of abdominal sepsis in cancer patients.
Keywords: abdominal sepsis; polymyxin sorption; polymethyl methacrylate dialysis membrane
DOI:10.15360/1813-9779-2018-2-25-34
Введение
«Сепсис - угрожающая жизни органная дисфункция, причиной которой является дисрегуля-торный ответ организма на инфекцию...» [1]. Развитие сепсиса сопровождается неконтролируемым каскадом изменений в системах воспаления, коагуляции и фибринолиза, происходящих одновременно, как цикл автоматического наложения взаимообусловленных процессов с последующими нарушениями микроциркуляции и тканевой окси-генации, развитием митохондриальной дисфункции и метаболических расстройств. В результате комбинации клеточных, сосудистых, метаболических нарушений формируется полиорганная недостаточность [2, 3]. В этих условиях при угнетении функций физиологических защитных систем организма экстракорпоральная детоксикация становится одним из основных компонентов интенсивного лечения сепсиса [4—6].
Липополисахарид (LPS) является важным инфекционным триггером воспаления. Доказана корреляция между концентрацией LPS в системном кровотоке, частотой и степенью выраженности органных нарушений, а также уровнем летальности при грамотрицательном сепсисе [7, 8]. В последние годы в целях купирования системного воздействия LPS применяют методы его избирательного экстракорпорального удаления, к которым относится полимиксиновая сорбция [9—12]. В ряде многоцентровых исследований показано, что включение в комплекс лечения абдоминального сепсиса сорбции c использованием колонок с полимиксином способствовало снижению активности индуцированного эндотоксином воспаления, росту выживаемости у данной категории больных. Вместе с тем, в разных исследованиях существуют расхождения в оценке клинических эффектов метода, что может быть связано с разнородностью групп больных [13, 14].
Формирование органных нарушений при генерализованном воспалении сопровождается накоплением и распространением по водным секторам организма токсических эндогенных субстанций при неспособности их адекватного выведения физиологическими системами детоксикации. Это определяет необходимость включения в комплекс лечения фильтрационных методов детоксикации [4]. Особый интерес при этом представляет использование диализной мембраны из половолоконного полимера полиметилметакрилата (PMMA). Струк-
Introduction
«Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by the body's disregulatory response to infection...» [1]. The development of sepsis is accompanied by an uncontrolled cascade of changes in the systems of inflammation, coagulation and fibrinolysis occurring simultaneously as a cycle of automatic overlapping of interdependent processes with subsequent disorders of microcirculation and tissue oxygenation, development of mitochondrial dysfunction and metabolic disorders. Multiple organ failure develops as a result of a combination of cellular, vascular, and metabolic disorders [2, 3]. Under these conditions, when the functions of physiological protective systems of the organism are suppressed, the extracorporeal detoxification becomes one of the main components of the intensive care of sepsis [4—6].
Lipopolysaccharide (LPS) is an important infectious trigger of inflammation. The correlation between the concentration of LPS in the systemic circulation, the incidence and severity of organ dysfunctions, as well as the mortality rate in Gram-negative sepsis have been confirmed [7, 8]. Over recent years, in order to inhibit the systemic effects of LPS, methods of its selective extracorporeal removal are used including polymyxin sorption [9—12]. Various multicenter studies have shown that the inclusion of the polymyxin sorption in the complex treatment of abdominal sepsis contributes to a decrease of the activity of endotoxin-induced inflammation, and an increase in the survival rate in these patients. However, in different studies, there were discrepancies in the evaluation of clinical effects of column sorption presumably due to heterogeneity of patient groups [13, 14].
The development of organ dysfunctions in generalized inflammation is accompanied by the accumulation and spreading of toxic endogenous substances in the aquatic sectors of the body because of inability of adequate removal of toxic molecules by physiological detoxification systems. This determines the urgent need to include methods of detoxification by filtration into the complex treatment of sepsis [4]. The use of dialysis membranes of hollow-fiber polymer polymethyl methacrylate (PMMA) is of a special interest. The structure of a PMMA membrane is symmetrical and constant over its entire thickness that ensures the participation of the entire surface of the membrane in the detoxification and the implementation of the following three mechanisms: diffusion, convection and sorption [15]. The effectiveness of the
тура мембраны PMMA симметрична и одинакова по всей толще, что обеспечивает участие в детоксикации всей поверхности мембраны и реализации трех механизмов: диффузии, конвекции и сорбции
[15]. Эффективность мембраны РММА при сепсисе и септическом шоке отмечена в ряде исследований. Так O. Nishida et al. (2011) представили результаты применения фильтрационной детоксикации с использованием мембраны PMMA у 55 больных. Показано снижение IL-6 после перфузии через фильтр одного объема циркулирующей крови, значительное уменьшение дозы прессорных аминов в случаях развития септического шока, увеличение PaO2/FiO2 при сепсис-индуцированном остром респираторном дистресс синдроме (ОРДС)
[16]. Taka-aki Nakadaet et al. (2011) при использовании мембраны PMMA у больных сепсисом регистрировали уменьшение концентрации IL-6 в крови, улучшение показателей гемодинамики, купирование гипоксии, увеличение диуреза [17]. В ряде исследований показана эффективность удаления провоспалительных цитокинов из системного кровотока, что приводило к скорейшему восстановлению гомеостаза при септическом шоке, а также противовоспалительных цитокинов (IL-10), что способствовало оптимизации цитокинового баланса, в том числе, и при «иммунном параличе», ассоциирующемся со снижением моноцитарного HLA-DR. Эти данные имеют рациональное объяснение с точки зрения «гипотезы пиковой концентрации», «цитокиновой теории» сепсиса и «цепной реакции повреждения» [16, 18, 19].
В настоящее время сепсис признан наиболее частой причиной нозокомиального ОПП. Госпитальная летальность при сепсисе и ОПП достигает 70%, что почти в 2 раза выше, чем у больных без ОПП [20, 21]. В последние годы на основании экспериментальных и клинических исследований уточнены патогенетические механизмы ОПП при сепсисе. Развитие ОПП является следствием нарушения гемодинамики почек с формированием корковой гипоперфузии и медуллярного переполнения; прямого взаимодействия LPS с клеточными структурами почек; активации иммунных клеток, сопровождающейся массивным выбросом воспалительных цитотоксических молекул; эндокринной дисрегуляции; взаимоотягощающих перекрестных воздействий системного воспаления, полиорганных нарушений и ОПП [22—26]. Это определяет патогенетическую обоснованность начала применения фильтрационной детоксикации на ранних этапах сепсис-ассоциированного ОПП, а также выбора метода и диализной мембраны с учетом патогенетических механизмов его развития. Однако в настоящее время эти вопросы остаются предметом научных дискуссий, а их решение требует дальнейших научных исследований.
Цель исследования - оценить детоксикацион-ные эффекты использования колонок с полимик-
PMMA membrane in sepsis and septic shock was reported in a number of studies. For example, O. Nishida et al. (2011) presented the results of the use of filtration detoxification using the PMMA membrane in 55 patients. A decrease in the IL-6 level after perfusion of one volume of circulating blood through the filter, a significant reduction in the dose of pressor amines in cases of septic shock, an increase in PaO2/FiO2 in sepsis-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) were demonstrated [16]. Taka-aki Nakadaet et al. (2011) reported a decrease of IL-6 concentration in blood, improvement of hemodynamic parameters, relief of dysoxia, and an increase of the urine output when PMMA membrane was used in patients with sepsis [17]. A number of studies had shown the effectiveness of removal of (a) proinflammatory cytokines from the systemic blood flow, which led to early recovery of homeostasis in septic shock, and (b) anti-inflammatory cytokines (IL-10), which contributed to the optimization of the cytokine balance including «immune paralysis» associated with a decrease in monocytic HLA-DR. These data have a rational explanation from the point of view of «peak concentration hypothesis», «cytokine sepsis theory», and «damage chain reaction» [16, 18, 19].
Currently, sepsis is considered the most common cause of nosocomial ARI. The hospital mortality in sepsis and ARI reaches 70%, which is almost twice as high as in patients without ARI [20, 21]. Over recent years, on the basis of experimental and clinical studies, pathogenetic mechanisms of ARI in sepsis have been specified. The development of ARI is the consequence of impairment of renal haemodynamics with the formation of cortical hypoperfusion and medullary overflow; direct interaction of LPS with cellular structures of the kidney; the activation of immune cells, accompanied by a massive release of inflammatory cytotoxic molecules; endocrine dysregulation; mutually complicating cross-effects of the systemic inflammation, multiple organ disorders and ARI [22—26]. This determines the pathogenetic validity of the initiation of the application of the detoxification by filtration in the early stages of sepsis-associated ARI, as well as the choice of the method and dialysis membrane, taking into account the pathogenetic mechanisms of its development. However, at present, these issues remain the subject of scientific discussions and their solution requires further scientific research.
The purpose of the study was to evaluate the detoxification effects of the polymyxin column sorption and filtration detoxification using polymethyl methacrylate membranes in abdominal sepsis in cancer patients.
Materials and Methods
The study included 226 patients (136 men and 90 women) with oncological diseases of abdominal organs aged 54.3±8.7 years, whose postoperative period was complicated by abdominal sepsis. In 50 cases, septic shock was reported.
Sepsis
синовым сорбентом и фильтрационной детоксика-ции с использованием мембраны из полиметилме-такрилата при абдоминальном сепсисе у онкологических больных.
Материал и методы
В исследование включили 226 больных (136 мужчин и 90 женщин) онкологическими заболеваниями органов брюшной полости в возрасте 54,3±8,7 лет, послеоперационный период у которых осложнился абдоминальным сепсисом. У 50 больных регистрировали развитие септического шока. В 173 случаях в структуре органных нарушений диагностировали острое почечное повреждение (ОПП), в 61 - в сочетании с острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС). Тяжесть исходного состояния по шкале APACHE-II была 26,3±3,3 балла, SOFA - 10,2±2,5 баллов, qSOFA - 4,3±1,8 балла.
Микробиологическую идентификацию получили в 155-и (68,6%) случаях. Грамотрицательная инфекция была представлена Enterococcus faecium, Klebsiella pneu-moniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species. У 146 (64,6%) больных диагностировали инфекционный процесс смешанной этиологии. В 82 (36,3%) случаях были выделены проблемные штаммы.
Все больные получали стандартизированную терапию [1]. Дополнительно 86 больным в комплекс лечения была включена полимиксиновая сорбция с использованием колонки с иммобилизированным полимиксином-В «Toraymyxin PMX-20 R» («Toray Industries», Япония). По-лимиксиновую сорбцию проводили через 2-6 часов после диагностики сепсиса при ЕАА выше 0,5. Скорость кровотока была 80-150 мл/мин, длительность - 120-240 мин, кратность 2-3 сеанса с интервалом 24 часа.
При развитии ОПП и ОРДС 144-м больным в комплекс лечения была включена фильтрационная детокси-кация (гемодиализ, гемофильтрация, гемодиафильтрация) с использованием диализатора с мембраной из полиметил-метакрилата серии «ВК-1,6 F», диаметр пор 100А («Toray Industries», Япония). Детоксикацию проводили на аппарате Мультифильтрат («Fresenius», Германия). Сосудистый доступ - v. subclavia/v. femoralis. Скорость перфузии - 150 мл/час. Скорости потоков субституата и диализата составляли 1000-1200 мл/час. Гепариниза-ция - нефракционированный гепарин в дозе, рассчитанной с учетом показателей активированного частичного тромбопластинового времени. Детоксикацию проводили в течение 8-12 часов со сменой диализатора каждые 4 часа, что было связано с высокой, но ограниченной временем сорбционной активностью и появлением признаков тромбоза диализатора.
Наряду с общеклиническим обследованием исследовали прокальцитонин (PCT) и активность эндотоксина в крови. Прокальцитонин определяли количественным методом (Brahms Diagnostica GmbH, Германия). Тест на активность эндотоксина (ЕАА) выполняли хемилюми-несцентным методом на люменометре Smart Line Tube Il-luminometer («Berthold Detection Systems GmbH», Германия) с использованием набора иммунодиагностиче-ских реагентов EAATM. Исследования проводили при диагностике сепсиса, до начала экстракорпоральной детоксикации, через 1 и 24 часа после завершения деток-сикационного лечения.
Дополнительно в целях изучения детоксикационных эффектов диализной мембраны РММА серии «BK-1,6 F»
In 173 patients, acute renal injury (ARI) was diagnosed in the structure of organ impairment, in 61 patients it was diagnosed in a combination with acute respiratory distress syndrome (ARDS). The baseline severity was 26.3±3.3 points according to the APACHE-II scale, 10.2±2.5 points according to the SOFA scale, and 4.3±1.8 points according to the qSOFA scale.
Microbiological identification was obtained in 155 (68.6%) cases. Gram-negative infection was represented by Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species. Infectious process of a mixed etiology was diagnosed in 146 (64.6%) patients. Problem strains were identified in 82 (36.3%) cases.
All patients received a standard sepsis therapy [1]. Additionally, polymyxin column sorption using the Toraymyxin PMX-20 R column with immobilized polymyxin B («Toray Industries», Japan) was additionally included in the complex treatment of 86 patients. The polymyxin sorption was carried out for 2-6 hours after sepsis was diagnosed at EAA values greater than 0.5. The blood flow rate was 80-150 ml/min; the duration was 120-240 min; the frequency was 2-3 sessions with a 24 hour interval.
With the development of ARI and ARDS, filtration detoxification (hemodialysis, hemofiltration, hemodiafiltra-tion) using a dialyzer with a BK-1.6F polymethyl methacry-late membrane, pore diameter is 100A («Toray Industries», Japan) was included in the complex treatment of 144 patients. Detoxification was carried out using the Multifiltrate apparatus («Fresenius», Germany). The vascular access was via V. subclavia/ V. femoralis. The perfusion rate was 150 ml/h. The flow rates of the substituate and dialysate were 1000-1200 ml/h. Heparinization is an unfractionated heparin at a dose calculated taking into account the parameters of activated partial thromboplastin time. Detoxification was carried out for 8 - 12 hours with a change of the dialyzer once every 4 hours, which was due to a high but tied for time sorption activity and the appearance of signs of thrombosis in the dialyzer.
Along with a general clinical examination, procalci-tonin (PCT) levels and endotoxin activity in the blood were studied. Procalcitonin was determined by a quantitative method (Brahms Diagnostica GmbH, Germany). The endotoxin activity assay (EAA) was performed by a chemilumi-nescence technique on a luminometer Smart Line Tube Illuminometer («Berthold Detection Systems GmbH», Germany) using an EAATM immunodiagnostic reagent kit. The tests were carried out while diagnosing sepsis, before extra-corporeal detoxification, and 1 and 24 hours after detoxification treatment.
In addition, a retrospective analysis of filtration detoxification of ascitic fluid of patients with ovarian cancer performed to obtain its protein concentrate as a biological medium for the intraperitoneal chemotherapy was carried out to determine the detoxification effects of the «BK-1.6 F» PMMA dialysis membrane. The results of biochemical and immunological investigations of ascitic fluid and its components (protein concentrate and filtrate obtained by its filtration detoxification) and the morphological structure of protein film-like structures of ascitic fluid and its protein concentrate were also studied [27—29].
The medium mass molecule count (MMM254 and MMM280) was studied by a direct spectrometry of depro-teinized supernatant obtained after protein deposition with trichloroacetic acid solution at wavelengths of 254 and 280 nm
провели ретроспективный анализ фильтрационной детоксикации асцитической жидкости больных раком яичников, которая была выполнена для получения ее белкового концентрата, как биосреды для внутрибрюшинной химиотерапии. Изучили результаты биохимического, иммунологического исследований асцитической жидкости и ее компонентов - белкового концентрата и фильтрата, полученных путем ее фильтрационной детоксикации; морфологической структуры белковых фаций асцитической жидкости и ее белкового концентрата [27—29].
Содержание молекул средней массы (МСМ254 и МСМ280) изучили методом прямой спектрометрии депро-теинизированного супернатанта, полученного после осаждения белков раствором трихлоруксусной кислоты, при длинах волн 254 и 280 нм [30]. Общую (ОКА) и эффективную концентрацию альбумина (ЭКА) с вычислением резервной связывающей способности альбумина (ЭКА/ОКА • 100%), позволяющей судить о степени сорбции токсических лигандов, определяли флюоримет-рическим методом. Коэффициент интоксикации, отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов, рассчитывали по формуле: КИМСМ/ЭКА = (МСМ254/ЭКА) • 1000 [31]. Концентрацию цитокинов IL-1a, IL-6, TNF-a, IL-10, IFN-y исследовали иммуноферментным методом с использованием тест-систем («Цитокин», Санкт-Петербург). Общее количество белка определяли биуретовым методом. Цитокины являются веществами белковой природы с более низкой молекулярной массой, чем альбумин и глобулины, и содержатся в биологических жидкостях в значительно меньших количествах (измеряются в пг/мл, тогда как альбумин и глобулины в г/л). Учитывая тот факт, что общее количество белка в асцитической жидкости больных в значительной мере индивидуально и может варьировать в широких пределах, в каждой пробе асцитической жидкости, белкового концентрата и фильтрата провели пересчет концентрации цитокинов на общее количество белка и получили значения их удельного содержания.
Морфологическое исследование структуропострое-ния твердотельных фаций (пленок) выполнили методом клиновидной дегидратации [312]. Микроскопирование провели в световом и поляризационном режимах микроскопом leicaDMLS2.
Статистическую обработку результатов провели с использованием программы «Statistica 6.0» с вычислением критерия достоверности Стъюдента (t). Достоверным считали различие при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Полимиксиновую сорбцию включили в комплекс интенсивного лечения у 86-и больных. В основу метода положена нейтрализация при поли-миксиновой сорбции биологической активности эндотоксина путем связывания липида А, который является облигатным компонентом молекулы LPS, а также сорбции активированных нейтрофилов и проапоптических факторов. У 78-и больных провели 2 сеанса сорбции с интервалом 24 часа, в 8 случаях - 3, что было обусловлено сохранением выраженности эндотоксемии.
Анализ клинических результатов свидетельствовал о положительном воздействии полимик-синовой сорбции на течение генерализованного
[30]. The total (TAC) and effective albumin concentration (EAC) with the calculation of reserve binding capacity of albumin (EAC/TAC • 100%), which allows to conclude on the degree of sorption of toxic ligands, was determined by a fluorimetric method. The intoxication coefficient reflecting the balance between accumulation and binding of toxic ligands was calculated using the following formula: ICmmm/eac = (MMM254/EAC) • 1000 [31]. The concentration of cytokines IL-1a, IL-6, TNF-a, IL-10, and IFN-y was determined by ELISA using test-systems («Cytokine», St. Petersburg). The total amount of protein was determined by the biuret test. Cytokines are substances of a protein nature with a molecular weight lower than that of albumin and globulins and are contained in biological fluids in much smaller quantities (measured in pg/ml, whereas albumin and globulins are measured in g/l). Taking into account the fact that the total amount of protein in the ascetic fluid of patients is largely individual and can vary widely, in each sample of ascetic fluid, protein concentrate and filtrate, the cytokine concentration was recalculated by the total amount of protein and the values of their specific content were obtained.
The morphological study of solid-state film-like structures was performed by wedge-shaped dehydration [32]. The microscopy was carried out in the light and polarization modes by the Leica DMLS2 microscope.
The statistical processing of the results was carried out using the Statistica 6.0 software and Student's i-test. The difference at P<0.05 was considered significant.
Results and Discussion
Polymyxin column sorption was included in the complex intensive care in 86 patients. The method is based on neutralization of endotoxin biological activity during the polymyxin sorption by binding lipid A, which is an obligatory component of the LPS molecule, as well as sorption of activated neutrophils and proapoptotic factors. In 78 patients, 2 sorption sessions were conducted at intervals of 24 hours, in 8 cases 3 sessions were performed, which was due to the persistence of endotoxemia.
Analysis of clinical results showed a positive effect of polymyxin sorption on the course of generalized inflammation in abdominal sepsis in cancer patients. When it was included in the main treatment, in 68 (79.1%) cases, a decreases in the daily febril state from 38.7±0.3°C to 37.4±0.4°C, WBC count from 18.9±8.3*109/l to 11.2±2.4*109/l, neutrophil blood count from 88.1±3.2 % to 74.1±3.2 %, and SOFA index by 5.6±2.1 points (P<0.05) were observed in 24 hours after the completion of the procedure. At that timepoint, there was a decrease in the PCT level from 7.1±2.6 ng/ml to 2.2±0.4 ng/ml and EAA from 0.62±0.10 to 0.36±0.01 (P<0.05).
After completion of a sorption treatment, in 37 (88.1%) of 42 patients with initially detected disorders of the cardiovascular system, improvement of he-modynamic parameters was diagnosed. In 21 cases, no further use of vasopressor drugs was required; in 16 cases, doses of pressor amines were reduced: dopamine by 68%, noradrenaline+adrenaline by 75% (P<0.05).
Sepsis
воспаления при абдоминальном сепсисе у онкологических больных. При ее включении в основное лечение в 68-и (79,1%) случаях через 24 часа после завершения отмечали снижение суточного фебри-литета от 38,7±0,3°С до 37,4±0,4°С, лейкоцитов от 18,9±8,3^109/л до 11,2±2,4 • 109/л, нейтрофилов крови от 88,1±3,2% до 74,1±3,2%, индекса SOFA на 5,6±2,1 баллов (р<0,05). При этом наблюдали уменьшение РСТ от 7,1±2,6 нг/мл до 2,2±0,4 нг/мл, EAA от 0,62±0,10 до 0,36±0,01 (р<0,05).
После завершения сорбционного лечения у 37-и (88,1%) из 42-х больных при исходно выявленных нарушениях со стороны сердечнососудистой системы диагностировали улучшение гемодинамических показателей. В 21-м случае дальнейшего применения вазопрессорных препаратов не требовалось, в 16-и - дозы прессорных аминов были снижены: допамин - на 68%, норад-реналин+адреналин - на 75% (p<0,05). Только у 5-и больных инотропную/вазоактивную поддержку осуществляли в прежнем режиме.
Включение в комплекс интенсивного лечения полимиксиновой сорбции оказывало положительное влияние на состояние метаболизма. У 63-х (73,3%) больных отмечали нормализацию лактата, а также значений PH и BE крови, что свидетельствовало об улучшении клеточной оксигенации и нормализации клеточного метаболизма.
После экстракорпоральной элиминации эндотоксина наблюдали улучшение оксигенирующей функции легких. Диагностировали увеличение индекса оксигенации (РаО2^Ю2) от 239,3±46,2 до 317,3±14 (р<0,05). В 23-х (37,7%) из 61-го случая после окончания сорбционного лечения больные, которым проводили ИВЛ, были переведены на спонтанное дыхание.
Применение в комплексе лечения абдоминального сепсиса полимиксиновой сорбции приводило к улучшению функционального состояния почек. Так у 49-и (92,5%) из 53-х больных при исходной олигоанурии более 6-и часов и повышении креатинина крови в среднем до 246 мкмоль/л (210-270) наблюдали восстановление объема почасового диуреза с последующим снижением креатинина. Только в 4-х (7,5%) случаях отмечали прогрессирование ОПП и необходимость применения заместительной почечной терапии. Полученные результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими о выраженном нефропротекторном эффекте полимиксиновой сорбции, связанном с подавлением системной про-апоптозной активности путем удаления липополи-сахарида грамотрицательных бактерий [31].
Через 60 минут после окончания фильтрационной детоксикации содержание РСТ и IL-6 в крови снизилось с 6,7±2,7 нг/мл до 2,3±0,6 нг/мл и с 7300±7700 пг/мл до 860±180 пг/мл соответственно (p<0,05). Показатели ЕАА-теста статистически значимых изменений не претерпевали.
Only in 5 patients, inotropic / vasoactive support was carried out as previously.
The inclusion of the polymyxin column sorption into the complex intensive treatment provided a positive effect on the state of metabolism. In 63 (73.3%) patients, the normalization of lactate, blood pH and blood BE values was observed indicating the improvement of cellular oxygenation and normalization of cellular metabolism.
After extracorporeal elimination of endotoxin, improvement of lung oxygenation function was observed. Increased oxygenation index (Pa02/Fi02) from 239.3±46.2 to 317.3±14 (P<0.05) was diagnosed. In 23 (37.7%) of 61 cases, patients on mechanical ventilation were transferred to spontaneous breathing after the completion of the sorption treatment.
The use of the polymyxin sorption in the complex of treatment of abdominal sepsis led to an improvement in the functional state of the kidneys. For example, in 49 of 53 patients (92.5%) with initial oligoanuria for more than 6 hours and an increased blood creatinine level up to an average of 246 ^mol/l (210-270), the recovery of hourly urine output followed by a decreased creatinine level was observed. Only in 4 cases (7.5%), the progression of ARI and the need for renal replacement therapy was found. The obtained results correspond to the literature data indicating the significant nephroprotective effect of the polymyxin column sorption associated with the abrogation of systemic proapoptotic activity through removing the lipopolysaccharide of Gram-negative bacteria [31].
PCT and IL-6 blood levels decreased from 6.7±2.7 ng/ml to 2.3±0.6 ng/ml and from 7300±7700 pg/ml to 860±180 pg/ml, respectively were registered 60 minutes after completion of filtration detoxification (P<0.05). The parameters of the EAA test did not undergo statistically significant changes. There was a decrease in the blood lactate level from 5.6±2.3 mg/ml to 1.9±0.9 mg/ml (P<0.05). The SOFA index in these patients decreased by 4.1±1.1 points (P<0.05).
While diagnosing septic shock, in 22 (73.3%) of 30 patients, values of catecholamine index decreased from 5.2±1.2 to 2.1±0.6 after the filtration detoxification. At the same time, in 12 cases (40.0%), normalization of hemodynamics was observed and the administration of pressor amines was canceled. In 123 (85.4%) of 144 patients, the frequency of filtration detoxification was from 1 to 4 sessions. Only in 21 (14.6%) cases, the course of ARI required a long-term dialysis treatment.
The effects of detoxification activity of the PMMA dialysis membrane were also studied retrospectively on the basis of previously obtained data of filtration detoxification of ascetic fluid in patients with ovarian cancer (Table) [27—29]. The analysis of results of this study demonstrated a high activity of excretion of substances of medium molecular weight and the exposed active centers of albumin molecules
Показатели эндогенной интоксикации и содержание цитокинов в биологической среде, полученной при фильтрационной детоксикации у больных раком яичников (и=30).
Parameters of endogenous intoxication and cytokine level in biological medium of patients with ovarian cancer, obtained by filtration detoxification (и=30).
Biological Values of parameters (М±а)
medium TAC EAC ABA МMМ254 МMМ280 IC Cytokines, pg/ml
g/l g/l conven- conven- IL-1a TNF-a IL-6 IFN-y IL-10
tional units tional units
Ascitic fluid 28,3±2,58 21,69±2,57 45,9±4,6 0,304±0,017 0,258±0,03 17,02±1,89 9,11±3,98 500,7±0,56 44,02±1,37 4,9±3,43 94,25±3,28 ~ Protein 48,6±3,42* 37,7±3,5* 72,7±4,7* 0,098±0,02* 0,089±0,03* 2,7±1,56* 1,57±0,85 — 10,06±1,33* — 0,08±0,05* concentrate
Filtrate — — 0,340±0,044 0,235±0,034 — 309,9±309 14,4±24,3 9,0±11,35 62,9±24,9
Note. EAC — effective albumin concentration; TAC — total albumin concentration; ABA — albumin binding ability; IC — intoxication coefficient. * — P<0.05 compared to ascitic fluid.
Примечание. Biological medium — биологическая среда; ascitic fluid — асцитическая жидкость; protein concentrate — белковый концентрат; filtrate — фильтрат; values of parameters — значения параметров; TAC — общая концентрация альбумина, г/л; EAC — эффективная концентрация альбумина, г/л; ABA — связывающая способность альбумина; conventional units — условные единицы; IC — коэффициент инторсикации; сytokines, pg/ml — цитокины, пг/мл. * — различия достоверны в сравнении с асцитической жидкостью, £><0,05.
Отмечали уменьшение концентрации лактата крови от 5,6±2,3 мг/мл до 1,9±0,9 мг/мл (p<0,05). Индекс SOFA у этих больных снизился на 4,1±1,1 балла (p<0,05).
При диагностике септического шока у 22-х (73,3%) из 30-и больных после проведения фильтрационной детоксикации значения катехоламино-вого индекса уменьшились с 5,2±1,2 до 2,1±0,6. При этом в 12-и случаях (40,0%) отмечали нормализацию гемодинамики и введение прессорных аминов было отменено. У 123-х (85,4%) из 144-х больных кратность проведения фильтрационной детоксика-ции составила от 1 до 4 сеансов. Только в 21-м (14,6%) случае характер течения ОПП потребовал длительного применения диализного лечения.
Эффекты детоксикационного воздействия диализной мембраны РММА также изучили ретроспективно на основании полученных ранее данных фильтрационной детоксикации асцитической жидкости больных раком яичников (таблица) [27—29]. Анализ результатов этого исследования выявил высокую активность выведения при фильтрации субстанций средней молекулярной массы и деблокирование активных центров молекул альбумина, участвующих в физиологических механизмах детоксикации. В белковом концентрате содержание МСМ254 и МСМ280 было в 30 раз ниже, ЭКА альбумина и его связывающая способность в 1,7 раз выше, а коэффициент интоксикации - в 6,4 раза меньше, чем в асцитической жидкости и фильтрате (p<0,05).
Содержание цитокинов в асцитической жидкости больных раком яичников и ее компонентах -белковом концентрате и фильтрате, полученных при фильтрации, представлено в таблице.
В белковом концентрате регистрировали значительно более низкие концентрации в сравнении с асцитической жидкостью и фильтратом IFN-y, IL-1a, IL-6, IL-10 и отсутствие TNF-a. В фильтрате содержание IFN-y, IL-6, IL-10 было значительно
involved in physiological mechanisms of detoxification. In the protein concentrate, the content of MMM254 and MMM280 was 30 times lower; the EAC and the albumin binding capacity was 1.7 times higher, and the intoxication coefficient was 6.4 times less than those in the ascitic fluid and filtrate (P<0.05).
The content of cytokines in the ascetic fluid of patients with ovarian cancer and its components, protein concentrate and filtrate obtained during filtration, is presented in Table.
Significantly lower concentrations of IFN-y, IL-1a, IL-6, IL-10 and the absence of TNF-a were found in the protein concentrate as compared to ascitic fluid and filtrate. In the filtrate, the content of IFN-y, IL-6, IL-10 was significantly lower than that in the ascetic fluid, and IL-1a was not determined. At the same time, the total concentration of cytokines in the protein concentrate and filtrate obtained during filtration was significantly lower than those in the ascitic fluid, which indirectly confirms the presence of the mechanism of their sorption by a dializer membrane.
The morphological structure of film-like structures (facies) of the ascitic fluid and its protein concentrate obtained after the filtration detoxification using PMMA membranes was studied in 15 samples.
The study of the morphological pattern of solidstate facies makes it possible to make the molecular organization of biological fluids visible and to detect conformational changes in albumin in various pathological conditions. During the transition of biological liquids into the solid phase, a dry film, facies, is formed (Fig. a). Evaporation of protein-bound water leads to the coagulation of protein molecules, stretching, compression of the film and the formation of «cracks». In biological fluids of healthy people, the formation of «cracks» occurs at regular intervals from the periphery to the center, and the ends of radial «cracks» are rounded and form «arcades» and «sec-
Sepsis
Рис. Морфологическая картина структуропостроения фаций биологических жидкостей. Fig. Morphological image of the structure formation of protein film-like structures of biological liquid specimens.
Note. a — healthy person, serum; b — patient with ovarian cancer, ascitic fluid during filtration detoxification; c — ovarian cancer, ascitic fluid, during filtration detoxification. Magnification X10. Примечание. Crack — трещина; concretion — конкреция; cleavage — отдельность. a — сыворотка крови здорового человека; b — асцитическая жидкость больных раком яичников; с — белковый концентрат асцитической жидкости больных раком яичников, b и c получены при фильтрационной детоксикации. Увеличение X10.
ниже, чем в асцитической жидкости, а 1Ь-1а не определялся. При этом суммарная концентрация цитокинов в белковом концентрате и фильтрате, полученных при фильтрации, была статистически значимо меньше, чем в асцитической жидкости, что косвенно подтверждает присутствие механизма их сорбции мембраной диализатора.
Морфоструктура фации асцитической жидкости и ее белкового концентрата, полученного после фильтрационной детоксикации с использованием мембраны РММА, была изучена в 15 пробах.
Исследование морфологической картины твердотельных фаций позволяет делать видимой молекулярную организацию биологических жидкостей и выявлять конформационные изменения альбумина при различных патологических состояниях. При переходе биологической жидкости в твердую фазу формируется сухая пленка - фация (рис. a). Испарение связанной с белками воды приводит к свертыванию молекул белка, растяжению, сжатию пленки и образованию «трещин». В биологических жидкостях здоровых людей формирование «трещин» происходит через равные промежутки от периферии к центру, а концы радиальных «трещин», закругляясь, образуют «аркады» и «сектора», чем и завершается системный уровень самоорганизации. Подсистемная организация связана с
tors», thus completing the system level of self-organization. The subsystem organization is associated with further small breaks of the protein base and the formation of «cleavages», i.e. sections of facies limited by «cracks». In the central part of the «cleavage», a circular zone of salts surrounded by a protein ring, «concretion». Therefore, facies, a dry film with fixed circular «concentration waves», «cracks», «cleavages», «concretions», is a structural norm of a biological fluid in the solid phase [32].
Morphological changes in facies of ascetic fluid were characterized by pronounced disorders of the system and subsystem structure, accumulation of pathological proteins, toxic metabolic products. After filtration in the protein concentrate of the ascitic fluid, the restorative dynamics in both system types of film-like structures and stability of the physiological rhythm of self-recovery (recovery of circular autorhythms, radial or partially radial symmetry of «cracks») were observed (Fig. b, c). These data clearly show the detoxification effects of the PMMA membrane.
Conclusion
Inclusion of polymyxin column sorption in the complex treatment of abdominal sepsis in cancer patients contributes to prevention of the hyperactiva-tion of immune responses at an early stage of the development, which determines the need for its timely application immediately after surgical debridement and initiation of antibiotic therapy. In the development of multiple organ failure, the polymyxin column sorption should be combined with the filtration detoxification providing extracorporeal removal of excessively produced inflammatory reaction mediators and endogenous toxic substances.
Timely and joint carrying out of therapeutic measures (objective diagnostics, rational surgery, pathophysiologically justified basic drug therapy, individually selected extracorporeal detoxification) contribute to the improvement of the results and outcomes of treatment of abdominal sepsis in cancer patients.
дальнейшими мелкими разрывами белковой основы и формированием «отдельностей» - участков фации, ограниченных «трещинами». В центральной части «отдельности» формируется круговая зона солей, окруженная белковым кольцом - «конкреция». Таким образом, фация - сухая пленка с фиксированными круговыми «концентрационными волнами», «трещинами», «отдельностями», «конкрециями» является структурной нормой биологической жидкости в твердой фазе [32].
Морфологические изменения фаций асцити-ческой жидкости изученных проб характеризовались выраженными нарушениями системного и подсистемного структурного построения, накоплением патологических белков, токсических продуктов метаболизма. После фильтрации в белковом концентрате асцитической жидкости наблюдали восстановительную динамику как по системным типам фаций, так и по устойчивости физиологического ритма самоорганизации - восстановление круговых ауторитмов, радиальной и частично-радиальной симметрии «трещин» (рис. b, c). Эти данные отчетливо демонстрируют детоксикацион-ные эффекты мембраны РММА.
Литература
1. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D, Bauer M, Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J.D., Coopersmith C.M, Hotchkiss R.S, Levy M.M., MarshallJ.C, Martin G.S., OpalS.M., Rubenfeld G.D., van der Poll T., Vincent J.L., Angus D.C. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 801-810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287. PMID: 26903338
2. Мороз В.В., Голубев А.М. Сепсис: принципы диагностики. Общая реаниматология. 2013; 9 (6): 5-10. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-6-5
3. Тюрин И.Н., Раутбарт СА., Козлов И.А. Ранние особенности кровообращения у больных с неблагоприятным исходом абдоминального сепсиса (предварительное сообщение). Общая реаниматология. 2017; 13 (3): 13-24. D0I:10.15360/1813-9779-2017-3-13-24
4. Хорошилов С.Е., Никулин А.В. Детоксикация при критических состояниях: понимание научной проблемы в XXI веке (обзор). Общая реаниматология. 2017; 13 (5): 85-108. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-5-85-108
5. Yaroustovsky M, Abramyan M., Komardina E, Nazarova H. Blood purification in intensive care patients with multiple organ dysfunction syndrome and sepsis after cardiac surgery. Vessel Plus. 2017; 1: 49-60. DOI: 10.20517/2574-1209.2017.11
6. Хорошилов С.Е., Марухов А.В., Никулин А.В. Применение плазмафереза в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита: новый взгляд на испытанный метод. Медицина (Алматы). 2017; 4: 287-292.
7. Murugan R., Karajala-Subramanyam V., Lee M, Yende S., KongL, Carter M., Angus D.C., KellumJA.; Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenlMS) investigators. Acute kidney injury in non-severe pneumonia is associated with an increased immune response and lower survival. Kidney Int. 2010; 77 (6): 527-535. DOI: 10.1038/ki.2009.502. PMID: 20032961
8. Glodowski S.D., Wagener G. New insights into the mechanisms of acute kidney injury in the intensive care unit.J. Clin. Anesth. 2015; 27 (2): 175180. DOI: 10.1016/j.jclinane.2014.09.011. PMID: 25480306
9. Ушакова НД, Шевченко А.Н., Четвериков М.В., Златник Е.Ю., Зыкова ТА. Результаты применения селективной адсорбции эндотоксина при сепсисе у онкологических больных. Общая реаниматология. 2014; 10 (6): 32-38. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-6-32-38
10. Holthoff J.H., WangZ, Seely KA, Gokden N, MayeuxP.R. Resveratrol improves renal microcirculation, protects the tubular epithelium, and prolongs survival in a mouse model of sepsis-induced acute kidney injury Kidney Int. 2012; 81 (4): 370-378. DOI: 10.1038/ki.2011.347. PMID: 21975863
11. Legrand M, Dupuis C, Simon C., Gayat E, Mateo J., Lukaszewicz A.C, Payen D. Association between systemic hemodynamics and septic acute kidney injury in critically ill patients: a retrospective observational study Crit. Care. 2013; 17 (6): R278. DOI: 10.1186/cc13133. PMID: 24289206
12. Boomer J.S, To K., Chang K.C., Takasu O., Osborne D.F., Walton A.H., Bricker T.L., Jarman S.D.2nd, Kreisel D, Krupnick A.S., Srivastava A., Swanson P.E., Green J.M., Hotchkiss R.S. Immunosuppression in patients
Заключение
Включение в комплекс лечения абдоминального сепсиса у онкологических больных полимик-синовой сорбции способствует предупреждению активации иммунных реакций на раннем этапе развития, что определяет необходимость своевременного ее применения непосредственно после хирургической санации и начала антибактериальной фармакотерапии. При развитии полиорганных нарушений полимиксиновую сорбцию следует сочетать с фильтрационной детоксикацией, обеспечивающей экстракорпоральное выведение чрезмерно продуцируемых медиаторов воспалительной реакции и эндогенных токсических субстанций.
Своевременное и содружественное проведение лечебных мероприятий - объективной диагностики, рациональной хирургии, патофизиологически обоснованной базовой медикаментозной терапии, индивидуально подобранной экстракорпоральной детоксикации способствует улучшению результатов и исходов лечения абдоминального сепсиса у онкологических больных.
References
1. SingerM, Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-HariM, Annane D, Bauer M, Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J.D., Coopersmith C.M, Hotchkiss R.S., Levy M.M., MarshallJ.C., Martin G.S., OpalS.M., Rubenfeld G.D., van der Poll T., Vincent J.L, Angus D.C. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 801-810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287. PMID: 26903338
2. Moroz V.V., Golubev A.M. Sepsis: principles of diagnosis. Obshchaya Re-animatologiya = General Reanimatology. 2013; 9 (6): 5-10. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-6-5. [In Russ., In Engl.]
3. Tyurin I.N., Rautbart S.A., Kozlov IA. Early characteristics of circulation in patients with poor outcome of abdominal sepsis (preliminary report). Obshchaya Reanimatologiya = General Reanimatology. 2017; 13 (3): 1324. DOI:10.15360/1813-9779-2017-3-13-24. [In Russ., In Engl.]
4. Khoroshilov S.E., Nikulin A.V. Detoxication in critical conditions: an insight into the scientific problem in the XXI century (review). Obshchaya Reanimatologiya = General Reanimatology. 2017; 13 (5): 85-108. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-5-85-108. [In Russ., In Engl.]
5. Yaroustovsky M, Abramyan M, Komardina E, Nazarova H. Blood purification in intensive care patients with multiple organ dysfunction syndrome and sepsis after cardiac surgery. Vessel Plus. 2017; 1: 49-60. DOI: 10.20517/2574-1209.2017.11
6. Khoroshilov S.E., Marukhov A.V., Nikulin A.V. Plasmaferesis in enzymatic stage of severe acute pancreatitis: new look at the well tested method. Medicine (Almaty). 2017; 4: 287-292.
7. Murugan R, Karajala-Subramanyam V, Lee M, Yende S, Kong L, Carter M, Angus D.C, Kellum J.A.; Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) investigators. Acute kidney injury in non-severe pneumonia is associated with an increased immune response and lower survival. Kidney Int. 2010; 77 (6): 527-535. DOI: 10.1038/ki.2009.502. PMID: 20032961
8. Glodowski S.D., Wagener G. New insights into the mechanisms of acute kidney injury in the intensive care unit. J. Clin. Anesth. 2015; 27 (2): 175180. DOI: 10.1016/j.jclinane.2014.09.011. PMID: 25480306
9. Ushakova N.D., Shevchenko A.N., Chetverikov M.V., Zlatnik E.Y., Zykova TA. Results of using selective endotoxin adsorption in cancer patients with sepsis. Obshchaya Reanimatologiya = General Reanimatology. 2014; 10 (6): 32-38. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-6-32-38. [In Russ., In Engl.]
10. Holthoff J.H., Wang Z, Seely KA, Gokden N, Mayeux P.R. Resveratrol improves renal microcirculation, protects the tubular epithelium, and prolongs survival in a mouse model of sepsis-induced acute kidney injury. Kidney Int. 2012; 81 (4): 370-378. DOI: 10.1038/ki.2011.347. PMID: 21975863
11. Legrand M., Dupuis C., Simon C., Gayat E., Mateo J., Lukaszewicz A.C., Payen D. Association between systemic hemodynamics and septic acute kidney injury in critically ill patients: a retrospective observational study Crit. Care. 2013; 17 (6): R278. DOI: 10.1186/cc13133. PMID: 24289206
12. Boomer J.S, To K., Chang K.C., Takasu O, Osborne D.F., Walton A.H., Bricker T.L., Jarman S.D.2nd, Kreisel D, Krupnick A.S., Srivastava A.,
Sepsis
who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011; 306 (23): 2594-2605. DOI: 10.1001/jama.2011.1829. PMID: 22187279
13. Shimizu T, Miyake T, Tani M. History and current status of polymyxin B-immobilized fiber column for treatment of severe sepsis and septic shock. Ann. Gastroenterol Surg. 2017; 1 (2): 105-113. DOI: 10.1002/ags3.12015
14. Lee C.T, Tu Y.K., Yeh Y.C, Chang T., ShihP.Y., Chao A., HuangH.H., Cheng Y.J., Yeh Y.C.; Behalf of the NTUH Center of Microcirculation Medical Research (NCMMR). Effects of polymyxin B hemoperfusion on hemodynamics and prognosis in septic shock patients. J. Crit. Care. 2018; 43: 202-206. DOI: 10.1016/j.jcrc.2017.04.035. PMID: 28915395
15. Aoike I. Clinical significance of protein adsorbable membranes - long-term clinical effects and analysis using a proteomic technique. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (Suppl 5): v13-v19. DOI: 10.1093/ndt/gfm295. PMID: 17586841
16. Nishida O, Nakamura T, Kuriyama N., Hara Y., Yumoto M., Shimomura Y, Moriyama K. Sustained high-efficiency daily diafiltration using a mediator-adsorbing membrane (SHEDD-fA) in the treatment of patients with severe sepsis. Contrib. Nephrol. 2011; 173: 172-181. DOI: 10.1159/000329057. PMID: 21865790
17. Nakada TA., Oda S., Matsuda K., Sadahiro T., Nakamura M., Abe R., Hi-rasawa H. Continuous hemodiafiltration with PMMA Hemofilter in the treatment of patients with septic shock. Mol. Med. 2008; 14 (5-6): 257263. DOI: 10.2119/2007-00108. Nakada. PMID: 18327291
18. Nakamura M., Oda S., Sadahiro T., Hirayama Y., Watanabe E., Tateishi Y., Nakada TA, Hirasawa H. Treatment of severe sepsis and septic shock by CHDF using a PMMA membrane hemofilter as a cytokine modulator. Con-trib. Nephrol. 2010; 166: 73-82. DOI: 10.1159/000314855. PMID: 20472994
19. Oshihara W., Fujieda H., Ueno Y. A new poly(methyl methacrylate) membrane dialyzer, NF, with adsorptive and antithrombotic properties. Contrib. Nephrol. 2017; 189: 230-236. DOI: 10.1159/000450806. PMID: 27951573
20. Cantaluppi V., (Quercia A.D., Dellepiane S., Ferrario S., Camussi G., Bian-cone L. Interaction between systemic inflammation and renal tubular epithelial cells. Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29 (11): 2004-2011. DOI: 10.1093/ndt/gfu046. PMID: 24589723
21. ChoE.,LeeJ.H.,LimHJ., OhS.W.,JoS.K., Cho W.Y.,KimH.K.,LeeS.Y. Soluble CD25 is increased in patients with sepsis-induced acute kidney injury. Nephrology. (Carlton). 2014; 19 (6): 318-324. DOI: 10.1111/nep.12230. PMID: 24646167
22. Yang R., WangX., Liu D., Liu S. Energy and oxygen metabolism disorder during septic acute kidney injury. Kidney Blood Press. Res. 2014; 39 (4): 240-251. DOI: 10.1159/000355801. PMID: 25171106
23. Gocze I., Koch M., Renner P., Zeman F., Graf B.M., Dahlke M.H., Nerlich M., Schlitt HJ, KellumJA., Bein T. Urinary biomarkers TIMP-2 and IGFBP7 early predict acute kidney injury after major surgery. PLoS One. 2015; 10 (3): e0120863. DOI: 10.1371/journal.pone.0120863. PMID: 25798585
24. Ronco C., Ricci Z., De Backer D., Kellum J.A., Taccone F.S., Joannidis M., Pickkers P., Cantaluppi V., Turani F., Saudan P., Bellomo R.,Joannes-Boyau O., Antonelli M., Payen D., Prowle J.R., Vincent J.L. Renal replacement therapy in acute kidney injury: controversy and consensus. Crit. Care. 2015; 19: 146. DOI: 10.1186/s13054-015-0850-8. PMID: 25887923
25. Mariano F., Cantaluppi V., Stella M., Romanazzi G.M., Assenzio B., Cairo M., Biancone L., Triolo G., Ranieri V.M., Camussi G. Circulating plasma factors induce tubular and glomerular alterations in septic burns patients. Crit. Care. 2008; 12 (2): R42. DOI: 10.1186/cc6848. PMID: 18364044
26. Dellepione C., Marengo M., Cantaluppi V. Detrimental cross-talk between sepsis and acute kidney injury: new pathogenic mechanisms, early bio-markers and targeted therapies. Crit. Care. 2016: 20: 61. DOI: 10.1186/s13054-016-1219-3. PMID: 26976392
27. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., МеньшенинаА.П., ГолотинаЛ.Ю., Ушакова Н.Д. Опыт применения внутрибрюшинной химиотерапии с использованием асцитической жидкости в качестве растворителя химиопрепаратов в лечении ракаяичников. Опухоли женскойрепро-дуктивной системы. 2009; 1: 6-12.
28. Златник Е.Ю., Горошинская ИА., Меньшенина А.П., Неродо Г.А., Го-лотина Л.Ю., Ушакова Н.Д., Никипелова Е.А. Состав цитокинов ас-цитической жидкости и ее компонентов, полученных методом фильтрационной детоксикации, у больных раком яичников. Рос. им-мунол. журнал. 2008; 2-3 (11): 316.
29. Шихлярова А.И., Неродо Г.А., Меньшенина А.П., Куркина ТА. Мор-дань А.Ю. Морфоструктура асцитической жидкости как критерий прогноза эффективности химиотерапии распространенного рака яичников. Вопросы онкологии. 2013; 59 (53): 810-811.
30. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей. Лаб. дело. 1984; 3: 138-140. PMID: 6200672
31. Матвеев С.Б., Спиридонова Т.Г., Клычникова Е.В., Николаева Н.Ю., Смирнов С.В., Голиков П.П. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме. Клин. лаб. диагностика. 2003; 10: 3-6. PNID: 14663873
32. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека. М.: Наука; 2001: 135.
Поступила 25.09.17
Swanson P.E., GreenJ.M., Hotchkiss R.S. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011; 306 (23): 2594-2605. DOI: 10.1001/jama.2011.1829. PMID: 22187279
13. Shimizu T., Miyake T., Tani M. History and current status of polymyxin B-immobilized fiber column for treatment of severe sepsis and septic shock. Ann. Gastroenterol. Surg. 2017; 1 (2): 105-113. DOI: 10.1002/ags3.12015
14. Lee C.T., Tu Y.K., Yeh Y.C., Chang T., ShihP.Y., Chao A., HuangH.H., Cheng Y.J., Yeh Y.C.; Behalf of the NTUH Center of Microcirculation Medical Research (NCMMR). Effects of polymyxin B hemoperfusion on hemodynamics and prognosis in septic shock patients. J. Crit. Care. 2018; 43: 202-206. DOI: 10.1016/j.jcrc.2017.04.035. PMID: 28915395
15. Aoike I. Clinical significance of protein adsorbable membranes - long-term clinical effects and analysis using a proteomic technique. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (Suppl 5): v13-v19. DOI: 10.1093/ndt/gfm295. PMID: 17586841
16. Nishida O., Nakamura T., Kuriyama N., Hara Y., Yumoto M., Shimomura Y., Moriyama K. Sustained high-efficiency daily diafiltration using a mediator-adsorbing membrane (SHEDD-fA) in the treatment of patients with severe sepsis. Contrib. Nephrol. 2011; 173: 172-181. DOI: 10.1159/000329057. PMID: 21865790
17. Nakada TA., Oda S., Matsuda K., Sadahiro T., Nakamura M., Abe R., Hirasawa H. Continuous hemodiafiltration with PMMA Hemofilter in the treatment of patients with septic shock. Mol. Med. 2008; 14 (5-6): 257263. DOI: 10.2119/2007-00108. Nakada. PMID: 18327291
18. Nakamura M., Oda S., Sadahiro T., Hirayama Y., Watanabe E., Tateishi Y., Nakada T.A., Hirasawa H. Treatment of severe sepsis and septic shock by CHDF using a PMMA membrane hemofilter as a cytokine modulator. Con-trib. Nephrol. 2010; 166: 73-82. DOI: 10.1159/000314855. PMID: 20472994
19. Oshihara W., Fujieda H., Ueno Y. A new poly(methyl methacrylate) membrane dialyzer, NF, with adsorptive and antithrombotic properties. Contrib. Nephrol. 2017; 189: 230-236. DOI: 10.1159/000450806. PMID: 27951573
20. Cantaluppi V., Quercia A.D., Dellepiane S., Ferrario S., Camussi G., Bian-cone L. Interaction between systemic inflammation and renal tubular epithelial cells. Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29 (11): 2004-2011. DOI: 10.1093/ndt/gfu046. PMID: 24589723
21. Cho E., LeeJ.H., Lim HJ., Oh S.W.,Jo S.K., Cho W.Y., Kim H.K., Lee S.Y. Soluble CD25 is increased in patients with sepsis-induced acute kidney injury. Nephrology. (Carlton). 2014; 19 (6): 318-324. DOI: 10.1111/nep.12230. PMID: 24646167
22. Yang R., WangX., Liu D., Liu S. Energy and oxygen metabolism disorder during septic acute kidney injury. Kidney Blood Press. Res. 2014; 39 (4): 240-251. DOI: 10.1159/000355801. PMID: 25171106
23. Gocze I., Koch M., Renner P., Zeman F., Graf B.M., Dahlke M.H., Nerlich M., Schlitt HJ., KellumJ.A., Bein T. Urinary biomarkers TIMP-2 and IGFBP7 early predict acute kidney injury after major surgery. PLoS One. 2015; 10 (3): e0120863. DOI: 10.1371/journal.pone.0120863. PMID: 25798585
24. Ronco C., Ricci Z., De Backer D., Kellum J.A., Taccone F.S., Joannidis M., Pickkers P., Cantaluppi V., Turani F., Saudan P., Bellomo R.,Joannes-Boyau O., Antonelli M., Payen D., Prowle J.R., Vincent J.L. Renal replacement therapy in acute kidney injury: controversy and consensus. Crit. Care. 2015; 19: 146. DOI: 10.1186/s13054-015-0850-8. PMID: 25887923
25. Mariano F., Cantaluppi V., Stella M., Romanazzi G.M., Assenzio B., Cairo M., Biancone L., Triolo G., Ranieri V.M., Camussi G. Circulating plasma factors induce tubular and glomerular alterations in septic burns patients. Crit. Care. 2008; 12 (2): R42. DOI: 10.1186/cc6848. PMID: 18364044
26. Dellepione C., Marengo M., Cantaluppi V. Detrimental cross-talk between sepsis and acute kidney injury: new pathogenic mechanisms, early bio-markers and targeted therapies. Crit. Care. 2016: 20: 61. DOI: 10.1186/s13054-016-1219-3. PMID: 26976392
27. Sidorenko Yu.S.,Nerodo G.A., Menshenina A.P., Golotina L.Yu., Ushakova N.D. Experience in the use of intraperitoneal chemotherapy with ascitic fluid as a solvent for chemotherapy in the treatment of ovarian cancer. Opukholi Zhenskoi Reproduktivnoi Sistemy. 2009; 1: 6-12. [In Russ.]
28. Zlatnik E.Yu., Goroshinskaya I.A., Menshenina A.P., Nerodo G.A., Golotina L.Yu., Ushakova N.D., Nikipelova E.A. The composition of cytokines of ascitic fluid and its components, obtained by filtration detoxification, in patients with ovarian cancer. Rossiisky Immunologichesky Zhurnal. 2008; 2-3 (11): 316. [In Russ.]
29. Shikhlyarova A.I., Nerodo G.A., Menshenina A.P., Kurkina T.A. Mordan A.Yu. Morphostructure of ascitic fluid as a criterion for predicting the effectiveness of chemotherapy for advanced ovarian cancer. Voprosy Onkologii. 2013; 59 (53): 810-811. [In Russ.]
30. Gabrielyan N.I., Lipatova V.I. Experience in the use of the median molecule index of blood to diagnose kidney diseases in children. Laboratornoe Delo. 1984; 3: 138-140. PMID: 6200672. [In Russ.]
31. Matveyev S.B., Spiridonova T.G., Klychnikova E.V., Nikolaeva N.Yu., Smirnov S.V., Golikov P.P. The evaluation criteria for endogenous intoxication in burn trauma. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2003; 10: 3-6. PNID: 14663873. [In Russ.]
32. Shabalin V.N., Shatokhina S.N. Morphology of human biological fluids. Moscow.: Nauka; 2001: 135. [In Russ.]
Received 25.09.17
